Терапія стовбуровими клітинами для лікування хвороби Альцгеймера: огляд експериментальних моделей і реальність, частина 3

2.3.6|Нова теорія балансу

Терапія AD стовбуровими клітинами пов’язана з інтегративним ефектом різних механізмів, таких як запалення, імунорегуляція, оксидативний стрес, апоптоз, аутофагія та ангіогенез (рис. 3).11

Взаємозв'язок між імунною регуляцією та пам'яттю є темою великого інтересу. Дослідження показують, що існує тісний зв’язок між імунною системою та системою пам’яті.

Імунна система – це захисна сила нашого організму, яка протистоїть вторгненню та нападу патогенів. Однак коли імунна система руйнується, це може призвести до розвитку багатьох захворювань. Було проведено багато досліджень, які доводять, що існує важливий зв’язок між імунною системою та системою пам’яті.

Імунна система може підтримувати здоров'я організму, відіграючи певну роль в імунній регуляції. Імунна регуляція допомагає нам боротися з хворобами, а також сприяє здоров’ю мозку. Мозок дуже чутливий до імунної регуляції, і коли імунна система руйнується, здоров’я мозку також страждає. Однак, коли ми регулюємо нашу імунну систему, щоб зберегти наше тіло здоровим, ми також позитивно впливаємо на пам’ять нашого мозку.

Зв’язок між імунною регуляцією та пам’яттю є взаємопідсилювальним. Активно регулюючи імунну систему, ми можемо зменшити частоту захворювань, а також покращити пам’ять. З іншого боку, коли ми покращуємо свою пам’ять за допомогою таких речей, як фізичні вправи та дотримання здорового харчування, ми також позитивно впливаємо на нашу імунну систему. Тому можна сказати, що зв'язок між імунною регуляцією і пам'яттю взаємозалежний.

Одним словом, підтримання здорового способу життя та активна регуляція імунної системи є дуже важливими для покращення пам’яті. Ми завжди повинні стежити за своїм здоров’ям і станом нашої імунної системи, підтримувати своє здоров’я, займаючись спортом і дотримуючись здорового харчування. Таким чином ми можемо не тільки підтримувати здоров’я свого тіла, але й сприяти здоров’ю нашого мозку та покращувати пам’ять. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Ці механізми змінюють регіональний гомеостаз у гіпокампі та сприяють функціональній реконструкції шляхом встановлення нового балансу.34 Нова теорія балансу включає багато складних тем, таких як гетерогенність і терапевтичний ефект стовбурових клітин, роль позаклітинних везикул або екзосом, отриманих зі стовбурових клітин, і синаптична пластичність опосередкований перехресними перешкодами між Т-клітинами та мікроглією.

3|ТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ СТОВБУРОВИХ КЛІТИН ТА ФАКТОРИ ЇЇ ВПЛИВУ

3.1|Оцінка терапевтичного ефекту

Стовбурові клітини, такі як NSC, BM-MSC, hUCB-MSC, ESC та iPSC, були досліджені на різних моделях тварин, подібних до AD. Крім того, hUCB-MSC, hPD-MSC, hBM-MSC та hADSVF тестуються в різних клінічних випробування.

Оцінка терапевтичної ефективності включає (i) поведінкові тести на моделях тварин і (ii) біохімічні та патогістологічні показники. Приклади поведінкових тестів включають водяний лабіринт Морріса, лабіринт Барнса, Y-лабіринт, T-лабіринт, нульовий лабіринт, {{3 }}arm maze, plusmaze дискримінаційне завдання з уникнення, тест із човником, тест на крок вниз, тест у відкритому полі та уникнення темряви.59,81 У клінічних випробуваннях тяжкість захворювання, пов’язану з усіма суб’єктами, оцінюється на основі симптомів, когнітивних функцій, пам’яті, і якість життя.

Біохімічні та патогістологічні зміни потрійної трансгенної моделі A PP/PS/tau є інформативними для оцінки коеволюціонуючих патологій амілоїду та тау, які пов’язані з патомеханізмом хвороби Альцгеймера.82

Патофізіологічні зміни А і тау в мозку людини відбуваються до появи симптомів AD. Існують високі рівні A 42, t-tau і p-tau в периферичних нейрогенних екзосомах і цереброспінальній рідині, що є вагомим доказом для діагностики AD.83,84.

3.2|Підбір моделей тварин

Багато моделей тварин із хворобою Альцгеймера імітують патологічні характеристики амілоїдозу, такі як ін’єкція білків A (наприклад, A 1-42, A 1-40, A 25-35) і трансгенні моделі.85– 88

Переваги ін’єкційного методу включають високий відсоток успішності, хорошу стабільність, швидкість і можливість використання різних видів тварин. Однак цей метод неминуче спричиняє механічне пошкодження церебральної тканини під час процесу ін’єкції, що призводить до непередбачуваної травми. Використовуючи генетичну модифікацію APP, PS1, PS2 та APOE4, надмірно вироблені білки A відкладаються в мозку, викликаючи когнітивну дисфункцію.

Варто відзначити, що кінцева стадія патології амілоїду та тау у 3× трансгенних мишей AD подібна до патології спорадичного AD, але комплексне дослідження A PP, амілоїду та тау виявило ключові відмінності в біохімічних і патологічних характеристиках.82 Гіперфосфорильований тау експресується разом із A PP/A з раннього віку, тоді як рясні позаклітинні амілоїдні бляшки та парні спіральні нитки спостерігаються на пізній стадії.82

Трансгенні моделі корисні для оцінки А-протеопатії, але не моделі спорадичного AD, оскільки вони погано відображають патогенез захворювання людини. Крім того, тваринні моделі, подібні до AD, також можуть бути створені за допомогою інших методів, таких як внутрішньоочеревинна ін’єкція d-галактози, пряма ін’єкція скополаміну для пошкодження холінергічних нейронів, опосередковане гамма-ножем пошкодження гіпокампу тощо.89–92

Цікаво, що A, що виробляється в печінці, також може викликати нейродегенерацію, що є ще однією потенційною причиною хвороби Альцгеймера.93 Таким чином, розуміння переваг і обмежень AD-подібних моделей допоможе вибрати відповідну модель, яка краще наближається до спорадичного AD у людини.82 Оскільки дуже успішні результати в

моделі на тваринах можуть відображати лише обмежені аспекти патології AD у людини, результати клінічних випробувань AD дуже погані.88,94.

3.3|Для оптимізації типів стовбурових клітин

Терапія стовбуровими клітинами може покращити когнітивний дефіцит, як продемонстрували різні моделі на тваринах, подібних до AD.11,42 Поки що немає висновків щодо порівняння терапевтичної ефективності з використанням різних стовбурових клітин. Кожен тип клітин має свої слабкі сторони або обмеження. Наприклад, ESC і hUCB-MSC мають етичні та імуногенні проблеми. Аутологічні НСК із біопсії мозку можуть зіткнутися з неприйнятним ставленням і технічними проблемами.

Відносно BM-MSC, здається, мають певні переваги, але вони все ще ускладнюються різними проблемами, такими як гетерогенність, низька життєздатність і погана область самонаведення. Згідно з наявними даними, терапевтична ефективність стовбурових клітин змінюється через (i) життєздатність і гетерогенність, (ii) прекондиціонування та (iii) маніпуляції генами. Кількість пасажів культивованих МСК має значний вплив на плюрипотентність. 

Мишачі BM-MSC можуть підтримувати функціональну морфологію та мультипотентний стан у 4-му поколінні.95,96 Експресія CD29, CD44 та CD90 на мембрані BM-MSC щурів поступово збільшується з кількістю пасажів, досягаючи піку після{{8} } поколінь.97,98 Зазвичай вважається, що BM-MSC перед7 пасажами мають високу життєздатність і придатні для терапії стовбуровими клітинами.

Життєздатність МСК може бути підвищена шляхом попереднього кондиціонування, генетичної модифікації та системи культивування. Стовбурові клітини, попередньо кондиціоновані диметилоксалілгліцином, можуть підвищити терапевтичну ефективність A-індукованих моделей тварин.73 Інші методи попереднього кондиціонування, такі як гіпоксія, ліпополісахариди (ЛПС), запальні цитокіни, вітамін Е, електромагнітна стимуляція та лазери низького рівня, також можуть покращити життєздатність та імуномодулюючий ефект стовбурові клітини.79,99 Мезенхімальні стовбурові клітини можна модифікувати за допомогою генних маніпуляцій для підвищення терапевтичної ефективності.

Коли BM-MSCs, що надекспресують VEGF, трансплантують мишам APP/PS1, накопичення амілоїдних відкладень зменшується, що може значно покращити когнітивні порушення AD на середніх і пізніх стадіях AD у мишей.70 Трансплантація MSCs, що експресують antisnesemiR-937, знижує відкладення білків А, стимулює секрецію BDNF і покращує поведінкові дефіцити, як продемонстровано тестом соціального розпізнавання та завданням дискримінаційного уникнення плюс-лабіринт у мишей APP/PS1.74

3.4|Оптимізувати методи доставки

Як згадувалося вище, загальні методи доставки стовбурових клітин включають внутрішньовенний, інтрагіпокампальний, внутрішньомозково-шлуночковий та інтраназальний. Кожен метод має свої переваги та недоліки. Інколи спосіб доставки є ключовим фактором у визначенні терапевтичної ефективності трансплантованих стовбурових клітин. Наприклад, для досягнення задовільного результату необхідно багаторазово пересаджувати стовбурові клітини.

Було продемонстровано, що повторна трансплантація є більш ефективною, ніж один режим лікування на моделі щурів.81,100 У клінічному дослідженні NCT03117738 аутологічні МСК, отримані з жирової тканини (AdMSC), будуть внутрішньовенно переливатися 9 разів з 2-тижневими інтервалами. У клінічному застосуванні пацієнтам недоцільно вводити багаторазові ін’єкції інтрагіпокампальним або внутрішньомозково-шлуночковим методом.

4|ПЕРСПЕКТИВА І ВИКЛИК

4.1|Біологічна безпека стовбурових клітин

Трансплантовані стовбурові клітини можуть змінювати свій фенотип і функцію після імплантації в різні тканини. Ранні дослідження виявили, що трансплантація ЕСК може індукувати утворення тератоми in vivo.

Крім того, повідомлялося, що пухлиногенез аутологічної дії важливий як його ефективність. Цікаво, що екзосоми, отримані зі стовбурових клітин (SC-Exos), діють як безклітинні медіатори для міжклітинного обміну інформацією.29,76,101 Внутрішньомозково-шлуночкова ін’єкція SC-Exos може зменшити кількість A-бляшок і тау-зв’язків для покращення когнітивних функцій у трансгенних мишей APP/PS1. 101 Терапевтичні переваги стовбурових клітин і SC-Exos будуть визначені шляхом паралельних порівняльних досліджень у майбутньому.

4.2|Стандартизація культури стовбурових клітин

Незалежно від тканинного походження стовбурових клітин, специфікація кількості пасажів є важливим параметром перед тим, як можна використовувати стовбурові клітини з більшою безпекою. Поки не існує стандартизованого протоколу культивування стовбурових клітин. Наприклад, у деяких дослідженнях трансплантували BM-MSC у пасажах 1-2, але в інших дослідженнях використовували BM-MSC у пасажах 4-6 або 7-10.63,102 Це може пояснити, чому терапевтичні ефекти настільки суперечливі. Крім типу стовбурових клітин, на терапевтичну ефективність також впливають інші фактори, такі як концентрація клітин, вид реципієнтів і методи доставки. Таким чином, необхідно стандартизувати протокол терапії стовбуровими клітинами.

4.3|Подальша оцінка доставки стовбурових клітин

Загальні методи доставки в доклінічних дослідженнях включають стереотаксичну ін’єкцію в мозок і внутрішньовенну ін’єкцію в периферичну вену. Стереотаксична ін'єкція в мозок є травматичною процедурою, як правило, однократним лікуванням. Тому його клінічне застосування та терапевтичний ефект обмежені. Багаторазові ін’єкції через периферичні вени також можуть певною мірою покращити когнітивні здібності AD-подібних моделей, але оптимізація цього методу потребує подальшої оцінки. Нещодавно назальне введення було використано для доставки стовбурових клітин, які можуть полегшити когнітивні порушення у мишей, схожих на AD.58 Однак це новий альтернативний метод, ефективність і стабільність якого мають визначити майбутні дослідження.

4.4|Перспективи лікування стовбуровими клітинами

Аутологічні стовбурові клітини є найбільш використовуваним типом клітин завдяки легкій ізоляції та внутрішньовенній трансплантації, без імуногенних та етичних проблем.103 Проте деякі проблеми потребують вирішення, такі як довгострокова безпека, оптимальне джерело клітин і процедура доставки, реакція донора клітин до патогенного мікрооточення AD та механізми дії (рис. 3). Незважаючи на це, стовбурові клітини десятиліттями використовуються для лікування моделей тварин, подібних до AD, і накопичення великої кількості дослідницьких даних заклало основу для клінічне випробування AD. Очікувано, терапія стовбуровими клітинами стане хорошим кандидатом для лікування AD та інших неврологічних захворювань.

5|РЕЗЮМЕ

Терапія стовбуровими клітинами для лікування AD має величезні перспективи, але вона залишається на стадії розробки. Тепер доклінічні дослідження демонструють підтвердження концепції та розкривають основні терапевтичні механізми. Терапія стовбуровими клітинами була випробувана в клінічних випробуваннях. Накопичення даних досліджень заклало основу для майбутнього клінічного лікування пацієнтів з БА. Можливо, синергія різних методів може бути використана в терапевтичній стратегії, яка передбачає модифікацію клітин, маніпуляції генами та фармакологічне втручання. Що стосується ефективності терапії стовбуровими клітинами у пацієнтів з БА, для висновку знадобиться більше часу.

ПОДЯКА

Ця робота була підтримана грантом Національного фонду природничих наук Китаю (81941012), ініціативою CAMS для інноваційної медицини Китаю (2021-I2 M-1-034) і Національним ключовим проектом досліджень і розробок (2017YFA0105200).

КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ

Автори цієї рецензії є членами редакційної колегії AMEM, але були виключені з процесу рецензування та всіх редакційних рішень, пов’язаних з публікацією цієї статті.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Jia L, Du Y, Chu L та ін. Поширеність, фактори ризику та лікування деменції та легких когнітивних порушень у дорослих віком 60 років і старше в Китаї: перехресне дослідження. Lancet Public Health.2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2. Мастерс К.Л., Бейтман Р., Бленноу К., Роу К.І., Сперлінг Р.А., Каммінгс Дж.Л. Хвороба Альцгеймера. Nat Rev Dis Prim. 2015;1:15056.doi:10.1038/nrdp.2015.56

3. Lane CA, Hardy J, Schott JM. Хвороба Альцгеймера. Eur J Neurol.2018;25(1):59-70. doi:10.1111/ene.13439

4. Larson EB, Shadlen MF, Wang L, et al. Виживання після первинної діагностики хвороби Альцгеймера. Енн інтерн мед. 2004;140(7):501-509.doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. Boche D, Nicoll JAR. Запрошений огляд - Розуміння причини та наслідків у патофізіології хвороби Альцгеймера: наслідки для клінічних випробувань. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020;46(7):623-640. doi:10.1111/nan.12642

6. Шеппард О, Коулман М. Хвороба Альцгеймера: етіологія, невропатологія та патогенез. У: Huang X, ed. Хвороба Альцгеймера: відкриття ліків [Інтернет]. Exon Publications; 2020:1-21.doi:10.36255/публікації екзонів. Хвороба Альцгеймера.2020.ch1

7. Ghai R, Nagarajan K, Arora M, Grover P, Ali N, Kapoor G. Поточні стратегії та нові лікарські підходи до хвороби Альцгеймера. Цілі ліків для нейрологічних розладів ЦНС. 2020;19(9):676-690.doi:10.2174/1871527319666200717091513

8. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS. Оцінка адуканумабу при хворобі Альцгеймера: наукові докази та регулятивний огляд, що включає ефективність, безпеку та марність. JAMA.2021;325(17):1717-1718. doi:10.1001/jama.2021.3854

9. Лонг Дж.М., Хольцман Д.М. Хвороба Альцгеймера: оновлення патобіології та стратегій лікування. Стільниковий. 2019;179(2):312-339.doi:10.1016/j.cell.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com