Гаплонедостатність NFKB2, виявлена ​​за допомогою скринінгу на аутоантитіла IFN-a2 у дітей і підлітків, госпіталізованих із ускладненнями, пов’язаними з SARS-CoV-2

Фон: Аутоантитіла проти ІФН типу I зустрічаються приблизно у 10% дорослих із загрозливою для життя коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19). Частота аутоантитіл до ІФН у дітей із тяжкими наслідками інфекції, викликаної коронавірусом 2 тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV-2), невідома.

Мета: Ми кількісно визначили аутоантитіла до IFN типу I у багатоцентровій когорті дітей із тяжкою формою COVID-19, мультисистемним запальним синдромом у дітей (MIS-C) і легкими інфекціями SARS-CoV-2.

Переваги доповнення cistanche - підвищення імунітету

Методи: циркулюючі анти-IFN-a2 антитіла вимірювали за допомогою аналізу зв’язування радіоліганду. Секвенування цілого екзома, секвенування РНК і функціональні дослідження мононуклеарних клітин периферичної крові використовувалися для вивчення будь-яких пацієнтів з рівнями аутоантитіл проти IFN-a2, що перевищують позитивний контроль аналізу.

Результати: Серед 168 пацієнтів із тяжкою формою COVID-19, 199 із MIS-C та 45 із легкою формою інфекції SARS-CoV-2 лише в 1 був високий рівень антитіл до IFN–a2. Аутоантитіла до IFN-a2 не були виявлені у пацієнтів, які отримували внутрішньовенний імуноглобулін до взяття зразка. Секвенування повного екзома ідентифікувало місенс-варіант у анкіриновому домені NFKB2, що кодує субодиницю p100 ядерного фактора каппа–підсилювач легкого ланцюга активованих В-клітин, також відомий як NF-kB, необхідний для неканонічної передачі сигналів NF-kB. У мононуклеарних клітинах периферичної крові пацієнта спостерігалося порушення розщеплення p100, характерне для гаплонедостатності NFKB2, вродженої помилки імунітету з високою поширеністю аутоімунітету. Висновки. Високий рівень аутоантитіл до IFN–a2 у дітей і підлітків із MIS-C, тяжкою формою COVID-19 та легкою формою інфекцій SARS-CoV-2 зустрічається рідко, але може виникати у пацієнтів із вродженими порушеннями імунітет. (J Allergy Clin Immunol 2023; 151: 926-30.)

Переваги добавки cistanche - як зміцнити імунну систему

Ключові слова: аутоантитіла до інтерферону, COVID-19, MIS-C, NFKB2, вроджені порушення імунітету

ВСТУП

Нейтралізуючі аутоантитіла проти ІФН типу I зустрічаються приблизно у 10% дорослих із загрозливою для життя коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19).1,2 Менше відомо про рівні антитіл до ІФН у дітей. Невеликі дослідження за участю від 7 до 59 дітей виявили аутоантитіла до кількох тканинних антигенів у пацієнтів із мультисистемним запальним синдромом у дітей (MIS-C), постінфекційним запальним розладом, який зазвичай виникає протягом 2–6 тижнів після тяжкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу 2 (SARS-CoV{ {13}}) інфекція.3-6 Хоча вроджені порушення імунітету можуть бути пов’язані з аутоантитілами7, невідомо, чи аутоантитіла до ІФН пов’язані з тяжкою формою COVID-19 або MIS-C у загальних педіатричних населення. Лікування пацієнтів із MIS-C внутрішньовенним імуноглобуліном (IVIG), який може містити аутоантитіла до тканинних антигенів, може спотворити вимірювання ендогенних аутоантитіл.8 Тут ми представляємо результати багатоцентрового дослідження, що вивчає аутоантитіла проти IFN–a2 у великій когорті. дітей і підлітків з MIS-C, важким COVID-19 або легким SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

РЕЗУЛЬТАТИ І ОБГОВОРЕННЯ

У цьому дослідженні взяли участь 412 пацієнтів: 199 пацієнтів з MIS-C, 168 пацієнтів, госпіталізованих через COVID-19 у відділення інтенсивної терапії або реанімації (надалі – важка форма COVID-19), і 45 пацієнтів із SARS Інфекції -CoV-2 лікуються амбулаторно. Всі пацієнти, крім 2, були віком до 21 року (таблиця I). ВВГ вводили 137 пацієнтам (68,8%) з MIS-C і 9 пацієнтам (5%) з тяжким перебігом COVID-19 перед збором зразків. Інтенсивна допомога була потрібна 85,4% пацієнтів з MIS-C і 69,6% пацієнтів із тяжкою формою COVID-19 (Таблиця I). П’ять пацієнтів (3%), які були госпіталізовані через COVID-19, померли; всі з MIS-C вижили. Аутоантитіла до IFN-a2 вимірювали за допомогою встановленого аналізу зв’язування радіоліганду (див. Методи в Інтернет-репозиторії цієї статті на www.jacionline.org). Індекс антитіл вказує на співвідношення білка IFN-a2, преципітованого плазмою пацієнта, нормалізованого до позитивного контролю аналізу.2 Плазма 8 здорових дорослих служила негативним контролем (середній індекс антитіл 0.011). . Позитивний контроль хвороби включав 6 осіб з аутоантитілами до ІФН-a2 через аутоімунний полігландулярний синдром типу 1 (APS-1), захворювання, яке, як відомо, викликає нейтралізуючі аутоантитіла до ІФН типу I.9,10 У нашій когорті лише 1 пацієнт мав індекс антитіл (3,73), що перевищував індекс позитивного контролю аналізу та рівні, які раніше були виявлені у дорослих із тяжкою формою COVID-19 через нейтралізуючі антитіла до IFN–a22 (рис. 1). Зразок цього пацієнта був взятий до лікування IVIG. Крім того, жоден із інших 137 пацієнтів, які отримували ВВІГ перед збором зразків, не мав високих рівнів аутоантитіл до ІФН-a2, таким чином виключаючи ВВІГ як джерело аутоантитіл, що змішує. Наше дослідження не було розроблено для кількісної оцінки частоти аутоантитіл до IFN–a2 у дітей із COVID-19 або MISC, оскільки не всі відповідні діти дали згоду на зарахування. Однак найбільше дослідження аутоантитіл до ІФН у дорослих виявило аутоантитіла до ІФН-a2 у 88 (8,9%) із 987 пацієнтів із тяжкою формою COVID-19,1 що перевищує 0,5% (n {{62 }}) з аутоантитілами та тяжкою формою COVID-19 у нашій когорті. Пацієнтом із високим рівнем аутоантитіл до IFN–a2 була дівчина-підліток із гострою гіпоксемічною дихальною недостатністю внаслідок важкої форми COVID-19. Нейтралізуючі антитіла до SARS-CoV-2 не були виявлені до п’ятого дня госпіталізації, підвищившись до рівня, порівнянного з рівнем інших пацієнтів із тяжкою формою COVID-19 на 12 день.11 Її дихальна недостатність вирішилася через 2 тижні госпіталізації , але згодом у неї розвинулася дисфункція лівого шлуночка, яку лікували мілріноном на тлі стійко підвищених маркерів запалення, що спонукало до діагностичного розгляду MIS-C. Порівняно з іншими пацієнтами, які отримували аналогічне лікування MIS-C, мононуклеарні клітини периферичної крові (PBMC) пацієнта продемонстрували знижену експресію диференціально експресованих генів у шляхах дегрануляції нейтрофілів, вродженої імунної сигналізації, SARS-CoV-2 генів, стимульованих ІФН, і онкостатин М, підсилювач сигналу IFN типу I (рис. 2, A). Знижена передача сигналів IFN виявляється у дорослих із гострою формою COVID-19, особливо з аутоантитілами до IFN типу I.1,2 Однак знижена дегрануляція нейтрофілів і вроджена імунна передача сигналів у нашого пацієнта контрастує з активацією нейтрофілів і моноцитів. виявлено у дорослих із тяжкою формою COVID-196,12,13 та дітей із MIS-C,4,14, що свідчить про те, що додаткові фактори, окрім аутоантитіл проти IFN–a2, сприяли її імунній дисрегуляції.

ТАБЛИЦЯ I. Характеристики пацієнтів з MIS-C, важкою формою COVID-19, які потребують лікування у відділенні інтенсивної терапії або госпіталі поетапного лікування, і амбулаторних пацієнтів з легкими інфекціями SARS-CoV-2, які оцінюються на анти-IFN– аутоантитіла а2

РИСУНОК 1. Високий рівень аутоантитіл до IFN–a2 у дітей і підлітків із MIS-C, тяжкою інфекцією COVID-19 і легкою формою SARS-CoV-2 зустрічається рідко. Рівні анти-IFN-a2 вимірювали за допомогою аналізу зв’язування радіоліганду. Пунктирна лінія представляє індекс антитіл анти-Myc аналізу–позитивного контролю. P позначає пацієнта з високим рівнем аутоантитіл до IFN-a2. APS-1 використовувався як позитивний контроль захворювання. Медіани та інтерквартильні діапазони показані для контрольної (n 5 8) і APS-1 (n 5 6) когорт.

Окрім тривалої госпіталізації з приводу COVID-19 із наступним MIS-C, у цього пацієнта в анамнезі була вірусна пневмонія H1N1/09, викликана пандемією грипу А, яка потребувала неінвазивної вентиляції легенів. Імунологічна оцінка після одужання після госпіталізації відзначилася лише зниженням рівня IgG та IgA, хоча титри правця та пневмококу були нормальними (див. таблицю E1 в онлайн-репозиторії, доступному на www.jacionline.org). Генетичне тестування та заміна імуноглобуліну тоді не були розпочаті, оскільки раніше у неї не було серйозних інфекцій. Імунологічна оцінка після одужання від COVID-19 та MIS-C у 2020 році виявила пангіпогаммаглобулінемію зі зниженими титрами до підтипів пневмококів. Секвенування цілого екзома ідентифікувало гетерозиготний варіант у анкіриновому домені NFKB2 (p.Thr684Pro), що кодує субодиницю p100 ядерного фактора каппа–підсилювач легкого ланцюга активованих В-клітин (він же NF-kB), необхідний для неканонічної сигналізації NF-kB . Цей варіант відсутній у базі даних gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) і вважається патогенним з балом CADD 27,6. Структурне моделювання вказує на те, що варіант Thr684Pro викликає стеричний конфлікт (рис. 2, B). Після стимуляції анти-CD3 РВМС пацієнта продемонстрували підвищені рівні p100 і знижені рівні p52, що свідчить про порушення розщеплення p100 до його активної форми (рис. 2, C). Цей висновок узгоджується з важливістю анкіринового домену для убіквітінілювання та розщеплення p100.15 Усі раніше опубліковані міссенс-мутації впливають на С-кінцевий домен дегрону білка, необхідний для процесингу p100.16,17 Пангіпогаммаглобулінемія пацієнта, анти-IFN-a2 аутоантитіла та сприйнятливість до важких вірусних інфекцій вказують на шкідливу дію її варіанту NFKB2Thr683Pro. Її залишкові рівні p52, ймовірно, сприяли спорадичному характеру її інфекцій, які виникали лише під час контакту з нещодавно виниклими патогенами під час 2 пандемій.

Переваги доповнення cistanche - підвищення імунітету

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Подібним чином усі 3 раніше зареєстровані пацієнти з гаплонедостатністю NFKB2 та COVID-19 потребували реанімації.7,18,19 Аутоімунітет, у тому числі антицитокінові антитіла, виникає у 80% пацієнтів із гаплонедостатністю NFKB2 .17 Хоча ми не вимірювали нейтралізуючу здатність аутоантитіл до ІФН-a2 нашої пацієнтки, індекс її антитіл перевищує індекс аутоантитіл із нейтралізуючою здатністю в опублікованих дослідженнях з використанням того самого аналізу в незалежних когортах. 2, 20 Крім того, диференціально експресовані гени з її транскриптом у цільній крові був зменшений у шляхах, розташованих нижче за передачу сигналів IFN типу I, порівняно з іншими пацієнтами з MIS-C, що додатково підтверджує нейтралізуючий ефект її аутоантитіл проти IFN–a2. На момент цього дослідження у неї не було клінічних ознак аутоімунітету, окрім аутоантитіл проти IFN–a2. Оскільки наше дослідження обмежене ідентифікацією лише одного пацієнта з гаплонедостатністю NFKB2, потрібні майбутні дослідження з більшими когортами, щоб визначити поширеність і рівні аутоантитіл проти ІФН у пацієнтів із цим захворюванням. Наше дослідження підкреслює рідкість високих рівнів анти-IFN-a2 антитіл у більшості дітей. У той час як більшість дорослих із тяжкою формою COVID-19 і аутоантитілами до ІФН типу 1 мають аутоантитіла до ІФН-a2, Bastard та ін.1 показали, що підгрупа осіб має лише антитіла до ІФН-v, для яких ми зробили не екран. У зразках, зібраних до пандемії COVID-19, нейтралізуючі аутоантитіла до IFN-a були виявлені менш ніж у 0,3% осіб молодше 69 років,1,21 порівняно з 1,1% дорослих віком від 70 до 79 років, і 3,4 % у тих, хто старше 80 років.21 Нейтралізуючі аутоантитіла до IFN спостерігалися у 10% осіб із тяжкою формою COVID-19, більшість із яких були віком понад 75 років. За винятком APS-1, у дорослих із тяжкою формою COVID-19 та аутоантитілами до ІФН типу I не повідомлялося про вроджені порушення імунітету, включаючи дефекти шляху NFKB2. Аутоантитіла частіше виникають у людей похилого віку внаслідок прогресуючої дисфункції В-клітин, диференціації пов’язаних з віком В-клітин у плазматичні клітини, що продукують аутоантитіла, і вивільнення власних антигенів у результаті пошкодження тканин. У дітей аутоантитіла до ІФН можуть натомість відображати ранню дисфункцію В-клітин із основною імунною дисфункцією. На підтвердження цього дослідження за участю 31 особи з відомими вродженими порушеннями імунітету виявило нейтралізуючі аутоантитіла проти IFN-a2 та IFN-v в однієї дитини з комбінованим імунодефіцитом та іншої з імунною дисрегуляцією.7 Ця раніше опублікована когорта включала 3 додаткових педіатричних пацієнтів. з антинуклеарними антитілами, що відображає спектр аутоантитіл у пацієнтів із вродженими вадами імунітету. Таким чином, діагностичні дослідження генетичних причин імунної дисрегуляції заслуговують на дітей з антицитокіновими антитілами.

FIG 2. A, Differentially expressed genes (>{{0}}кратна зміна, частота помилкових відкриттів < 0,05), визначена за допомогою секвенування масової РНК цільної крові від одного пацієнта з підвищеним рівнем аутоантитіл до IFN-a2 порівняно з 5 контрольними групами захворювання (пацієнти з MIS -C порівнянного віку, тяжкості захворювання та лікування). Пацієнт і один із контрольних пацієнтів (позначений 2) мали 2 доступні зразки в середині їх госпіталізації. B, зверху, схема NFKB2 з варіантом пацієнта, позначеним червоним трикутником у домені анкіринового повтору 6 (ANK6). DD, домен смерті, з доменом дегрону, необхідним для обробки p100, позначеним помаранчевим кольором; RHD, rel гомологічний домен. Знизу, передбачається, що стеричний конфлікт (червоні диски) виникне внаслідок заміни пацієнтом об’ємного залишку проліну на треонін 684. C, Репрезентативний імуноблот повної довжини p100 і обробленого p52 у PBMC від пацієнта (P) і 2 здорових контрольних ( C1 і C2) з і без анти-CD3 стимуляції протягом 2 днів. Гістограми показують денситометричне кількісне визначення зазначених білків, зібраних у 2 експериментах у PBMC від пацієнта та 5 контрольних, з або без 2 днів стимуляції анти-CD3. *P < 0,05, **P < 0,01 за критерієм Стьюдента.

Ми дякуємо пацієнтам та їхнім родинам за участь у цьому дослідженні. Ми дякуємо Майклу С. Ліонакісу (Національний інститут алергії та інфекційних захворювань) за надання позитивної контрольної сироватки APS-1, а також Нью-Йоркському центру крові за надання контрольної плазми до COVID-19.

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Підтримку створення та форматування документів надав AuthorArranger (analysistools.cancer.gov/), інструмент, розроблений у Національному інституті раку. Указані нижче члени дослідницької групи мережі «Подолання COVID{0}}» (представлені в алфавітному порядку за штатами) брали активну участь у розробці, реалізації та нагляді за дослідженням «Подолання COVID-19», а також збирали зразки пацієнтів і дані. Алабама: Діти Алабами, Бірмінгем: Мікеле Конг, доктор медичних наук. Арканзас: Дитяча лікарня Арканзасу, Літл-Рок: Кетрін Ірбі, доктор медичних наук; Рональд С. Сандерс молодший, доктор медицини, MS; Массон Єйтс; Челсі Сміт. Каліфорнія: дитяча лікарня UCSF Benioff Окленд, Окленд: Наталі З. Цвіянович, доктор медичних наук; Дитяча лікарня UCSF Benioff, Сан-Франциско: Метт С. Зінтер, доктор медичних наук. Флорида: дитяча лікарня Хольц, Маямі: Брендон Чатані, доктор медичних наук; Гвенн Маклафлін, доктор медичних наук, MSPH. Джорджія: Охорона здоров’я дітей Атланти в Еглестоні, Атланта: Кейко М. Тарквініо, доктор медичних наук. Іллінойс: Чиказька дитяча лікарня Енн і Роберта Х. Лурі, Чикаго: Брія М. Коутс, доктор медичних наук. Індіана: Дитяча лікарня Райлі, Індіанаполіс: Кортні М. Роуен, доктор медичних наук, MScr. Массачусетс: Бостонська дитяча лікарня, Бостон: Adrienne G. Randolph, MD; Маргарет М. Ньюхемс, MPH; Суден Куцукак, доктор медичних наук; Таня Новак, канд. Хе Кюнг Мун, Массачусетс; Такума Кобаяші BS; Джені Мело, BS; Кемерон Янг, BS; Сабріна Р. Чен, BS; Джанет Чоу, доктор медичних наук. Мічиган: Дитяча лікарня Мічиганського університету CS Mott, Анн-Арбор: Хайді Р. Флорі, доктор медичних наук, FAAP; Мері К. Дамер, доктор філософії. Міннесота: Клініка Майо, Рочестер: Емілі Р. Леві, доктор медичних наук, FAAP; Супрія Бель, магістр наук; Ноель М. Драпо, бакалавр. Міссурі: Дитяча лікарня милосердя, Канзас-Сіті: Дженніфер Е. Шустер, доктор медичних наук. Небраска: Дитяча лікарня та медичний центр, Омаха: Мелісса Л. Каллімор, доктор медичних наук, доктор філософії; Рассел Дж. Маккало, доктор медичних наук. Нью-Джерсі: Медичний центр Купермана Барнабаса, Лівінгстон: Шира Дж. Герц, доктор медичних наук. Північна Кароліна: Університет Північної Кароліни, Чапел-Хілл: Стефані П. Шварц, доктор медичних наук; Трейсі К. Вокер, доктор медичних наук. Огайо: Дитяча лікарня Акрона, Акрон: Раян А. Нофзігер, доктор медичних наук; Дитяча лікарня Цинциннаті, Цинциннаті: Мері Аллен Стеат, MD, MPH; Челсі С. Ролфс, бакалавр, MBA. Пенсильванія: Дитяча лікарня Філадельфії, Філадельфія: Джулі К. Фіцджеральд, доктор медичних наук, доктор філософії, MSCE. Південна Кароліна: MUSC Дитяча лікарня Шона Дженкінса, Чарлстон: Елізабет Х. Мак, MD, MS; Нельсон Рід, доктор медичних наук. Теннессі: Дитяча лікарня Монро Карелла-молодшого у Вандербільті, Нешвілл: Наташа Б. Халаса, MD, MPH. Техас: Техаська дитяча лікарня та Медичний коледж Бейлора, Х’юстон: Лаура Л. Лофтіс, доктор медичних наук. Юта: Первинна дитяча лікарня та Університет Юти, Солт-Лейк-Сіті: Гілларі Крендалл, доктор медичних наук, доктор філософії. Членами групи реагування на COVID-19 Центрів з контролю та профілактики захворювань США щодо подолання COVID-19 були Лаура Д. Замбрано, доктор філософії, MPH, Маніш М. Пател, доктор медичних наук, MPH, і Анджела П. Кемпбелл, MD, MPH.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y та ін. Аутоантитіла проти ІФН типу I у пацієнтів із небезпечною для життя COVID-19. Наука 2020.

2. van der Wijst MGP, Vasquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Аутоантитіла до інтерферону I типу пов’язані із системними імунними змінами у пацієнтів із COVID-19. Sci Transl Med 2021.

3. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodriguez L та ін. Імунологія мультисистемного запального синдрому у дітей із COVID-19. Стільниковий 2020.

4. Порріт Р.А., Бінек А., Пашольд Л., Рівас М.Н., МакАрдл А., Йонкер Л.М. та ін. Аутоімунна ознака гіперзапального мультисистемного запального синдрому у дітей. J Clin Invest 2021; 131: e151520.

5. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F та ін. Картування системного запалення та реакції антитіл при мультисистемному запальному синдромі у дітей (MIS-C). Комірка 2020;183:982-95.e14.

6. de Cevins C, Luka M, Smith N, Meynier S, Magerus A, Carbone F та ін. Молекулярна ознака моноцитів/дендритних клітин мультисистемного запального синдрому, пов’язаного з SARS-CoV-2, у дітей із важким міокардитом. Med (NY) 2021; 2: 1072-92.e7.

7. Abolhassani H, Delavari S, Landegren N, Shokri S, Bastard P, Du L та ін. Генетичне та імунологічне обстеження дітей із вродженими порушеннями імунітету та тяжкою або критичною формою COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2022; 150:1059-73.

8. Burbelo PD, Castagnoli R, Shimizu C, Delmonte OM, Dobbs K, Discepolo V, et al. Аутоантитіла проти білків, які раніше асоціювали з аутоімунітетом у дорослих і дітей з COVID-19 і дітей з MIS-C. Передній імунол 2022.

9. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM та ін. Попередні аутоантитіла до ІФН типу I лежать в основі критичної COVID{1}} пневмонії у пацієнтів з АФС-1. J Exp Med 2021.

10. Мейер С., Вудворд М., Хертел С., Влаіку П., Хак Ю., Карнер Дж. та ін. Пацієнти з дефіцитом AIRE містять унікальні високоафінні аутоантитіла, що полегшують захворювання. Клітинка 2016; 166: 582-95.

11. Тан Дж., Новак Т., Хекер Дж., Граббс Г., Захра Ф.Т., Беллуші Л. та ін. Перехресно-реактивний імунітет проти варіанту SARS-CoV-2 Omicron є низьким у педіатричних пацієнтів, які раніше перенесли COVID-19 або MIS-C. Nat Commun 2022; 13: 2979.

12. Манн Е.Р., Менон М., Найт С.Б., Конкель Д.Є., Джаггер С., Шоу Т.Н. та ін. Поздовжнє імунне профілювання виявляє ключові мієлоїдні ознаки, пов’язані з COVID-19. Sci Immunol 2020; 5: eabd6197.

13. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Baßler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Важка форма COVID-19 характеризується дисрегуляцією мієлоїдних клітин. Комірка 2020;182:1419-40.e23.

14. Рамасвамі А., Бродський Н.М., Суміда Т.С., Комі М., Асасіма Х., Хоен К.Б. та ін. Імунна дисрегуляція та аутореактивність корелюють із тяжкістю захворювання при SARSCoV-2-асоційованому мультисистемному запальному синдромі у дітей. Імунітет 2021;54:1083-95.e7.

15. Vatsyayan J, Qing G, Xiao G, Hu J. SUMO1 модифікація NF-kappaB2/p100 необхідна для індукованого стимулами фосфорилювання та обробки p100. EMBO Rep 2008;9:885-90.

16. Wirasinha RC, Davies AR, Srivastava M, Sheridan JM, Sng XYX, Delmonte OM та ін. Варіанти Nfkb2 виявляють поріг деградації ap100-, який визначає аутоімунну чутливість. J Exp Med 2021; 218: e20200476.

17. Klemann C, Camacho-Ordonez N, Yang L, Eskandarian Z, Rojas-Restrepo JL, Frede N, et al. Клініко-імунологічний фенотип пацієнтів з первинним імунодефіцитом внаслідок ушкоджувальних мутацій у NFKB2. Front Immunol 2019; 10: 297.

18. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E та ін. Коронавірусна хвороба 2019 у пацієнтів із вродженими вадами імунітету: міжнародне дослідження. J Allergy Clin Immunol 2021; 147: 520-31.

19. Абрахам Р.С., Маршалл Дж.М., Куен Х.С., Руеда К.М., Гіббс А., Гідер В. та ін. Важка хвороба SARS-CoV-2 у контексті патогенного варіанту втрати функції NF-kB2. J Allergy Clin Immunol 2021; 147: 532-44.e1.

20. Vasquez SE, Bastard P, Kelly K, Gervais A, Norris PJ, Dumont LJ та ін. Нейтралізуючі аутоантитіла до інтерферонів I типу в донорській плазмі реконвалесцентів COVID-19. J Clin Immunol 2021; 41: 1169-71.

21. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J та ін. Аутоантитіла, що нейтралізують ІФН типу I, присутні у 4% неінфікованих осіб старше 70 років і є причиною 20% смертей від COVID-19. Sci Immunol 2021; 6: eabl4340.