Сульфатовані полісахариди, отримані з морських водоростей; Хіміопрофілактичні препарати нового віку: комплексний огляд
Sep 22, 2023
Просте резюме: Сульфатовані полісахариди є потужними хіміотерапевтичними або хіміопрофілактичними засобами, які мають протиракові властивості, підвищуючи імунітет і стимулюючи апоптоз у кількох лініях ракових клітин. Сульфатовані полісахариди мають значний антиоксидантний та імуномодулюючий потенціал, що сприяє їх профілактичній ефективності з низькою цитотоксичністю та хорошими терапевтичними результатами ефективності при раку через динамічну модуляцію апоптозу. Крім того, його можна використовувати як дієтичну добавку або як допоміжне лікування раку.
Переваги cistanche tubulosa - Протипухлинний
Анотація: біоактивні сполуки, отримані з морських водоростей, регулярно використовуються для лікування захворювань людини. Сульфатовані полісахариди є потужними хіміотерапевтичними або хіміопрофілактичними препаратами з моменту їх відкриття. Вони продемонстрували протиракові властивості, зміцнюючи імунітет і стимулюючи апоптоз. Завдяки динамічній модуляції критичних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, таких як контроль генерації АФК і збереження основних процесів виживання та загибелі клітин, антиоксидантний та імуномодулюючий потенціал сульфатованих полісахаридів сприяє їх профілактичній ефективності. Сульфатовані полісахариди забезпечують низьку цитотоксичність і хороші терапевтичні результати завдяки динамічній модуляції апоптозу при раку. Розуміння того, як сульфатовані полісахариди впливають на ракові клітини людини та їхню молекулярну участь у шляхах загибелі клітин, продемонструє новий спосіб хіміопрофілактики. У цьому огляді було наголошено на важливості сульфатованих полісахаридів, що модулюють апоптоз і аутофагію, а також на майбутньому напрямку вдосконаленої наноформуляції для більшої клінічної ефективності. Крім того, цей огляд зосереджений на нещодавніх відкриттях щодо можливих механізмів хіміотерапевтичного використання сульфатованих полісахаридів, їхнього потенціалу як протиракових препаратів та запропонованих механізмів дії для стимулювання апоптозу при різноманітних злоякісних пухлинах. Завдяки своїм унікальним фізико-хімічним і біологічним властивостям сульфатовані полісахариди ідеально підходять для своїх біологічно активних інгредієнтів, які можуть покращити функцію та застосування при захворюваннях. Проте в літературі існує прогалина щодо фізико-хімічних властивостей і функцій сульфатованих полісахаридів і використання систем доставки на основі сульфатованих полісахаридів при функціональному раку. Крім того, доклінічні та клінічні випробування покажуть ефективність препарату при раку.
Ключові слова: апоптоз; рак; хіміопрофілактика; сульфатовані полісахариди
1. Введення
Нинішній глобальний демографічний вибух і зміна дієти та способу життя вважаються критичними факторами виникнення захворювань. Численні інфекційні захворювання, поряд з хворобою Альцгеймера, Паркінсона, діабетом, раком та іншими неврологічними розладами, становлять серйозний ризик для тривалості життя людини [1]. Рак, сукупність численних патологічних проблем, викликаних неконтрольованим ростом клітин, має шкідливий вплив на охорону здоров’я [2]. Згідно з оцінками 2019 року, існує понад 200 смертельних видів раку, які щорічно спричиняють понад 9,6 мільйонів смертей у всьому світі [3]. Основними причинами смерті є рак шкіри, шлунка, молочної залози, легенів, передміхурової залози та колоректальний рак [4]. Випадки смертності в країнах з низьким і середнім рівнем доходу задокументовані приблизно в 70% випадків [5]. На підставі епідеміологічних досліджень Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) передбачила 9,6 мільйонів смертей від раку та 18 мільйонів нових випадків у 2018 році [6]. Деякі гомеостатичні системи порушуються неконтрольованою проліферацією ракових клітин, що призводить до їх інвазивності та метастазування внаслідок генетичних змін [7]. Методи лікування раку включають хірургію, хіміотерапію, променеву терапію та імунотерапію; хіміотерапія є найбільш часто використовуваною [7–9]. Хіміотерапія є поширеним і ефективним методом лікування раку, який пошкоджує кілька важливих органів, викликаючи цитотоксичність як у ракових, так і в неракових клітинах [10]. Переносимість ліків є головною проблемою при лікуванні раку з метою усунення побічних ефектів і важких реакцій [11,12]. Тому надзвичайно важливо розробляти та шукати протиракові препарати з меншою кількістю побічних ефектів і вищою толерантністю. Хіміотерапія іноді створює несприятливу обстановку та незворотне пошкодження органів, що оточують цільове місце. Крім того, поблажливість клітин до ліків створює додаткові терапевтичні труднощі. Тому бажано знайти свіжі терапевтичні засоби з низькими побічними ефектами, щоб витримувати всі несприятливі умови [13]. Природні біологічно активні сполуки, які використовуються як ліки, мають різноманітне терапевтичне застосування [14–18]. Крім того, більшість лікарських засобів є або природними сполуками, або синтетичними еквівалентами [19]. Завдяки різному хімічному складу та біодоступності морські природні продукти (МНП) нещодавно були досліджені на предмет їх потенціалу як терапевтичних кандидатів [20–25]. Біорізноманіття водоростей поширене в морських і прісноводних умовах і сприяє створенню основних біоактивних метаболітів [24,26–36]. Морські водорості зустрічаються як у прісній, так і в солоній воді, і вони відіграють значну роль у збереженні екології та біорізноманіття морських екосистем [37,38]. Антикоагулянтні, протипухлинні, протидіабетичні, противірусні, імуномодулюючі, антиангіогенні, протизапальні, антиадгезивні та антинейродегенеративні властивості сульфатованого полісахариду використовують як потенційні терапевтичні засоби [39–44]. Фукоїдан, порфірин, карагенан і ульван є сульфатованими полісахаридами, які часто отримують з бурих, червоних і зелених водоростей і містять сульфатні групи, які можуть бути терапевтичними засобами проти багатьох злоякісних пухлин [45–47]. Очікується, що сульфатовані полісахариди будуть використовуватися як хіміотерапевтичні фармакологічні агенти в клінічній практиці через їх величезну структурну різноманітність і надійну антиоксидантну здатність [48]. Крім того, його висока абсорбція, низькі витрати на обслуговування, покращене виробництво та використання в якості харчових добавок роблять його більш затребуваним хіміотерапевтичним препаратом [49]. У попередніх звітах обговорювалися протипухлинні властивості сульфатованих полісахаридів, отриманих із водоростей [50–52]. Однак точний механізм до кінця не зрозумілий і не обговорюється. Крім того, контекстно-специфічні лікарські мішені, підтипи раку та мікрооточення пухлини не обговорюються [52–54]. У даній формі рукопису обговорюється механістичне залучення цих сульфатованих полісахаридів, отриманих із водоростей, до індукції шляхів загибелі клітин. Також обговорювалась багатоцільова специфічна терапія одним препаратом, враховуючи гетерогенність пухлини. Систематичний аналіз походження та огляд механізмів регуляторних шляхів сульфатованих полісахаридів, які використовуються для профілактики раку, є основними темами цього огляду. Щоб зрозуміти терапевтичне втручання в контексті профілактики раку, ми також зосередилися на хімічній складності та джерелах сульфатованих полісахаридів. Цей огляд пропонує майбутні клінічні та нанодоставляючі лікарські засоби, в яких також враховується потенційна функція сульфатованих полісахаридів у профілактиці раку.
Китайська трава цистанка рослина-Протипухлина
2. Складна роль апоптозу в лікуванні раку: запрограмована загибель клітин
Розуміння патогенезу захворювань, викликаних дисфункцією апоптозу, вимагає розуміння механізмів апоптозу. Створення ліків, які спеціально націлені на гени або шляхи апоптозу, може виграти від цього. Оскільки вони функціонують і як ініціатори, і як виконавці, каспази є важливими частинами механізму апоптозу. Існують три різні шляхи, за допомогою яких можна активувати каспази. Внутрішній (або мітохондріальний) і зовнішній – це два шляхи ініціації апоптозу, які найчастіше обговорюються (або рецептор смерті) (рис. 1). Обидва шляхи зрештою ведуть до стадії виконання апоптозу, яка є загальним шляхом. Внутрішній шлях ендоплазматичного ретикулуму є третім, менш відомим шляхом ініціації [55].
Рисунок 1. Роль апоптозу в лікуванні раку
Численні каспази активуються на етапі виконання апоптозу. Каспаза 9 опосередковує внутрішній шлях, тоді як каспаза 8 опосередковує зовнішній шлях. Як внутрішній, так і зовнішній шляхи конвергують на каспазі 3 для повного апоптозу. Ядерний апоптоз спричинений деградацією інгібітора дезоксирибонуклеази, що активується каспазою, каспазою 3 [56]. Крім того, протеїнкінази, цитоскелетні білки, білки репарації ДНК та інгібіторні субодиниці ендонуклеази розщеплюються нижчими каспазами. Крім того, вони впливають на цитоскелет, клітинний цикл і сигнальні шляхи, які допомагають формувати специфічні морфологічні зміни, які відбуваються під час апоптозу [56]. Апоптоз — це енергозалежна запрограмована смерть клітини, що характеризується утворенням мембрани, конденсацією цитоплазматичного хроматину, що зменшується, і ядерним розпадом. Апоптоз — це процес, за якого клітини гинуть, не викликаючи запалення [57,58]. Крім того, він може бути запущений мітохондріальними механізмами або поверхневими рецепторами смерті (DR; зовнішній апоптоз) (внутрішній апоптоз) [59–62]. Обидва шляхи викликають активацію виконавчих каспаз, які розщеплюють молекули, пов’язані зі структурними та регуляторними молекулами мережі апоптичних клітин [46,63,64]. Після патогенних стресорів апоптоз є механізмом клітинної смерті, який допомагає підтримувати клітинний гомеостаз [65]. Злоякісні клітини зазвичай проходять через ряд генетичних мутацій, щоб вижити під впливом патогенних подразників. Стійкість до апоптозу або зниження апоптозу сприяє канцерогенезу [66–68]. Ракові клітини часто уникають апоптозу шляхом відновлення балансу про- та антиапоптозного білка. Ракові клітини також можуть уникнути апоптозу, якщо їхня активність каспази низька, а їх сигналізація DR порушена [62,69,70]. Білки сімейства Bcl-2, інгібітор білків апоптозу (IAP), p53, каспази екзекуторів і DR часто уражаються раковими клітинами. Ці молекулярні гени та пов’язані з ними шляхи є критично важливими в лікуванні раку, оскільки вони викликають апоптотичну загибель клітин [71–75]. Показано типову роль апоптозу в лікуванні раку (рис. 1).
3. Морські водорості: головний джерело сульфатованих полісахаридів
Через їх величезне біорізноманіття та використання в якості їжі та традиційної медицини в усьому світі морські водорості вважаються хорошим джерелом біоактивних хімічних речовин [76–78]. Було досліджено терапевтичні ефекти ряду біоактивних хімічних речовин, отриманих з морських водоростей, їх необроблених екстрактів і частково очищених полісахаридів на ряд захворювань людини [54,79,80]. Їхні антиоксидантні властивості сприяють здатності фітопродуктів, виготовлених з морських водоростей, протистояти хворобам. Бурі морські водорості мають різні фізичні та функціонально відмінні полісахариди, включаючи альгінові кислоти та фукоїдани [81,82]. У біотехнології, медицині та приготуванні їжі часто використовують сульфатовані полісахариди [83,84]. Поліфеноли, вільні амінокислоти, йодовмісні речовини, вітаміни та ліпіди, виділені з морських водоростей, є прикладами низькомолекулярних метаболітів, які використовуються в харчовій промисловості та медицині [81,85]. Сульфатовані полісахариди фізіологічно активні, сильно розгалужені, відрізняються від моносахаридів складом і мають більш високу молекулярну масу. Довгі ланцюжки пов’язаних молекул цукру складають фукоїдан, який прикрашений сульфатними групами [86]. Здатність сульфатованих полісахаридів боротися з багатьма злоякісними пухлинами в основному пояснюється їхньою антиоксидантною здатністю [87–89]. Добре відомо, що сульфатовані полісахариди, отримані з морських водоростей, є ефективними протипухлинними препаратами. Морські водорості містять різноманітні сульфатовані полісахариди. За своїм хімічним складом полісахариди класифікуються як галати та сульфатовані ксилани, полісахариди сірчаної кислоти (зазвичай містяться в зелених водоростях). Бурі водорості також містять фукоїдан [90]. Червоні водорості часто містять агар, карагенани, ксилани та флорідеан. Кілька водоростевих сульфатованих полісахаридів можуть бути використані як терапевтичні кандидати для вирішення різноманітних нерівностей у здоров’ї людини [91]. Сульфатовані галактани, відомі як карагенани, часто використовуються в харчовій та фармацевтичній промисловості. розчинні волокна, такі як фукани, містяться в бурих морських водоростях. З іншого боку, червоні морські водорості містять велику кількість розчинних волокон, таких як ксилани, флоридський крохмаль і сульфатовані галактани (агари та карагенани) [92]. Зелені водорості також містять ксилозу, галактозу, уронові кислоти, арабінозу і рамнозу, а також маннани, ксилани, крохмаль і полісахариди з іонними сульфатними групами. У полісахаридах є багато типів розчинних і нерозчинних волокон [93,94]. Порівняно з їх сухою вагою, морські водорості забезпечують більш значний відсоток харчових волокон (від 25% до 75%), ніж ті, які містяться у фруктах і овочах [95]. Споживання харчових волокон з водоростей має багато позитивних наслідків для здоров’я, оскільки вони діють як протипухлинний, протираковий, антикоагулянт і противірусний засіб. У бурих макроводоростей сульфатовані полісахариди широко поширені в клітинних стінках [80]. Серед інших біологічних дій сульфатовані полісахариди діють як антиоксидант, протизапальний, антикоагулянт, протипухлинний, противірусний, протидіабетичний та антитромботичний засіб. Вони також змінюють імунну систему людини [7]. Крім того, фукоїдан, багатий на бурі морські водорості та є другим за величиною джерелом сульфатованого полісахариду, сприяє метаболізму в кишечнику для здоров’я людини [94].
Структурна складність сульфатованих полісахаридів, отриманих із морських водоростей
Дослідження все більше зосереджуються на полісахаридах, які містяться в морських водоростях і мають протиракові, антиоксидантні, антикоагулянтні та протизапальні властивості [7,96]. Полісахариди — це великі молекули, класифіковані за мономерною одиницею як гомополісахариди, гомоглікани, гетерополісахариди або гетероглікани. Полісахариди також класифікуються відповідно до їх походження з морських водоростей на коричневі, червоні, зелені або сині. Фукоїдан (сульфатований полісахарид) є основним компонентом бурих морських водоростей. Агари, ксилани, карагенани, флоридський крохмаль (глюкан, схожий на амілопектин), водорозчинний сульфатований галактан і порфірин — це деякі продукти, виготовлені з червоних водоростей. Зелені морські водорості містять сульфатовані галактани, ксилани та полісахариди. Морські водорості містять різноманітні полісахариди, причому деякі види, включаючи Ascophyllum, Porphyra та Palmaria, містять до 76% полісахаридів за сухою вагою [97].
4. Профілактична дія сульфатованих полісахаридів: чарівні кулі
Численні дослідження показали, що на біологічну активність полісахаридів впливають їх молекулярна маса, конформаційний стан, хімічний склад і глікозидні зв’язки [98]. Розуміння зв’язку між молекулярною масою та основними властивостями, такими як в’язкість полісахариду, конформація, розчинність у воді та іншими, є важливим при раку [99,100]. Порфірини з меншою молекулярною масою (LMW) мають сильніші антиоксидантні властивості [101,102]. Оскільки порфіран має нижчу середню молекулярну масу, він має більш значну активність поглинання АФК [103]. Крім того, побічний продукт гідролізу порфіринової кислоти, олігопорфірин, має потенціал як для профілактики, так і для лікування ряду видів раку. Потрібна була більш висока доза опромінення та порфірин з нижчою молекулярною масою, оскільки гамма-випромінювання пошкоджувало протиракову реакцію порфірину, отриманого з P. yezoensis [45]. На відміну від попередніх досліджень, які стверджували, що порфірин з нижчою молекулярною масою має більш потужну протиракову дію, порфірин пригнічував лінії ракових клітин HeLa і Hep3B сильніше, ніж продукти деградації. Склад моносахариду або сульфату істотно не змінився [100]. Таким чином, майбутні дослідження мають зосередитися на тому, як пов’язані між собою молекулярна маса порфірину та його протиракова активність. В азіатських країнах, таких як Японія, Китай, Таїланд і Південна Корея, їстівні морські водорості цінуються як джерело корисної їжі. Боротьба з раком зумовлює необхідність використання поліфенолів, терпенів, фікобіліпротеїнів, каротиноїдів, флоротанінів, пігментів і полісахаридів [104]. Антиоксиданти, виявлені в протиракових властивостях морських водоростей, допомагають зупинити поширення раку. Коли рак прогресує, антиоксиданти є вирішальними, оскільки вони пригнічують ріст пухлини, не викликаючи цитотоксичності [105]. Наприклад, мишачу модель саркоми 180 успішно лікували імуностимулюючим сульфатованим полісахаридом Champia feldmannii без цитотоксичності [106]. Полісахариди з Gracilaria lemaneiformis викликають проліферацію спленоцитів, фагоцитоз макрофагів і пригнічення пухлини. Миші з трансплантатами клітин гепатоми H22 мали вищий рівень IL-2 і CD8+ Т-лімфоцитів у крові [107]. Сульфатований полісахарид з C. feldmannii продемонстрував протиракову ефективність у швейцарських мишей in vitro та in vivo. Збільшення вироблення OVA-специфічних антитіл покращує імунітет [106]. Протиракові властивості фукоїданів були підтверджені при різних видах раку, включаючи рак шлунка, грудей, легенів і печінки [7]. Фукоїдану приділяється більше уваги, ніж порфірину та іншим сульфатованим полісахаридам. Сульфатовані полісахариди із зелених, бурих і червоних водоростей викликали великий інтерес у цьому контексті завдяки своїм протираковим властивостям. Фізико-хімічні характеристики різних сульфатованих полісахаридів та їх широкий спектр терапевтичного потенціалу (табл. 1) будуть провідними у цьому дослідженні. Повідомлялося про деякі фізико-хімічні властивості сульфатованих полісахаридів, включаючи іонну розчинність, зшивання, біосумісність, нетоксичність, реологічні властивості та здатність до біологічного розкладання [108–110]. Ці властивості є важливими характеристиками сульфатованих полісахаридів, які викликали великий інтерес до їх застосування. Основними властивостями фукоїдану є іонне зшивання та розчинність [109]. Водорозчинні сульфатовані полісахариди сприяють розвитку фукоїдану та інших систем доставки на основі позитивно заряджених молекул. Негативно заряджені сульфатні групи фукоїдану, наприклад, можуть бути спільними з амонієвими групами хітозану для утворення наночастинок, гідрогелів і їстівних плівок для доставки нутрицевтиків [111,112]. Нетоксичність є важливою властивістю на додаток до іонного зшивання та розчинності. За винятком випадків, зазначених раніше, здатність до біологічного розкладання та біосумісність є критичними факторами, що полегшують використання сульфатованих полісахаридів у терапевтичних системах і системах доставки ліків. Нещодавно дослідники зацікавилися сульфатованими полісахаридами через їх чудову біосумісність і здатність до біологічного розкладання. Біорозкладаність сульфатованих полісахаридів може збільшити біодоступність і ефективність доставки біоактивних інгредієнтів. Деполімеризація та очищення можуть загалом підвищити здатність до біологічного розкладання сульфатованих полісахаридів шляхом зниження їх молекулярної маси, але цей метод надто дорогий для широкого використання [113].
Таблиця 1. Фізико-хімічні характеристики сульфатованих полісахаридів та їх терапевтичний потенціал з іншими функціями.
Модулюючі апоптоз морські водорості, отримані сульфатовані полісахариди
Як протипухлинні, антиангіогенні та протизапальні засоби, сульфатовані полісахариди мають різноманітні біологічні ефекти [43,114]. Сульфатовані полісахариди, виділені з різних морських середовищ існування, були ретельно вивчені та визнані ефективними протираковими медіаторами проти різних ліній ракових клітин шляхом модуляції численних шляхів виживання клітин та індукування апоптозу [43,46]. Таким чином, сульфатовані полісахариди, виділені з різних зелених, бурих і червоних морських водоростей з різних морських середовищ існування, були ретельно вивчені на предмет їх здатності динамічно регулювати шляхи загибелі клітин. Ці полісахариди є ефективними протираковими засобами, оскільки вони модулюють численні шляхи виживання клітин і індукують апоптоз. Сульфатовані полісахариди широко використовуються в лікуванні раку, а також у прецизійній медицині для розробки ліків нового покоління. Зелені морські водорості: Зелені водорості, також відомі як Chlorophyta, є впливовою групою морських водоростей, які є джерелом полісахаридів [115]. Проте полісахаридам клітинної стінки зелених водоростей приділено менше уваги, ніж полісахаридам червоних (агаран і карагенан) і бурих водоростей (фукоїдан) [96]. Тим не менш, дослідження сульфатованих полісахаридів, отриманих із зелених морських водоростей, викликало інтерес наукової спільноти в останні роки, насамперед через їх структурну різноманітність, біологічні та фізико-хімічні властивості [116]. Крім того, завдяки різноманіттю глікозидних зв’язків, які призводять до розгалужених структур і приєднаних сульфатних груп з різними спеціальними розподілами, сульфатовані полісахариди є найбільш біоактивними та перспективними кандидатами [117]. Ульван - це сульфатовані полісахариди, розчинні у воді, отримані з клітинних стінок зелених водоростей. Вони присутні в рослинах, що належать до родів Ulva, Enteromorpha, Monostroma, Caulerpa та ін. Вони складаються з повторюваних фрагментів дисахаридів, таких як сульфатована рамноза та уронова кислота (глюкуронова або ідуронова). Глікозаміноглікани, які присутні в позаклітинному матриксі сполучних тканин тварин, мають структуру, яку можна порівняти зі структурою дисахаридів Іван. Деякі навіть мають видимі залишки ксилози (рис. 2) [118]. Високопіруватний 1,3-D-галактансульфат з Codium rashod і полісахарид, схожий на нього з Codium, є томокладій, є двома іншими типами полісахаридів, знайдених у зелених водоростях [119,120]. Також були виявлені сульфатовані -D-маннани, такі як виділені з Codium vermilara [121]. Молекулярна структура вансульфатованого полісахариду показана на малюнку 2.
Рисунок 2. Молекулярна структура Івана намальована в ChemDraw 12.0 Ultra.
Нещодавно було виявлено, що сульфатовані полісахариди, виділені з різних тропічних зелених водоростей, мають антиоксидантні та антипроліферативні властивості. Після 72 годин інкубації проліферація клітин HeLa була знижена на 36,3% до 58,4% за допомогою полісахариду, виділеного з Caulerpa prolifera [122]. Дві полісахаридні фракції з Caulerpa racemosa, зеленої водорості, показали протипухлинну активність у дозі 100 мг/кг/день, зі швидкістю інгібування пухлини H22, трансплантованої мишам, 59,5–83,8% (48 год) та 53,9% (14 днів). ), відповідно [123]. За допомогою експериментів in vivo та in vitro було виявлено, що водорозчинні фракції сульфатованих полісахаридів Enteromorpha prolifera стимулюють імунітет. Ці полісахариди значно збільшували індуковану ConA проліферацію спленоцитів і продукцію цитокінів через підвищену експресію м-РНК [124]. Ульван з Ulva rigida стимулював секрецію та активність мишачих макрофагів, підвищував експресію ЦОГ-2 і NOS-2, а також більш ніж подвоював експресію деяких цитокінів [125]. Ульвани з Ulva pertusa стимулювали вироблення оксиду азоту та цитокінів, водночас викликаючи незначну цитотоксичність проти пухлинних клітин [126]. Було опубліковано декілька досліджень щодо антиоксидантної активності Айвана при експериментальному D-галактозамін-індукованому гепатиті у щурів [127,128]. Полісахариди, отримані із зелених водоростей, мають потужні імуномодулюючі та антиоксидантні властивості, що означає, що їх можна використовувати для профілактики раку. Протиракова активність Ulvan нещодавно виявлена у U. australis, U. lactuca, U. ohnoi та U. rigita [129]. Кілька досліджень досліджували токсичність і життєздатність клітин ульвану, щоб перевірити його протиракову активність, зокрема щодо активності проти раку молочної залози, товстої кишки та раку шийки матки [129–132]. Ульван містить сульфатовані полісахариди, які пригнічують проліферацію гепатоцелюлярної карциноми та індукують апоптоз. Знижуючи окислювальний стрес, сульфатовані полісахариди захищають печінку від пошкодження, викликаного ДНКЕ [133]. Крім того, вони посилюють апоптоз, зменшують окислювальний стрес і запалення, а також зміцнюють систему антиоксидантного захисту у мишей, які отримували DMBA [130]. Ульван був менш токсичним для клітин A459 і LS174 (IC50 > 200 мг/мл), але він був більш ефективним проти клітин Fem-x і K562 (IC50 74.73 і 82,24 мг/мл відповідно). для запобігання помірної цитотоксичності [134]. Зі значеннями IC50 в діапазоні від 21 до 99 мкг/мл навіть уповільнений ріст пухлини в клітинах MCF-7 і HCT-116 [132] і міцні лігандні зв’язки, очевидно, пов’язують це з сульфатованими полісахаридами [135]. Ульван пригнічував ріст гепатоцелюлярної карциноми (IC50 29.67 ± 2,87 мкг/мл), раку молочної залози людини (IC50 25.09 ± 1,36 мкг/мл) і раку шийки матки (IC{{65) }}.33 ± 3,84 мкг/мл) [131]. Проте проліферацію або диференціацію клітин Caco-2 можна інгібувати низькомолекулярними полісахаридами (5000 Да), як правило, олігосахаридами [129]. Сульфатовані полісахариди мають антипроліферативну дію, але це залежить від типу клітини. Сульфатовані полісахаридні ТП (осаджені в спирті), екстраговані із зеленої водорості Codium Bernabei, показали низьку цитотоксичність на клітинних лініях HCT-116 і MCF-7 порівняно з АП (осаджені в кислому середовищі). З іншого боку, клітинні лінії HL-60 показали незначну цитотоксичність під час впливу АР [51]. Завдяки сильній антиоксидантній активності Enteromorpha spp. екстракт має антипроліферативну дію на лінії ракових клітин, такі як Fem-x, A549, LS174 і K562 [136]. Крім того, інший розчинник екстракту компресу Enteromorpha індукує протипухлинну активність через апоптоз у клітинних лініях раку порожнини рота Cal33 і FaDu [38]. Коричневі морські водорості: бурі морські водорості є найбільш перспективним джерелом сульфатованих полісахаридів і показали найбільш багатообіцяючу протиракову дію проти різних ліній ракових клітин. Відображається типова сульфатована полісахаридна структура, отримана з бурих морських водоростей (рис. 3). Було виявлено, що клітини раку легені Льюїса (LCC) і клітини меланоми B16 чутливі до фукоїдану, виділеного з Sargassum sp. [137]. Він зменшував проліферацію клітин і залежно від дози сприяв апоптозу, як показано морфологічними змінами. Фукоїдани з S. hemiphyllum пригнічували ріст раку молочної залози шляхом підвищення регуляції miR-29c і зниження регуляції miR-17-5p. Крім того, було зрозуміло, що після введення фукоїдану прогресування ЕМТ сповільнювалося посиленням E-кадгерину та зниженням експресії N-кадгерину. Крім того, активація шляху фосфоінозитид 3- кінази/Akt сприяє апоптозу в клітинах раку молочної залози [138]. Фукоїдан з L. gurjanovae продемонстрував антинеопластичний ефект у клітинах JB6 Cl41 епідермісу щурів шляхом затримки фосфорилювання EGFR. Він контролює індуковану EGF передачу сигналів c-jun і пригнічує дію білка-активатора-1 (AP-1) [139].
малюнок 3. Молекулярна структура різних типів сульфатованих полісахаридів, таких як фукоїдан, з потенційними терапевтичними ефектами, зображена в ChemDraw 12.0 Ultra.
Фукоїдан, отриманий з F. vesiculosus, пригнічує проліферацію клітин і зупиняє клітинний цикл у клітинах раку яєчників (ES2 і OV90). Він також виробляв АФК, які регулювали внутрішній апоптоз. Пригнічуючи сигнальні шляхи PI3K і MAPK, ER стрес також сприяв апоптозу. Він також продемонстрував протипухлинну дію на мукоепідермоїдну карциному людини шляхом модифікації шляхів p-38 MAPK, ERK1/2 і JNK (MC3) [140]. Крім того, він зменшив кількість кальцію в цитозолі та мітохондріях для підтримки апоптотичної смерті клітин. Подібні методи екстракції фукоїдану, отриманого з F. vesiculosus, показали протиракову ефективність in vivo на ксенотрансплантаті рибок даніо та моделі fli1 Tg [141]. У клітинах HepG2 і HeLa G-63 фукоїдан з Fucus vesiculosus продемонстрував потужну протиракову дію. Було виявлено, що фукоїдан більш ефективний у клітинах раку печінки людини (HepG2) [142]. Фукоїдан із Fucus vesiculosus підвищував ММП, що індукувало каспазо-3-залежний апоптоз у клітинах лімфоми Беркітта (HS-Sultan) людини. Крім того, після введення фукоїдану спостерігалися повідомлення про незалежну від каспаз апоптозну смерть клітин HS-Sultan. Крім того, фукоїдан запобігав фосфорилюванню шляхів ERK і GSK, які були необхідні для активації апоптозу [143]. Його низький IC50 (34 мкг/мл) активував прокаспазу-3, прокаспазу-9 та каспазу-3/7, одночасно знижуючи рівень Bcl-2 у HCT{{28 }} клітинок [144]. Здатність антиапоптотичних білків, таких як Bcl-xl, Bcl-2 і Mcl-1 викликати апоптоз у клітинах MDA-MB231, інгібується фукоїданом при IC50 (820 мкг/мл) [46]. Терапія фукоїданом (IC50; 20 мкг/мл) призвела до подібних коливань експресії Bad, Bcl-2, Bim, Bcl-xl і Bik у клітинних лініях раку товстої кишки [144]. Фукоїдан, отриманий із C. okamuranus, комбінували з Con A, і він сприяв внутрішньому апоптозу шляхом індукції каспази-3/7 у клітинах HL60 [145]. Крім того, виснаження глутатіону та виробництво NO були значними медіаторами апоптозу в клітинах лейкемії людини, як і активація MEKK1, ERK1/2, MEK1 та JNK [146]. Фукоїдан із C. novaecaledoniae екстрагували та використовували для індукції внутрішнього апоптозу в клітинах HeLa, MCF-7, MDA-MB-231 і HT1080. Цей внутрішній апоптоз супроводжувався ММР, фрагментацією ДНК, ядерною конденсацією та екстерналізацією фосфатидилсерину [147]. Фукоїдан C. okamuranus індукував каспазозалежний апоптоз у клітинах U937 шляхом індукції каспазних -3 і -7 шляхів [148]. Крім того, він посилив клітинно-опосередкований імунітет мишей, фагоцити та проліферацію імунних клітин у моделі in vivo [149].
Переваги доповнення cistanche - підвищення імунітету
Крім того, у нормальних клітинах шлунка (Hs 677. St) фукоїдан, виділений із C. okamuranus, зменшив пошкодження клітин, спричинене 5-фторурацилом (5- FU) [150]. У цих умовах спостерігалася значна антипроліферативна активність у клітинах MCF-7 без цитотоксичності для епітеліальних клітин молочної залози людини. Спостерігалося збільшення активності каспаз-7, каспаз-8 і каспаз-9, міжнуклеосомної фрагментації ДНК і конденсації хроматину в обох клітинних лініях [151]. Повідомлялося також, що терапія фукоїданом викликає незалежну від каспаз загибель клітин MCF-7 [152]. Гідроліз збільшує вміст фукоїдану в просвіті, який є потужним хіміопрофілактичним медіатором раку товстої кишки, оскільки вони не перетравлюють ці фукоїдани [153]. Терапія фукоїданом (0–20 мкг/мл) сприяла загибелі мітохондрій у клітинах HT-29 і HCT116 через регуляцію каспази-3. Нещодавно також повідомлялося про зовнішній апоптоз у клітинах HT-29 [144]. Протиракові властивості фукоїдану низької молекулярної маси (LMWF; 6,5–40 кДа), фукоїдану високої молекулярної маси (HMWF; 300–330 кДа) і фукоїдану середньої молекулярної маси (IMWF; 110–138 кДа) C. okamuranus були продемонстровані в модель щура з раком товстої кишки з пухлиною [154]. Фукоїдан (молекулярна маса 5100 кДа) з U. pinnatifida індукував апоптоз у клітинах раку простати людини (PC-3) шляхом індукції ERK1/2 MAPK, інгібування p38 MAPK і шляху PI3K/Akt. Крім того, зниження регуляції шляху Wnt/-катеніну сприяло розвитку апоптозу [155]. Фукоїдан також посилював шляхи p21Cip1/Waf у клітинах PC-3. Крім того, він зменшив кількість білків, пов’язаних із клітинним циклом E2F-1, одночасно збільшуючи шляхи Wnt/-катеніну. Активація GSK-3 знижувала експресію c-MYC і цикліну D1, що сприяло антипроліферативній активності [156]. Було виявлено, що ці фукоїдани мають протипухлинну активність у клітинах HeLa, A549 та HepG2 шляхом зміни згаданих раніше критичних клітинних сигнальних шляхів [157]. Фукоїдан з F. vesiculosus індукував апоптоз у лініях ракових клітин, включаючи NB4, THP-1 і HL-60. Введення фукоїдану активувало каспази-3, -8 і -9, розщеплювало Bid і змінювало ММП у клітинах HL-60. Ініціація апоптозу мала порівнянний ефект у клітинах U937. Крім того, у клітинах U937 терапія фукоїданом збільшила ММП (потенціал мітохондріальної мембрани) і вивільнення цитохрому С у цитозолі, а також співвідношення Bax/Bcl-2. Інгібітори каспази, з іншого боку, затримували початок апоптозу, демонструючи, що фукоїдан-регульована активність каспази відповідає за індукцію апоптозу. Крім того, лікування SB203580, специфічним інгібітором p38 MAPK, було відповідальним за зниження апоптозу, демонструючи важливість MAPK в активації апоптозу [158]. Терапія фукоїданом інгібувала клітинний цикл G1 у клітинах EJ, впливаючи на циклін D1, циклін Е та Cdks (циклін-залежні кінази). Крім того, він пригнічує фосфорилювання Rb, що призводить до старіння клітин [159]. Фукоїдан з F. vesiculosus пригнічував ріст клітин MCF-7, зупиняючи клітинний цикл на фазі G1 і знижуючи рівні CDK-4 і цикліну D1. Крім того, розщеплюючи PARP і Bid, зменшуючи Bcl-2 і збільшуючи Bax, він індукував ROS-залежний апоптоз. Клітини MCF-7 показали початок внутрішнього апоптозу через регуляцію вивільнення каспаз-7, -8 і -9 і цитозольного цитохрому С [160,161]. Крім того, фукоїдан із терапії F. vesiculosus зменшував клітинну міграцію та інвазію, а також EMT у клітинах MCF-7 шляхом зниження регуляції MMP-9 та надмірної експресії E-кадгерину [162]. Фукоїдани, отримані з F. vesiculosus, пригнічували ріст MDA-MB-231 і 4T1xenotransplant жіночих клітин миші Balb/c, що призводило до меншого розвитку метастатичних легеневих вузликів. Ефективного зниження ЕМТ, викликаного TGFR, було досягнуто механічно шляхом зниження регуляції TGFRII і TGFRI. Всі згадані вище випадки були пов’язані з підвищенням рівня епітеліальних маркерів та їх фосфорилюванням експресії Smad2/3 Smad4, фосфорилюванням експресії Smad2/3 Smad4 і сигнальними молекулами, що передаються нижче [163]. Крім того, активація каспази-3, цитозольний вивільнення цитохрому С, зниження регуляції Bcl-2 і збільшення експресії Bax індукують апоптоз. Крім того, регуляція експресії VEGF, Survivin і ERKs сприяла початку апоптозу [164]. У клітинній лінії MDS/AML і SKM1 обробка фукоїданом (100 мкг/мл протягом 48 год) викликала зупинку клітинного циклу (фаза G1) і стимуляцію Fas для індукції зовнішнього апоптозу через модуляції каспази 8 і 9. Крім того, він впливав на шлях PI3K/Akt залежно від АФК, тим самим сприяючи апоптозу [165]. Він змінив p-Akt, p-PI3K, p-P38 і p-ERK, щоб модулювати сигнальні шляхи MAPK і PI3K/Akt у клітинах DU-145 (рак простати). Крім того, він збільшив експресію Bax, одночасно зменшуючи Bcl-2, розщеплення PARP і експресію каспази-9 залежно від концентрації [166]. Введення фукоїдану індукувало апоптоз у клітинах остеосаркоми (MG-63) (що підтверджено клітинним бовтанням, ядерним розпадом і конденсацією хроматину) [167]. Лікування проданим синтетичним фукоїданом посилювало регульований АФК апоптоз у клітинах раку сечового міхура людини (5637) шляхом активації мітохондріального мембранного потенціалу (ММР), збільшення співвідношення Bax/Bcl-2 і посилення цитозольного вивільнення цитохрому С. Крім того, інгібування передачі сигналів PI3K/Akt і активності проти теломерази сприяло апоптотичній загибелі клітин у 5637 клітинах раку сечового міхура людини через зниження активності теломерази [168]. Крім того, стверджувалося, що активація сигналізації AKT має вирішальне значення для інгібування проліферації та пригнічення здатності клітин раку сечового міхура мігрувати та вторгатися [169]. Фукоїдан інгібував клітинний цикл у клітинах 5637 і T-24 (карцинома сечового міхура людини), змінюючи експресію p21/WAF1, циклінів і CDK. Крім того, інгібування MMP-9 через AP-1 і NF-kB зменшувало проліферацію клітин раку сечового міхура [169]. Сульфатовані полісахариди з бурих водоростей як потужні протипухлинні агенти відображені в таблиці 2.
Таблиця 2. Сульфатовані полісахариди з бурих водоростей як потужні протипухлинні агенти. ↑: підвищення регуляції, ↓: зниження регуляції, ⊥: інгібування
Червоні морські водорості: Порфіран - це полімер, який міститься в Porphyra sp., червоних морських водоростях. Порфіран — це галактоза, яка була значною мірою замінена L-галактозою 6-O-сульфатуванням і 6-O-метилюванням [100]. Відображається типова повторювана структура порфірану (рис. 4). Порфіран витягується з червоних морських водоростей за допомогою екстракції гарячою водою, обробки ультразвуком і радикальної деградації. Дослідження на людях продемонстрували протиракові, гіполіпідемічні та протизапальні властивості порфірану [170]. При пероральному споживанні порфіран захищає печінку мишей ICR від впливу дієти з високим вмістом жиру, що свідчить про те, що його можна використовувати як гіполіпідемічний компонент [171].
Рисунок 4. Молекулярна структура різних типів порфірану з потенційними терапевтичними ефектами зображена в Chemdraw 12.0 Ultra.
Рисунок 5. Молекулярна структура різних типів карагенану з потенційними терапевтичними ефектами зображена в ChemDraw 12.0 Ultra. Полімерні структури різних молекулярних структур карагенану як Υ-карагенан (a); -карагенан (b); δ-карагенан (с); -карагенан (d); µ-карагенан (е); κ-карагенан (f); ν-карагенан (г); ι-карагенан (h); λ-карагенан (i); і θ-карагенан (j).
Відомо, що розвиток раку прискорюють вільні радикали та АФК (активні форми кисню). Синтетичні хіміопрофілактичні препарати зазвичай викликають небажані побічні ефекти в середовищі пухлини через їх низьку селективність і великий біорозподіл [173]. Порфірин є потужним хіміопрофілактичним засобом завдяки його впливу на клітинну проліферацію, клітинний цикл і індукцію апоптозу [174]. Червона водорість Porphyra yezoensis може індукувати апоптозну загибель клітин ракових клітинних ліній in vitro, не викликаючи цитотоксичності для нормальних клітин. Взагалі кажучи, порфірин не токсичний для здорових клітин, але він токсичний для ракових клітин, що призводить до дозозалежної загибелі клітин [175]. Крім того, було продемонстровано, що порфірин пригнічує загальний ріст клітин, водночас індукуючи апоптоз у клітинах раку шлунка людини AGS [175]. У клітинах AGS шлях рецептора інсуліноподібного фактора росту I/Akt збільшує розщеплення PARP і активацію каспази-3, що сприяє загибелі клітин [175]. Численні дослідження продемонстрували протипухлинні та протипухлинні властивості порфірину та його олігосахаридів. Порфірин може сприяти розщепленню полі (АДФ-рибози) полімерази та активації каспази 3 у ракових клітинах шлунка. Зменшуючи рівень експресії в клітинах AGS (рак шлунка), порфірин може уповільнити ріст ракових клітин. Тоді це запобіжить фосфорилюванню IGF-IR і активує каспазу 3 [175]. Неочищений і очищений порфірин має антипроліферативну активність у клітинах HT-29 і AGS in vitro. Апоптоз індукується неочищеним порфіриновим полісахаридним компонентом, як показано збільшенням активації каспази -3 [176]. Порфірин пригнічує проліферацію клітин HT-29 шляхом активації каспази-3 [176]. Показано, що порфірин ефективний проти карциноми клітин Ерліха (EAC) і фібросаркоми Meth-A на моделях пухлин мишей [177].
Пустельний живий цистанхтрубчастий (tubulosa)
Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche
【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Було виявлено, що природний порфірин не впливає на MDA-MB-231, тоді як два продукти розпаду мали вплив, коли порфірин і два OP (олігопорфірин), створені гамма-опроміненням, перевіряли на протиракову активність. Запобігаючи переходу клітинного циклу у фазу G2/M, ОП мають здатність зменшувати ріст клітин [45]. У результаті молекулярна маса порфірану виявила значний вплив на його протипухлинну ефективність. ОП з низькою молекулярною масою особливо ефективні проти раку; однак високомолекулярний порфірин не має протипухлинної активності. Крім того, було виявлено протиракову активність порфірину, причому порфірин головним чином діє як протипухлинний препарат, перешкоджаючи росту клітин і спокушаючи апоптоз [180]. У численних дослідженнях було показано, що карагенани мають антипроліферативну активність у лініях ракових клітин in vitro та ефективність пригнічення росту пухлин у мишей [181–183]. Вони також мають антиметастатичний ефект, запобігаючи з’єднанню ракових клітин з базальною мембраною та обмежуючи розмноження та адгезію пухлинних клітин до різних субстратів; однак точні механізми дії ще невідомі. Встановлено, що карагенани з Kappaphycus alvarezii запобігають росту ракових клітин печінки, товстої кишки, молочної залози та остеосаркоми [184]. Ямамото та ін. (1986) виявили, що пероральний прийом різних морських водоростей значно знижує виникнення канцерогенезу in vivo [185]. Хагівара та ін. (2001) [186] досліджували вплив карагенану на канцерогенез товстої кишки у самців щурів. Лікування не вплинуло на клінічні симптоми або масу тіла. За даними гістологічного дослідження, карагенан не має активності, що стимулює колоректальний канцерогенез, при максимальному споживанні з їжею 5,0% в існуючих експериментальних умовах [186]. Кілька досліджень показали, що карагенан має специфічну цитотоксичну дію на ракові клітини. У таких дослідженнях дози 250–2500 мкг/мл як k-карагенану, так і λ-карагенану пригнічували клітини раку шийки матки людини, зупиняючи клітинний цикл на певних стадіях і затримуючи його завершення [47]. k-карагенан затримував клітинний цикл (стадія G2/M), тоді як λ-карагенан затримував стадії G1 і G2/M. Однак к-селенокарагенан (селенокарагенан, що містить селен) пригнічує розмноження клітин у клітині гепатоми людини. Клітинний цикл припиняється під час S-фази клітинного циклу [187]. Проте дослідження in vivo та in vitro показали, що природний карагенан не мав помітного антипроліфераційного ефекту в лінії клітин остеосаркоми людини. Через зниження сигнального шляху Wnt/-catenin погіршений апоптоз, викликаний карагенаном, пригнічує ріст пухлини та зупиняє фазу G1 клітинного циклу, що збільшує існуючу кількість мишей із пухлиною [188]. Ангіогенез є критичним кроком у прогресуванні раку. Як наслідок, активно досліджується антиангіогенна активність у лікуванні раку. Карагенани є інгібіторами ангіогенезу через їх вищу антиангіогенну активність, ніж сурамін [189,190]. У моделі CAM (куряча хоріоаллантоїсна мембрана) було продемонстровано, що антиангіогенний результат олігосахаридів k-карагенану на клітинах ECV304 обмежує клітинну проліферацію, міграцію та утворення трубок [191]. Крім того, негативно регулюючи bFGFR, bFGF, CD105 і VEGF людини, олігосахариди пригнічували утворення нових кровоносних судин у пухлинах ксенотрансплантата MCF-7. Ендотеліальні клітини пупкової вени людини обробляли олігосахаридами λ-карагенану у відносно низьких концентраціях (150–300 мкг/мл), що мало негативний вплив на розвиток ендотеліальних клітин кровоносних судин пухлини [192]. Кількість і положення сульфатування, а також молекулярна маса впливають на біологічну активність сульфатованих полісахаридів. Хімічні зміни, іншими словами, змінюють біологічну активність вуглеводів [193]. Наприклад, λ-карагенан можна розбити на п’ять різних сполук із різною молекулярною масою, кожна з яких має протиракові властивості, швидше за все, завдяки імуномодуляції. Продукти з нижчою молекулярною масою, наприклад з молекулярною масою 15 і 9,3 кДа, продемонстрували чудові протиракові та імуномодулюючі властивості [193]. Сульфатування, ацетилювання та фосфорилювання покращили протиракові та імуномодулюючі властивості олігосахаридів k-карагенану з Kappaphycus striatum. Хімічні модифікації також підвищили окислювальну активність k-карагенанових олігосахаридів [194]. Сульфатовані полісахариди з червоних водоростей і їх модуляція апоптозу в терапії раку відображені в таблиці 3. Індукція апоптозу є механізмом, прийнятим хіміопрофілактичними засобами. Різні сульфатовані полісахариди, отримані з різних морських водоростей, викликають апоптоз у різних лініях ракових клітин (рис. 6). Сульфатовані полісахариди демонструють різну хіміопрофілактичну роль при раку (рис. 7).
Рисунок 6. Модуляція апоптозу різними сульфатованими полісахаридами, отриманими з різних морських водоростей, для профілактики раку.
Рисунок 7. Сульфатовані полісахариди демонструють різну хіміопрофілактичну роль при раку.
Таблиця 3. Сульфатовані полісахариди з червоних водоростей та їх модулювання апоптозу при раку
5. Синтез наночастинок з використанням сульфатованих полісахаридів та його вплив на терапевтичну ефективність раку
Три основні методи лікування раку, доступні в даний час, це хірургія, хіміотерапія та променева терапія; однак хіміотерапія не була основою лікування раку в останні роки через рівень, до якого вона може завдати шкоди здоровим нормальним клітинам. Наночастинки з’явилися як альтернативні методи боротьби лише з раковими клітинами, збільшуючи доступність ліків для ракових клітин, захищаючи здорові клітини від шкоди [195]. Морські водорості є поширеним джерелом природних сульфатованих полісахаридів, але є й інші джерела. Були досліджені численні біологічні та біомедичні застосування івана, карагенану, порфірину, фукоїдану та інших їх похідних у лікуванні ран, тканинній інженерії, доставці ліків та біосенсорах [196]. Полісахариди морських водоростей легко взаємодіють з біологічними тканинами, оскільки вони мають гідрофільні поверхневі групи, такі як карбоксильні, гідроксильні та сульфатні [197]. Багато уваги приділено методам підготовки, які дають сульфатовані полісахаридні наночастинки з бажаними властивостями для ефективних систем доставки ліків [198,199]. Іонне гелеутворення зазвичай є простим і щадним процесом для створення сульфатованих полісахаридних наночастинок. Однак для створення наночастинок бажаної форми на основі ульвану, фукоїдану, порфірину та карагенану вирішальною є оптимізація процесу. Оптимізацію можна здійснити шляхом регулювання pH, температури, концентрації іонів кальцію, концентрації сульфатованого полісахариду, швидкості додавання та швидкості перемішування. Проліферація клітин MCF7 і HepG2 пригнічується van в альбуміні наночастинок через підвищення рівнів каспаз-8 і каспаз-9, що вказує на індукцію апоптозу [129]. При створенні наночастинок золота (AuNps), які використовуються як системи доставки ліків для лікування раку, порфірин також можна використовувати як відновник. Наприклад, лінія клітин гліоми людини більш токсична для AuNps, покритих порфірином (LN-229). У результаті були розроблені та використані порфіринові AuNps як носії протипухлинних препаратів доксорубіцину гідрохлориду [200]. Інгібітор тимідилатсинтази під назвою 5-фторурацил (5-FU) використовувався для лікування раку протягом тривалого часу, але його використання було обмежено через побічні ефекти [201]. Щоб створити водорозчинну макромолекулу для проліків 5-FU, AuNps, закритий порфірином, можна використовувати як носій ліків, затримуючи вивільнення 5-FU та мінімізуючи побічні ефекти [202]. У дослідженні цитотоксичності in vitro AuNP, закриті порфіраном, виявилися безпечними, що свідчить про те, що їх можна використовувати як системи доставки ліків [203]. Через це використання порфірину як носія відновника для доставки ліків не має несприятливих ефектів і може сприяти швидшій дії протипухлинних препаратів. Фукоїданпорфіран і, зокрема, наночастинки на основі карагенану були ретельно досліджені для доставки протиракових ліків (табл. 4).
Таблиця 4. Синтез наночастинок з використанням сульфатованих полісахаридів та його вплив на терапевтичну ефективність раку.
6. Обмеження дослідження сульфатованих полісахаридів і майбутнє розширення в профілактиці раку
Хоча сульфатовані полісахариди мають численні лікарські застосування, їх низька біодоступність робить їх непрактичними для використання в повсякденному житті. Різні структури сульфатованих полісахаридів впливають на те, наскільки добре вони всмоктуються в різних органах [7]. Крім того, безперервні коливання ефективних доз у застосуванні як in vitro, так і in vivo компрометують їх клінічні випробування [7]. Ефективність сульфатованих полісахаридів in vitro часто не повторюється в доклінічних або клінічних дослідженнях [215]. Крім того, їх повільний внутрішньоклітинний метаболізм і обмежена розчинність роблять клінічне застосування більш складним [216]. Більш важливо те, що їх широке терапевтичне застосування є результатом їхньої клітинної специфічності та вибірковості молекулярної мішені. Залежно від налаштувань клітини, тканини та пухлини, ці біологічно активні хімічні речовини можуть по-різному викликати загибель клітин [216]. Крім того, клінічні дослідження більш успішні, коли розуміються моноспецифічні та мультиспецифічні функції дії [216]. Синтетичні аналоги сульфатованих полісахаридів можуть бути більш біодоступними, якщо їх створити та протестувати [217]. Для підвищення біодоступності та цільової специфічності сульфатовані полісахариди та їх синтетичні еквіваленти можуть отримати користь від використання мікроемульсій, наноносіїв, полімерів, ліпосом і міцел [218]. Ці методи, на нашу думку, будуть частіше використовуватися в майбутньому для створення наночастинок на основі полісахаридів. З точки зору доставки протипухлинних препаратів із підвищеною біодоступністю наночастинки на основі полісахаридів морських водоростей продемонстрували багатообіцяючі результати [170]. Ці методи також покращать їх метаболізм у системах господаря та розчинність [170]. Крім того, доклінічна та клінічна ефективність апоптозу буде посилена його цільовою специфічністю. Поєднання сульфатованих полісахаридів з препаратами, які отримали схвалення FDA, може значно підвищити клінічну ефективність [170]. Крім того, сульфатовані полісахариди, додані в їжу або вживані як ад’юванти в їжі, покращують терапевтичну ефективність сучасних ліків [170].
Переваги cistanche tubulosa - Протипухлинний
7. Висновки та перспективи на майбутнє
Сучасна система лікування раку визначила сульфатовані полісахариди як надійне джерело для виявлення біоактивних лікарських молекул із різноманітними хіміотерапевтичними ефектами при різних злоякісних пухлинах. Більше половини ліків, схвалених FDA за останні роки, були безпосередньо витягнуті з морських джерел або створені за допомогою хімічних аналогів. Виділення та використання цих сульфатних сполук із морських джерел має більшу біодоступність, різноманітний хімічний склад і невідновну цитотоксичність. Завдяки цим характеристикам сульфатовані полісахариди, отримані з морських водоростей, діють як можливі провідні фармакофори при лікуванні різних злоякісних новоутворень. Однак значною перешкодою для їх фармацевтичного використання є їх біодоступність, покращене розділення, чистота ізолятів і цільова селективність як один препарат із багатоцільовою специфічністю та контекстом клітин/тканин/раку. Крім того, вони відіграють значну роль як медикаментозні медіатори завдяки широкому спектру терапевтичних втручань, недорогому комерційному виробництву та багатообіцяючому доклінічному та клінічному застосуванню. Тим часом існує певний оптимізм щодо комерціалізації цих сульфатованих полісахаридів з морських водоростей завдяки широкому вилову організмів на місці та за його межами та недорогому утриманню культивації. Крім того, широкомасштабне виробництво цих сульфатованих полісахаридів для хіміотерапії стає більш ефективним завдяки застосуванню хімічного синтезу цих полісахаридів поза діапазоном. З появою нових перспектив ізоляції та скринінгу сульфатованих полісахаридів з морських водоростей як інноваційних фармакологічних агентів проти різних видів раку хіміотерапевтичне використання таких перспективних агентів, ймовірно, незабаром процвітатиме. Крім того, опосередковані наночастинками наночастинки на основі сульфатованих полісахаридів здатні до тривалого вивільнення ліків, високої стабільності та біосумісності, і все це буде використано в клінічних випробуваннях у майбутньому. Цільові фрагменти підвищать терапевтичну ефективність наночастинок на основі полісахаридів, мінімізуючи при цьому небажані побічні ефекти. Крім того, створення таких препаратів-кандидатів покращить доступні ліки для розвитку персоналізованої та точної медицини.
Список літератури
1. Юноссі, З.М.; Корі, К.Е.; Лім, JK AGA, оновлення клінічної практики щодо модифікації способу життя за допомогою дієти та фізичних вправ для досягнення втрати ваги при лікуванні неалкогольної жирової хвороби печінки: експертний огляд. Гастроентерологія 2021, 160, 912–918. [CrossRef] [PubMed]
2. Блікс Г. Верифікація ядерного нерозповсюдження: забезпечення майбутнього. Бул МАГАТЕ. 1992, 34, 2–5.
3. Всесвітня організація охорони здоров'я. Глобальний звіт про стан алкоголю та здоров’я 2018; Всесвітня організація охорони здоров'я: Женева, Швейцарія, 2019 р.
4. Едвардс, Б.К.; Ніхто, А.М.; Маріотто, А. Б.; Simard, EP; Боско, Ф.П.; Хенлі, SJ; Джемаль, А.; Чо, Х.; Андерсон, Р.Н.; Kohler, BA Annual Report to the Nation on the status of raka, 1975–2010, показуючи поширеність супутніх захворювань і вплив на виживання серед людей з раком легенів, колоректальним раком, молочною залозою або простатою. Рак 2014, 120, 1290–1314. [CrossRef] [PubMed]
5. Делгермаа, В.; Такахаші, К.; Парк Є.-К.; Ле, Г.В.; Хара, Т.; Сорахан, Т. Глобальні випадки смерті від мезотеліоми, зареєстровані Всесвітньою організацією охорони здоров’я між 1994 і 2008 роками. Bull. Всесвітній орган охорони здоров'я. 2011, 89, 716–724. [CrossRef] [PubMed]
6. Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Патра, С.; Джіт, Б.П.; Рагуза, А. Біоактивні метаболіти з морських водоростей як потужні фармакофори проти захворювань людини, пов’язаних із окислювальним стресом: комплексний огляд. Молекули 2020, 26, 37. [CrossRef]
7. Прадхан, Б.; Патра, С.; Наяк, Р.; Бехера, К.; Тире, СР; Наяк, С.; Саху, Б.Б.; Бутія, Словаччина; Jena, M. Багатофункціональна роль фукоїдану, сульфатованих полісахаридів у здоров'ї та хворобах людини: подорож під водою в гонитві за потужними терапевтичними засобами. Міжн. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 4263–4278. [CrossRef]
8. Патра, С.; Bhol, CS; Паніграхі, Д.П.; Прахарадж, PP; Прадхан, Б.; Єна, М.; Bhutia, SK Гамма-опромінення сприяє хіміосенсибілізаційному потенціалу галової кислоти через ослаблення аутофагічного потоку для запуску апоптозу в сигнальному шляху інактивації NRF2. Вільний радикал. Biol. Мед. 2020, 160, 111–124. [CrossRef]
9. Срівастава, А.; Ріхарі, Д.; Прадхан, Б.; Бхарадвадж, К.К.; Габалло, А.; Кварта, А.; Єна, М.; Шрівастава, С.; Рагуза, А. Погляд на інгібітори нейропептидів у біології колоректального раку: можливості та трансляційні перспективи. апл. Sci. 2022, 12, 8990. [CrossRef]
10. Гутьєррес-Родрігес, А.Г.; Хуарес-Портілья, К.; Оліварес-Баньуелос, Т.; Zepeda, RC Протиракова активність морських водоростей. Препарат Дісков. Сьогодні 2018, 23, 434–447. [CrossRef]
11. Джіт, Б.П.; Pattnaik, S.; Арія, Р.; Деш, Р.; Sahoo, SS; Прадхан, Б.; Бхуян, П.П.; Бехера, П. К.; Єна, М.; Шарма, А.; та ін. Фітохімічні речовини: потенційний засіб нового покоління для радіозахисту. Фітомед. Міжн. J. Phytother. Фітофарм. 2022, 2022, 154188. [CrossRef] [PubMed]
12. Джіт, Б.П.; Прадхан, Б.; Деш, Р.; Бхуян, П.П.; Бехера, К.; Бегера, Р.К.; Шарма, А.; Алькараз, М.; Єна, М. Фітохімічні речовини: потенційні терапевтичні модулятори радіаційно-індукованих сигнальних шляхів. Антиоксиданти 2022, 11, 49. [CrossRef] [PubMed]
13. Паніграхі Г.К.; Ядав, А.; Мандал, П.; Тріпаті, А.; Das, M. Імуномодулюючий потенціал реїну, антрахінонової частини насіння Cassia occidentalis. Токсикол. Lett. 2016, 245, 15–23. [CrossRef] [PubMed]
14. Овадже, П.; Рома, А.; Стекл, М.; Ніколетті, Л.; Арнасон, Дж. Т.; Pandey, S. Досягнення в дослідженні та розробці натуральних продуктів для здоров'я як основної терапії раку. Evid. На основі доповнення. Чергувати. Мед. 2015, 2015, 751348. [CrossRef] [PubMed]
15. Патра, С.; Наяк, Р.; Патро, С.; Прадхан, Б.; Саху, Б.; Бехера, К.; Бутія, Словаччина; Єна, М. Хімічне різноманіття дієтичних фітохімічних речовин та їх спосіб хіміопрофілактики. Біотехнологія. Rep. (Amst. Neth.) 2021, 30, e00633. [CrossRef]
16. Патра, С.; Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Бехера, К.; Дас, С.; Патра, Словаччина; Еферт, Т.; Єна, М.; Bhutia, SK Дієтичні поліфеноли в хіміопрофілактиці та синергічний ефект при раку: клінічні дані та молекулярні механізми дії. Фітомед. Міжн. J. Phytother. Фітофарм. 2021, 90, 153554. [CrossRef] [PubMed]
17. Патра, С.; Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Бехера, К.; Панда, KC; Дас, С.; Jena, M. Апоптоз і аутофагія, що модулюють дієтичні фітохімічні речовини в лікуванні раку: поточні дані та майбутні перспективи. Фітотер. рез. 2021, 35, 4194–4214. [CrossRef]
18. Патра, С.; Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Бехера, К.; Раут, Л.; Єна, М.; Еферт, Т.; Bhutia, SK Хіміотерапевтична ефективність куркуміну та ресвератролу проти раку: хіміопрофілактика, хіміопротекція, синергізм ліків та клінічна фармакокінетика. У матеріалах семінарів з біології раку; Academic Press: Cambridge, MA, USA, 2021; С. 310–320.
19. Вілсон, Р.М.; Danishefsky, SJ Маломолекулярні природні продукти у відкритті терапевтичних агентів: з'єднання синтезу. J. Org. Chem. 2006, 71, 8329–8351. [CrossRef] [PubMed]
20. Сіммонс, Т. Л.; Андріанасоло, Е.; Макфейл, К.; Флетт, П.; Gerwick, WH Морські натуральні продукти як протипухлинні препарати. мол. Рак Тер. 2005, 4, 333–342. [CrossRef]
21. Керролл, А.Р.; Копп, BR; Девіс, Р.А.; Кейзерс, Р.А.; Принсеп, М. Р. Морські натуральні продукти. Нац. Виробник 2019, 36, 122–173. [CrossRef] [PubMed]
22. Шинде, П.; Банерджі, П.; Mandhare, A. Морські натуральні продукти як джерело нових ліків: огляд патентів (2015–2018). Експертна думка. Тер. Пат. 2019, 29, 283–309. [CrossRef] 23. Pradhan, B.; Кім, Х.; Аббасі, С.; Кі, Дж.-С. Токсичні ефекти та пухлинна активність токсинів морського фітопланктону: огляд. Токсини 2022, 14, 397. [CrossRef]
24. Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Бхуян, П.П.; Патра, С.; Бехера, К.; Саху, С.; Кі, Дж.-С.; Кварта, А.; Рагуза, А.; Єна, М. Флоротаніни водоростей як нові антибактеріальні агенти щодо антиоксидантної модуляції: поточні досягнення та майбутні напрямки. Mar. Drugs 2022, 20, 403. [CrossRef] [PubMed]
25. Прадхан, Б.; Кі, Дж.-С. Токсини фітопланктону та їх потенційне терапевтичне застосування: подорож до пошуків сильнодіючих фармацевтичних препаратів. Mar. Drugs 2022, 20, 271. [CrossRef] [PubMed]
26. Прадхан, Б.; Махарана, С.; Бхакта, С.; Єна, М. Різноманітність морського фітопланктону узбережжя Одіша, Індія з особливим акцентом на новий запис діатомових водоростей і динофлагелят. Vegetos 2021, 35, 330–344. [CrossRef]
27. Бехера, С.; Тире, СР; Прадхан, Б.; Єна, М.; Adhikary, SP Різноманітність водоростей озера Ансупа, Одіша, Індія. Nelumbo 2020, 62, 207–220. [CrossRef]
28. Бехера, С.; Прадхан, Б.; Панда, Р.; Наяк, Р.; Наяк, С.; Єна, М. Різноманітність водоростей соляних копалин, Хума (Ганджам), Індія. Дж. Індійський бот. Соц. 2021, 101, 107–120. [CrossRef]
29. Деш, С.; Прадхан, Б.; Бехера, К.; Єна, М. Різноманітність водоростей озера Канджахата, Нанданканан, Одіша, Індія. Дж. Індійський бот. Соц. 2020, 99, 11–24. [CrossRef]
30. Деш, С.; Прадхан, Б.; Бехера, К.; Наяк, Р.; Єна, М. Водоростева флора озера Тампара, Чхатрапур, Одіша, Індія. Дж. Індійський бот. Соц. 2021, 101, 1–15. [CrossRef]
31. Махарана, С.; Прадхан, Б.; Єна, М.; Місра, М. К. Різноманітність фітопланктону в лагуні Чіліка, Одіша, Індія. Навколишнє середовище. Ecol 2019, 37, 737–746.
32. Моханті, С.; Прадхан, Б.; Патра, С.; Бехера, К.; Наяк, Р.; Jena, M. Скринінг поживних біоактивних сполук у деяких штамах водоростей, виділених з прибережної Одіші. J. Adv. Plant Sci. 2020, 10, 1–8.
33. Прадхан, Б.; Патра, С.; Тире, СР; Сатапаті, Ю.; Наяк, С.; Мандал, А. К.; Jena, M. In vitro, протидіабетична, протизапальна та антибактеріальна активність компресів з морських водоростей Enteromorpha, зібраних з лагуни Чіліка, Одіша, Індія. Vegetos 2022, 35, 614–621. [CrossRef]
34. Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Патра, С.; Бхуян, П.П.; Бехера, П. К.; Мандал, А. К.; Бехера, К.; Кі, Дж.-С.; Адхікарі, С.П.; Мубарак Алі, Д.; та ін. Сучасний огляд фукоїдану як противірусного засобу для боротьби з вірусними інфекціями. вуглеводний. полім. 2022, 2022, 119551. [CrossRef] [PubMed]
35. Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Патра, С.; Бхуян, П.П.; Тире, СР; Кі, Дж.-С.; Адхікарі, С.П.; Рагуза, А.; Jena, M. Ціанобактерії та біоактивні метаболіти, отримані з водоростей, як противірусні засоби: докази, спосіб дії та можливості для подальшого розширення; Комплексний огляд у світлі спалаху SARS-CoV-2. Антиоксиданти 2022, 11, 354. [CrossRef] [PubMed]
36. Прадхан, Б.; Патра, С.; Тире, СР; Наяк, Р.; Бехера, К.; Jena, M. Оцінка антибактеріальної активності метанольного екстракту Chlorella vulgaris Beyerinck [Beijerinck] з особливим посиланням на антиоксидантну модуляцію. Майбутній J. Pharm. Sci. 2021, 7, 17. [CrossRef]
37. Прадхан, Б.; Патра, С.; Бехера, К.; Наяк, Р.; Джіт, Б.П.; Ragusa, A. Попереднє дослідження антиоксидантної, антидіабетичної та протизапальної активності екстрактів Enteromorpha intestina lis. Молекули 2021, 26, 1171. [CrossRef]
38. Прадхан, Б.; Патра, С.; Бехера, К.; Наяк, Р.; Патіл, С.; Бутія, Словаччина; Jena, M. Екстракт стиснення Enteromorpha індукує протиракову активність через апоптоз і аутофагію при раку порожнини рота. мол. Biol. Rep. 2020, 47, 9567–9578. [CrossRef]
39. Кумаші, А.; Ушакова Н.А.; Преображенська М.Є.; Д'Інсекко, А.; Пікколі, А.; Тотані, Л.; Тінарі, Н.; Морозевич Г.Є.; Берман А.Е.; Білан, М. І. Порівняльне дослідження протизапальної, антикоагулянтної, антиангіогенної та антиадгезивної активності дев’яти різних фукоїданів з бурих морських водоростей. Глікобіологія 2007, 17, 541–552. [CrossRef]
40. Парк, HY; Хан, MH; Парк, К.; Jin, C.-Y.; Кім, Г.-Й.; Чой, І.-В.; Кім, Н.Д.; Нам, Т.-Ж.; Квон, Т. К.; Choi, YH Протизапальні ефекти фукоїдану через інгібування активації NF-κB, MAPK і Akt у клітинах мікроглії BV2, індукованих ліпополісахаридом. Харчова хім. Токсикол. 2011, 49, 1745–1752. [CrossRef]