Переплетені та добре збалансовані: морфологія, динаміка, функції та захворювання ендоплазматичного ретикулуму, частина 2

2.2. Структурно-функціональні субдомени ER

Різні структурні домени ER, які відповідають за певні функції, були висунуті гіпотези з моменту отримання перших зображень ER за допомогою електронної мікроскопії.

Взаємозв'язок між структурними доменами та пам'яттю є однією з важливих тем у вивченні пам'яті. Структурні домени стосуються областей мозку, що відповідають за різні функції, наприклад структурні домени зору, структурні домени слуху тощо. Оскільки різні структурні домени відповідають різній сенсорній інформації, методи їх обробки та правила зберігання в мозку також різні, що призведе до впливають на формування і підтримку пам'яті.

Дослідження виявили, що інформація в різних структурних областях зберігається в мозку в певний час, а потім кодується, зберігається та витягується. Наприклад, слухову інформацію потрібно запам’ятати негайно, а зорову можна запам’ятати із затримкою. Це показує, що інформація в різних структурних областях має різні характеристики пам’яті та потребує різних стратегій запам’ятовування.

Крім того, існують взаємодії між різними структурними доменами. Дослідження показують, що візуальна та слухова інформація можуть доповнювати одна одну для покращення пам’яті. Наприклад, під час вивчення слова в мозку можуть одночасно зберігатися спостереження за його виглядом і вимовою, що може збільшити обсяг пам’яті та якість слова.

Дослідження також виявили, що емоції можуть впливати на формування та збереження спогадів. Домен емоційної структури та домен структури пам’яті в мозку взаємопов’язані. Злети та падіння емоцій впливатимуть на передачу сигналів і обробку інформації в мозку, тим самим впливаючи на формування та підтримку пам’яті.

Тому, щоб покращити пам’ять, нам потрібно зрозуміти зв’язок між різними структурними доменами, прийняти відповідні стратегії пам’яті, а також підтримувати хороший емоційний стан. Завдяки активному навчанню та способу життя ми можемо постійно вдосконалювати свої можливості пам’яті та робити наш мозок здоровішим і сильнішим. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров'я нервової системи. Крім того, Cistanche deserticola також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, таким чином покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти розвитку когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

У 1950-х роках Джордж Е. Палейд помітив, що листи ER, як правило, всіяні рибосомами, відомі як шорсткі ER, тоді як канальці були здебільшого вільними від рибосом або гладкими [46,47]. Ця різниця в структурі в різних регіонах мережі викликала гіпотезу функціональних субдоменів ER. Відтоді було проведено значну роботу, щоб співвіднести морфологію ER з її функцією.

2.2.1. Протеїнова фабрика та контроль якості

Найкраще зрозуміла роль ER полягає в синтезі та вставці білків у мембрану або просвіт ER, і це відбувається в основному рибосомами, які асоціюються з цитозольною поверхнею ER, де щойно синтезований поліпептидний ланцюг транслокується через транслокон Sec61, як описано в цей спеціальний випуск Sicking et al. [48].

InS. Cerevisiae, щільність листкових рибосом виявилася значно більшою, ніж щільність рибосом канальців [49]. Оскільки рибосоми приєднуються до ER, щоб забезпечити трансляцію секретованих або пов’язаних з мембраною білків, цей результат разом із результатами електронно-мікроскопічних досліджень, таких як дослідження Palade [46, 47], привів до ідеї, що листи є основним місцем для біосинтезу білка. в ER. Відносно низька кривизна мембрани та великий об’єм просвіту листків є оптимальними як для зв’язування рибосом або полірибосом із подвійним шаром, так і для доступності шаперонів до новонароджених пептидів, необхідних для згортання та посттрансляційних модифікацій.

У згоді з ідеєю, що усіяні рибосомами шари шорсткого ER утворюють функціональний домен «білкової фабрики», клітини, які спеціалізуються на секреції білків, такі як секреторні клітини підшлункової залози, мають більшу частку листків ER, ніж клітини, які секретують дуже мало білків, наприклад як епітеліальні клітини та нейрони [50]. Компоненти транслокону також були збагачені листами [13].

У сукупності ці результати переконливо свідчать про те, що листи є основним місцем біосинтезу білка в ER. Новосинтезовані мембранні та люменальні білки повинні правильно згортатися та бути відповідним чином модифікованими посттрансляційно, наприклад, шляхом додавання та подальшого обрізання ланцюгів гліканів та утворення дисульфідні містки (переглянуто в [51,52]).

Цей процес включає численні резидентні ER-шаперони та ферменти, які діють послідовно, щоб допомогти та контролювати правильний статус згортання та глікозилювання через цикл калнексин/кальретикулін. Будь-які білки, які не згортаються, розпізнаються та видаляються з цього циклу для ретротранслокації з ER і деградації протеасомою в процесі, який називається ER-асоційованою деградацією (ERAD) [51].

Навантаження неправильно згорнутих білків ретельно контролюється, і якщо їх накопичується занадто багато, запускається реакція розгорнутого білка (UPR), яка призводить до активації ключових білків-резидентів ER, необхідних для згортання білків у поєднанні з інгібуванням синтезу білка [53].

Хоча білки, які беруть участь у згортанні та додаванні гліканів, повсюдно поширені в ER, є докази того, що певні ключові білки в шляхах контролю якості та ERAD можуть бути зосереджені в спеціалізованих структурах, званих ER-похідним відділом контролю якості (ERQC), який локалізований поруч із ядром. [52]. У той час як точна природа цього компартменту та те, як він пов’язаний з масою ER, залишається неясним, його локалізація залежить від динеїну мікротрубочок [54].

Цікаво, що тривалий стрес ER, як було помічено, індукує оборотне утворення витків вільних від рибосом мембран ER, які містили транслокон Sec61 і сигнальний фермент keyUPR, PKR-подібну ER-кіназу (PERK), але не ретикулони, CLIMP63 або люменальний маркер кальретикулін [55]. ]. Завитки утворилися з везикулярних/трубчастих структур, які виникли з ER через шлях COPII (див. нижче), а потім злилися та сплощилися. Це помітно відрізняється від нормальних умов, коли Sec61 виключається з везикул COPII.

Ці завитки можуть сприяти двом результатам UPR: інгібування транслокації білка шляхом сегрегації та інактивації транслоконів та активація PERK. Колоти нагадують організований гладкий ER (OSER), який раніше спостерігався, коли певні білки ER, такі як HMG-CoA-редуктаза або цитохром b5, мають надмірну експресію [56,57]. Ключове питання, яке має бути вирішене в майбутньому, – як кіт і OSER пов’язані з ERQC.

2.2.2. ERES: Експортні чеки

Правильно складені люменальні та мембранні білки залишають ER у місцях виходу ER (ERES), які є структурно відмінними точками, вільними від рибосом, розташованими в шорсткій мережі ER.

Місця виходу складаються з кластера везикулярно-трубчастих мембран [58,59], безперервних з мембраною ER. У клітинах хребетних ERES розкидані по всій мережі, і перенесення білка від ER до Гольджі залежить від транспорту, залежного від мікротрубочок, через комплекс моторних білків динеїн/динактин [60]. Самі ERES зазнають короткочасних рухів по мікротрубочках [61].

Два комплекси білкової оболонки, COPI та COPII, допомагають у формуванні та організації місць виходу, а також у транспорті білка. COPII утворює скелет для деформації мембрани, регулює надходження вантажу в ERES [62] і залишається локалізованим у ERES навіть після того, як вантаж відправляється [63–65]. COPI, однак, подорожує разом із вантажем, коли його транспортують від місць виходу [66], як і Rab1 [65]. Точна роль COPI у переміщенні вантажу від ER невідома, але він може відігравати роль у сортуванні та доставці вантажу до апарату Гольджі [66,67].

Структура вищого порядку ERES лише нещодавно була ідентифікована за допомогою FIB-SEM. Weigel et al. виявили, що в місцях виходу існує переплетена мережа вузьких канальців (діаметром 40–60 нм), з’єднаних з ER трохи вужчою шийкою COPII [63]. Було також виявлено, що довгі перлинні канальці з точками COPI виходять із місць виходу. , уздовж мікротрубочок у напрямку до апарату Гольджі.

Перламутрові контури є відмітною ознакою поздовжнього натягу в трубчастих мембранах [68] і можуть бути результатом сил, що застосовуються динеїном/динактином [60]. Було припущено, що таке перламутрування мембрани є попередником поділу, що перетворює канальці на везикули [69].

Динеїн може бути залучений до ERES-мембран через взаємодію між динактином p150 і компонентами COPII Sec23 і Sec24 [70], але питання про те, як двигун прикріплюється до носіїв після втрати оболонки, залишається відкритим. Одним з потенційних шляхів є BicD2 і Rab6, які, як було показано, рекрутують динеїн до ERES і керують їх концентрацією в перинуклеарній області [59].

Кінезин-1 також присутній як на ERES [61], так і на транспортних носіях, які вони виробляють [71]. Цікаво, що також було виявлено, що діаметр ділянок виходу подвоюється у відповідь на накопичення вантажу, тоді як діаметр найближчих канальців ER не змінюється [63]. Разом ці дослідження показують, що сайти виходу ER є добре організованими піддоменами експорту вантажів, здатними реагувати на зміни у вимогах клітини.

2.2.3. MCSs: Виробництво ліпідів

Враховуючи, що листи, ймовірно, відповідають за біосинтез білка, чи можуть канальці бути відповідальними за синтез ліпідів і гомеостаз іонів кальцію? На підтримку цієї ідеї клітини, відповідальні за синтез стероїдів, такі як клітини кори надниркових залоз, мають пропорційно більше гладкого ER без рибосом [72].

Було також припущено, що мембранні контактні ділянки (MCS) між ER та іншими органелами можуть бути більш поширеними в зоні мережі без рибосом, особливо в тих MCS, які утворені плазматичною мембраною, ендосомами, краплями ліпідів і мітохондріями [73]. –78]. MCS та відповідні білки, які обговорюються в цьому огляді, показані на малюнку 2.

MCS - це зв'язані зв'язки між органелами, де мембрани не злиті, а розділені на 5–30 нм [79–82]. Така близькість мембран забезпечує невезикулярну передачу вантажу між органелами [83]. MCS присутні між ER і майже кожною іншою субклітинною органелою [38,81]. Їх функція, морфологія та динаміка різноманітні та добре розглянуті (наприклад, [84–86]).

Тут ми зосередимося на зв’язках між MCS та функцією та динамікою ER. Відомо, що біосинтез ліпідів відбувається переважно в ER [87,88]. Використовуючи клітинне фракціонування, було виявлено збагачення механізмів, залучених до синтезу ліпідів і стеролів, у мембрані ER, яка пов’язана з мітохондріями [89–91] і плазматичною мембраною [92]. 

Нещодавно було показано, що місця контакту ER–плазматична мембрана необхідні для синтезу фосфатидилхоліну, невід’ємного компонента біологічних мембран, у дріжджах [93]. Механізм метаболізму ліпідів також був виявлений на передньому краї динамічних ER канальців [7] і в динамічних ER-похідних везикулах, які контактують з багатьма іншими органелами в клітинах Cos-7 [94].

ER також відповідає за синтез нейтральних ліпідів [95]. Нейтральні ліпіди не мають заряджених груп і тому не можуть бути легко інтегровані в ліпідні подвійні шари. Замість цього утворюються ліпідні краплі, які складаються з афосфоліпідного моношару, що оточує ядро ​​з нейтральних ліпідів. Точні деталі утворення ліпідних крапель все ще обговорюються; однак тепер відомо, що краплі ліпідів утворюються в ЕР [96–98].

Нейтральні ліпіди збираються всередині ліпідного подвійного шару ER, утворюючи лінзу між внутрішньою та зовнішньою листками [97], перед тим, як розростатися в цитоплазмі [99]. У рослин також було припущено, що ліпідні краплі утворюються в спеціалізованих субдоменах ER [100]. я

Крім утворення в ER, краплі ліпідів можуть повторно контактувати з ER після того, як вони відпочуються [101]. Передбачається, що утворені містки ER–ліпідної крапельної мембрани сприяють обміну ферментів, що метаболізують ліпіди, без яких великі краплі ліпідів не утворюються [102–104].

Відкриття посиленого механізму метаболізму ліпідів у канальцевих ER, особливо в MCS з плазматичною мембраною, мітохондріями та ліпідними краплями, свідчить про те, що ці субдомени також беруть участь у метаболізмі ліпідів [7,89–92,94,95].

For more information:1950477648nn@gmail.com