Уремічні токсини та зв’язані з білками терапевтичні засоби при ГПН та ХХН: сучасні дані Ⅲ

6. Виникнення концепції видалення PBUT після ГПН

6.1. PBUTS

Адсорбент Позаниркового походження, дисфункція органів-мішеней, включаючи серце, легені, печінку, скелетні м’язи або шлунково-кишковий тракт, призводить до метаболічного дисбалансу шляхом збільшення генерації, зміни метаболізму, зниження екскреції або посиленого кишкового всмоктування уремічних токсинів у відділах органів. Тому розумно припустити, що накопичення уремічних токсинів при ГПН подібне до накопичення у спектрі ХХН, але може відбуватися з прискореною швидкістю. Проте вплив уремічних токсинів на прогресування нирок після інсульту ГПН залишався невідомим і потребував подальших досліджень. Нещодавно в Японії, Кореї та на Філіппінах було схвалено лікування адсорбентом уремічного токсину АСТ-120 (Кремезин) у пацієнтів із ХХН [72]. AST-120 – це сферична адсорбційна частинка вуглецю з численними порами, здатна видаляти певні кислотні та основні органічні сполуки, особливо пов’язані з білками уремічні токсини: IS та PCS. Попередник ІС, індол, поглинається в кишечнику АСТ- 120, що зменшує утворення ІС під час метаболізму в печінці. На сьогоднішній день дослідження підтверджують вплив АСТ-120 на ниркові наслідки та відстрочення початку діалізу у пацієнтів із пізньою стадією ХХН. Незважаючи на позитивний результат щодо уповільнення прогресування ХХН у кількох невеликих клінічних дослідженнях, досі немає повідомлень, які б однозначно демонстрували покращення важких кінцевих точок для нирок [73]. В даний час концепція раннього виведення уремічних токсинів була запропонована в кількох дослідженнях. Чен та ін. виявили, що пероральний прийом АСТ-120 може полегшити нирковий фіброз, спричинений накопиченням ІС, і ER-стрес у двоетапній моделі IRI [32]. Shen та ін. продемонстрували, що введення AST-120 у мишачої моделі IRI покращувало серцеву дисфункцію через опосередковану IS прозапальну передачу сигналів NF-κB/ICAM-1 і апоптоз (табл. 1) [74].

ОРГАНІЧНІ ТРАВИ ДЛЯ ЗДОРОВ'Я НИРОК

6.2. Пробіотичні добавки

Переваги пробіотиків для здоров’я привернули увагу в усьому світі [75], особливо для популяції ХХН. Багато клінічних досліджень показують багатообіцяючі результати щодо запобігання погіршенню функції нирок і накопиченню PBUT у когортах ХХН [76–78]. Проте існує лише одне поточне клінічне дослідження фази 3 для вивчення ефекту пробіотичних добавок у пацієнтів із ГПН, спричиненим сепсисом (NCT03877081), і одна дослідницька стаття, у якій пробіотичні добавки застосовувалися на моделі ГПН у щурів. Лі та ін. продемонстрували, що добавки з пробіотиком Lactobacillus salivarius: BP121 можуть захищати від ГПН, спричиненого цисплатином, шляхом покращення параметрів ниркової функції BUN та sCr та зменшення утворення IS та PCS у сироватці крові (табл. 1) [79].

Крім того, добавка BP121 також пригнічувала викликане цисплатином запалення, окислювальний стрес, апоптоз і модуляцію кишкового середовища.

6.3. Витіснювач зв'язування альбуміну

Особливість зв’язування уремічних токсинів з білками ускладнює їх проходження через мембрани гемодіалізу [80]. Щоб вирішити цю проблему, Madero et al. продемонстрували нову стратегію підвищення ефективності видалення PBUT під час гемодіалізу шляхом попереднього лікування ібупрофеном — конкурентом, що зв’язує альбумін (табл. 1) [81]. Ідея походить від досліджень, які показують, що сайт зв’язування альбуміну IS і PCS може бути замінений ібупрофеном in vitro та ex vivo [82,83]. Слід зазначити, що це не обов’язково безпечний варіант, оскільки слід уникати прийому НПЗП пацієнтам із ХНН, які перебувають на діалізі. Проте, це цікава пропозиція, яку слід глибше вивчити більш безпечним конкурентам, що зв’язують альбумін. Нещодавно Лі та ін. застосовував сальвіанолові кислоти, конкурент зв’язування альбуміну, витягнутий із Salvia miltiorrhiza (Danshen) [84], звільняючи вільну форму IS та PCS від зв’язування альбуміну, що забезпечувало кращу ефективність очищення PBUT, ніж звичайний гемодіаліз [85]. Крім того, сальвіанолові кислоти добре відомі своєю антиоксидантною активністю. Таким чином, це було б придатним і безпечним витіснювачем зв’язування PBUT для подальшого вивчення. Незважаючи на те, що терапевтичні переваги витіснювачів зв’язування PBUT при ХХН ще не визначені, зростаюча кількість досліджень витіснювачів зв’язування PBUT доводять багатообіцяючі терапевтичні стратегії видалення PBUT.

6.4. Інгібітори SULT

Сульфотрансфераза (SULT) — це печінковий фермент, відповідальний за процес детоксикації ксенобіотиків, відомий як процедура кон’югації фази II, яка переносить сульфонатну групу на субстрат для генерації гідрофільних продуктів для виведення із сечею [86]. Біотрансформація печінкової фази II також відіграє вирішальну роль у формуванні IS та PCS у печінці [87]. Тому Saito та ін. ідентифікували інгібітори SULT — кверцетин, меклофенамат і ресвератрол, які являли собою фітохімічні поліфеноли, витягнуті з китайської медицини, щоб запобігти пошкодженню нирок IS, утворення PCS у моделі щурів з ГПН (таблиця 1) [88–90].

7. Висновки

ГПН може демонструвати континуум, тоді як початкове ураження нирок може призвести до пошкодження нирок і, зрештою, призвести до ХХН і майбутнього розвитку ESRD [4]. Оскільки ГУН є фактором ризику розвитку ХХН, і коли воно прогресує до стадії ХХН, воно навряд чи є оборотним. Тому у багатьох дослідженнях триває усунення факторів ризику розвитку захворювань нирок. Крім того, концепція погіршення ефекту PBUT не обмежується сценарієм ХХН. Дослідження як на моделях тварин, так і у пацієнтів з ГПН виявили підвищення рівня IS та PCS у сироватці крові. Крім того, було виявлено кілька потенційних терапевтичних стратегій, спрямованих на видалення попередників PBUT або запобігання їх синтезу на ранній стадії ГПН (рис. 2). Проте все ще існує потреба в додаткових доказах на підтримку переваг раннього видалення PBUT для прискорення відповідного клінічного випробування в цій когорті.

Рисунок 2. Резюме основних механізмів накопичення PBUT, несприятливих результатів і потенційних терапевтичних втручань. Після перенесеного ГПН у RTEC виникає гострий тубулярний некроз, що призводить до втрати експресії транспортерів PBUT OAT1/3 і порушення секреторної функції. Було також виявлено, що кількість бактерій, що продукують попередники PBUT, збільшується після ГПН і викликає синтез індолу та п-крезолу. Підтримування накопичення PPBU в системі кровообігу підвищує ризик ХХН, серцевої недостатності, ураження легенів і прогресування судинних захворювань. Щоб запобігти несприятливим наслідкам, спричиненим накопиченням PBUT, досліджувалися розробки та втручання, такі як пероральний адсорбент із вугіллям, пробіотичні добавки та застосування інгібіторів SULT.

Скорочення

Список літератури

1. Бедфорд, М.; Фермер, К.; Левін, А.; Алі, Т.; Стівенс, П. Гостре ураження нирок і ХХН: курка чи яйце? Am. J. Kidney Dis. 2012, 59, 485–491. [CrossRef] [PubMed]

2. Джеймс, М.Т.; Грамс, М.Е.; Вудворд, М.; Еллі, CR; Грін, JA; Вілер, округ Колумбія; де Йонг, П.; Gansevoort, RT; Леві, А.С.; Уорнок, Д.Г.; та ін. Мета-аналіз асоціації оціненої ШКФ, альбумінурії, цукрового діабету та гіпертензії з гострим ураженням нирок. Am. J. Kidney Dis. 2015, 66, 602–612. [CrossRef] [PubMed] 3. Lameire, NH; Левін, А.; Kellum, JA; Чунг, М.; Джадул, М.; Вінкельмаєр, WC; Стівенс, П. Е. Узгодження визначення та класифікації гострих і хронічних захворювань нирок: Звіт про захворювання нирок: Консенсусна конференція щодо покращення глобальних результатів (KDIGO). Kidney Int. 2021, 100, 516–526. [CrossRef] [PubMed]

4. Зоккалі, К.; Ванхолдер, Р.; Массі, З.А.; Ортіс, А.; Сарафідіс, П.; Деккер, Ф. В.; Флісер Д.; Фуке, Д.; Гейне, GH; Ягер, К.Дж.; та ін. Системний характер ХХН. Нац. Преподобний Нефрол. 2017, 13, 344–358. [CrossRef] [PubMed]

5. Койнер, Дж. Л.; Серда, Дж.; Гольдштейн, С.Л.; Джабер, Б.Л.; Лю, К.Д.; Ши, JA; Faubel, S. Щоденний тягар гострого ураження нирок: опитування американських нефрологів у Всесвітній день нирки. Am. J. Kidney Dis. 2014, 64, 394–401. [CrossRef]

6. Вайкар, С.С.; Лю, К.Д.; Chertow, GM Діагностика, епідеміологія та наслідки гострого ураження нирок. Clin. J. Am. Соц. Нефрол. 2008, 3, 844–861. [CrossRef] [PubMed] 7. Ліндер, А.; Fjell, C.; Левін, А.; Воллі, KR; Рассел, JA; Boyd, JH Невелике гостре підвищення рівня креатиніну в сироватці крові пов’язане зі зниженням тривалого виживання у важкохворих. Am. Ж. Респір. Крит. Care Med. 2014, 189, 1075–1081. [CrossRef] 8. Дойл, Дж. Ф.; Форні, Л. Г. Гостре ураження нирок: короткострокові та віддалені наслідки. Крит. Care 2016, 20, 188. [CrossRef]

9. Кока, С.Г.; Юсуф, Б.; Шліпак, М.Г.; Гарг, АХ; Паріх, CR Довгостроковий ризик смертності та інших несприятливих наслідків після гострого ураження нирок: систематичний огляд і мета-аналіз. Am. J. Kidney Dis. 2009, 53, 961–973. [CrossRef] 10. Саран, Р.; Лі, Ю.; Робінсон, Б.; Ебботт, KC; Agodoa, LY; Аянян, Дж.; Брегг-Грешем, Дж.; Балакрішнан, Р.; Чен, JL; Коуп, Е.; та ін. Річний звіт про ниркову систему США за 2015 рік: епідеміологія захворювань нирок у Сполучених Штатах. Am. J. Kidney Dis. 2016, 67, A7–A8. [CrossRef]

11. Вайдя В.С.; Фергюсон, Массачусетс; Бонвентр, Ю. В. Біомаркери гострого ураження нирок. Annu. Rev. Pharmacol. Токсикол. 2008, 48, 463–493. [CrossRef] [PubMed]

12. Урбщат, А.; Обермюллер, Н.; Haferkamp, ​​A. Біомаркери пошкодження нирок. Біомаркери 2011, 16 (Додаток S1), S22–S30. [CrossRef] [PubMed]

13. Ву, І. В.; Хсу, КХ; Лі, CC; Сонце, CY; Hsu, HJ; Цай, CJ; Цзен, CY; Wang, YC; Лін, CY; Ву, MS p-крезилсульфат та індоксилсульфат прогнозують прогресування хронічної хвороби нирок. Нефрол. Циферблат. Пересадка. 2011, 26, 938–947. [CrossRef]

14. Ван, В.; Хао, Г.; Пан, Ю.; Ма, С.; Ян, Т.; Ши, П.; Чжу, К.; Се, Ю.; Ма, С.; Чжан, К.; та ін. Сироватковий індоксилсульфат пов'язаний зі смертністю в госпітальному гострому ураженні нирок: проспективне когортне дослідження. BMC Нефрол. 2019, 20, 57. [CrossRef]

15. Ванхолдер, Р.; Де Смет, Р.; Glorieux, G.; Аргілес, А.; Баурмейстер, У.; Брюне, П.; Кларк, В.; Коен, Г.; Де Дейн, PP; Деппіш, Р.; та ін. Огляд уремічних токсинів: класифікація, концентрація та міжіндивідуальна мінливість. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [CrossRef] [PubMed]

16. Ванхолдер, Р.; Баурмейстер, У.; Брюне, П.; Коен, Г.; Glorieux, G.; Jankowski, J. Вид уремічних токсинів від лавки до ліжка. J. Am. Соц. Нефрол. 2008, 19, 863–870. [CrossRef] [PubMed]

17. Гоуда, С.; Desai, PB; Кулкарні, СС; Халл В.В.; Математика, А.А.; Вернекар С. Н. Маркери функціональних проб нирок. N. Am. J. Med. наук. 2010, 2, 170–173.