Інгібітори котранспортера-2 натрію глюкози: у центрі уваги сприятливий вплив на клінічні результати за межами діабету Ⅲ

10. Побічні ефекти

Інгібування SGLT 2або відсутність також може мати значні ризики. Миші без SGLT2 мали кращий контроль діабету, ніж контрольні миші дикого типу, але у них значно підвищилася смертність і рівень зараження. Це було пропорційно втраті генів; гетерозиготи мали більш сприятливий результат, ніж гомозиготи. Також спостерігалося збільшення втрат магнію та кальцію з сечею у цих мишей із солодкою сечою та деяка тенденція до збільшення виведення фосфату [142]. Розбіжність між результатами цих мишей і пацієнтів з інгібуванням SGLT2 є разючою; однак ці миші мають дуже хороші результати, якщо їм не давали стрептозотоцин, щоб викликати у них діабет. Цей стан не порівняти здіабет 2 типу. Гомозиготні миші виділяли величезну кількість сечі та глюкози. Такий виклик гомеостазу, очевидно, не може витримати тривалий час. У людей існує дуже мало небезпечних для життя побічних ефектів, таких як зневоднення [40],діабетичний кетоацидоз(часто евглікемічний),ризик ампутації, сечостатеві інфекції та переломи є найбільш помітними.

СКІЛЬКИ ЧАСУ ПОТРІБНО, ЩОБ CISTANCHE ДІЯВ У ПАЦІЄНТІВ З ЗАХВОРЮВАННЯМИ НИРОК?

SGLT2 збільшуєконцентрація кетонових тілі може призвести доеуглікемічний діабетичний кетоацидоз, особливо у пацієнтів, у яких недостатньо інсуліну в системі [143]). Оскільки це не стосується пацієнтів без цукрового діабету, у цій популяції не повідомлялося про випадки кетоацидозу [10]. Крім відомих ризиків, існує ще один, ймовірно, занижений, побічний ефект кетоацидозу: він може викликати аритмії. Однак цьому, ймовірно, протистоїть знижена симпатична активність, яка виникає в результатілікування гліфлозинами. Нещодавно було опубліковано дуже ґрунтовний огляд на цю тему [144]. Перегляд звітів до системи повідомлень про несприятливі події Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів виявив меншемиготлива аритміяподій у пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2 порівняно з іншими антидіабетичними препаратами [145].

Сечостатеві інфекціїчастіше зустрічаються у пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2, що не дивно [38,41,42,146]. Є кілька досліджень, які не повідомляли про цей побічний ефект. Вони також значно частіше зустрічаються у пацієнтів без діабету [10]. Однак зазвичай це неускладнені та переважно поодинокі епізоди [147,148]. Існує також занепокоєння щодо гомеостазу кісток. Підвищення ризику переломів виявилося значним після застосування більшої кількості антидіабетичних препаратів, включаючи інгібітори SGLT2 [53]. Однак у більшості великих досліджень не повідомлялося про збільшення кількості переломів. Мета-аналіз не є остаточним. Один з них виявив значне збільшення переломів після канагліфлозину [149]; недавнє дослідження не виявило жодної статистичної значущості порівняно з плацебо [150].

Високий ризик ампутації кінцівок, про який повідомлялося в дослідженні CANVAS [5], викликав занепокоєння. Проте більшість великих досліджень не виявили підвищеного ризику, а недавній мета-аналіз підтвердив відсутність збільшення кількості ампутацій у об’єднаній когорті з 63 716 пацієнтів [151]. Ці докази були узгодженими для різних типів інгібіторів SGLT2, базової популяції та тривалості лікування. В аналізі, включно з програмою CANVAS і дослідженнями CREDENCE, історія попередньої ампутації була найсильнішим провісником майбутньої ампутації [152]; таким чином, зв'язок з лікуванням не обов'язково був причинним. З іншого боку, у піддослідних мишей з діабетом, які отримували канагліфлозин, було виявлено порушення відновлення після ішемії задніх кінцівок [69], тому цей ризик потребує постійної пильності та більшого експериментального дослідження.

Повідомлялося про деякі цікаві та неінтуїтивні висновки, коли гліфлозин поєднували з тренуваннями та іншими змінами способу життя. Дапагліфлозин притупив покращення чутливості до інсуліну, спричинене вправами на витривалість [153]. Ефекту консультування щодо дієти також перешкоджав той самий препарат [154]. З іншого боку, в іншому дослідженні інтенсивні фізичні вправи + дапагліфлозин зменшили жирову масу тулуба [155]. Проте контрольна група отримувала лише терапію дапагліфлозином, і не було контрольної групи з навчанням без лікування.

Описані побічні ефекти були нечисленними і не були настільки серйозними, щоб скасувати позитивні результати в дослідженнях, наведених вище.

11. Висновки

Гліфлозин зменшує кількість солі та води в організмі, що зменшує навантаження на серце. Збільшення доступності кетонових тіл і перехід споживання енергії з глюкози на інші джерела покращує його живлення. Theнавантаження на ниркитакож зменшується, оскільки гіперфільтрація скасовується, а реабсорбція натрію та глюкози нижча, що призводить до зниження потреби в енергії. Обидва органи отримують користь від покращеного кровотоку та кращого постачання киснем із підвищенням гематокриту. Краща функція мітохондрій також сприяє кращому використанню енергії та кисню в клітинах. Зниження симпатичної активності може бути суттєвим фактором для обохкористь для нирок і серця. Ці ефекти виникають швидко і можуть частково пояснити сприятливі ефекти, які спостерігаються під час короткострокового спостереження.

Покращена компенсація діабету або артеріального тиску, ймовірно, пов’язана з кращими віддаленими результатами після інгібування SGLT2. Крім того, гліфлозини можуть також полегшити тягар «ощадливого генотипу» [156]. Менше калорій і солі доступно для організму навіть без зміни харчових звичок. Цей ефект відрізняється від ефекту дієти з низьким вмістом вуглеводів, оскільки гліфлозини допомагають виводити не лише глюкозу, яка була прийнята, але й глюкозу, яка походить від інших типів поживних речовин і глюконеогенезу. Посилений ліполіз білого жиру має додаткові переваги для інших органів, таких як печінка. Спрощене графічне резюме корисних ефектів інгібіторів SGLT2 наведено на малюнку 1.

Рисунок 1. Сприятливий вплив інгібіторів SGLT2 на нирки, серцево-судинну систему та печінку.

Неочевидно, чи кожна з метаболічних змін, описаних вище, сприяє сприятливому ефекту та якою мірою. Зменшення запалення та атеросклерозу, ймовірно, принесе ще більше переваг, якщо доступне довгострокове спостереження. Однак довгостроковий ризик переломів також може зрости. Як і з усіма новими препаратами, необхідний ретельний і сумлінний моніторинг побічних ефектів. Інгібітори SGLT2 привернули величезний інтерес, який, ймовірно, зараз досягає свого піку. Їх численні корисні ефекти покращують нашу зброю проти тягаря хвороб цивілізації. Якщо побічні ефекти ретельно перевіряти та контролювати, їхня користь є величезною. Оскільки кожна функціонуюча нирка людини фільтрує глюкозу, люди без діабету також можуть отримати користь від дії цієї групи препаратів, як неодноразово було показано.

Авторські внески: V. ˇC.C. і OZ однаково планували роботу, витягували інформацію з наявних доказів і оцінювали їх на відповідність статті. V. ˇC.C. написав статтю. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: це дослідження фінансувалося в рамках дослідницького проекту загальної університетської лікарні RVO-VFN64165.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів, що стосується змісту цієї статті.