Первинна гіпероксалурія: точка зору дорослого нефролога

АНОТАЦІЯУ дорослих,первинна гіпероксалурія(PH) не завжди проявляється так явно, як у дітей, що призводить до запізнілої або навіть пропуску діагностики. При діагностуванні в дорослому віці,PHзазвичай прогресує повільніше, і основна увага приділяється запобіганню повторним утворенням каменів у нирках так само, як і збереженню функції нирок. Найтрагічнішим є те, що діагноз ставиться після первинної нефункції ниркового трансплантата для лікування раніше невідомогозахворювання нирок. Рецидивні камені,нефрокальцинозі ознаки системного оксалозу можуть бути ознаками. З цих причин слід приділити увагу скринінгу цього рідкісного захворювання, використовуючи біохімічні та/або генетичні методи, але обережно, щоб виключити загальні диференційні діагнози. Такі зусилля повинні бути синхронізовані з діагностичними методами для іншихрідкісні захворювання нирок. 

Ключові слова: клінічна картина, діагностика рідкісних захворювань,камені в нирках, первинна нефункціональність, скринінг на рідкісні захворювання

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ ТРАВИ ЦИСТАНШИ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК

Первинна гіпероксалурія(PH), коли діагностується у дітей, часто призводить до важкого фенотипу, особливо якщо діагностується у дуже маленьких дітей, і часто призводить дотермінальна стадія ниркової недостатності(ESRD) [1]. Навпаки, у більшості дорослих пацієнтів із ЛГ основна увага приділяється профілактиці рецидиву каменів принаймні такою ж мірою, як і збереженню функції нирок, особливо при ЛГ типів 2 і 3 [2, 3]. Прогресування захворювання відбувається повільніше у пацієнтів, діагностованих у зрілому віці, порівняно з важкою інфантильною формою [26], але, на жаль, це може призвести до зниження терміновості лікування, оскільки стан не сприймається як «загрозливий для життя». Відповідно, основна увага дорослого населення стосується того, як діагностувати пацієнтів з ЛГ, яким за інших умов ніколи б не поставили діагноз.

СКРИНІНГ ТА КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ У ДОРОСЛИХ

Клінічні ознаки у дорослих Спосіб прояву у дорослих набагато різноманітніший з точки зору симптомів, часу та тяжкості порівняно з дітьми, тому діагностичні стратегії повинні враховувати це. Важливо відзначити, що ЛГ можна діагностувати в будь-якому віці, навіть у людей похилого віку, але в багатьох випадках анамнез каменів у ранньому віці (або навіть у дитинстві) може бути виявлений ретроспективно. PH3, зокрема, може бути пропущений; наприклад, PH3 був діагностований у 78--річного чоловіка після некам’яної нефректомії [4]. Ось деякі поширені способи презентації у дорослих:

• Первинне порушення функції ниркового трансплантата — на жаль, це все ще поширений спосіб діагностики, і є численні звіти про випадки [5, 6], у кожному з яких вказується, що реципієнт без діагнозу ESRD, але з історією камені в нирках та/або нефрокальциноз повинні пройти обстеження на первинну гіпероксалурію перед тим, як бути записаним для трансплантації нирки.

• Кальцієво-оксалатні камені з прогресуючою хронічною хворобою нирок (ХНН) — це одна з найбільш імовірних проявів, особливо у випадках, коли є м’який осад у сечі. Окрім розгляду гострого ураження нирок внаслідок гострого семені, нефрологи можуть не відразу розглядати зв’язок між анамнезом сечокам’яної хвороби (іноді в далекому минулому) та поточною прогресуючою непротеїнуричною ХХН. Цих пацієнтів слід направити до спеціалізованої метаболічної клініки (за наявності) або спеціалізованого центру для обстеження, оскільки також слід враховувати захворювання Дента. У багатьох центрах це може призвести до біопсії нирки для отримання гістологічного діагнозу, і це може виявити ознаки оксалозу [7]. До них відносяться кристали оксалату кальцію, які часто найкраще оцінюються в поляризованому світлі, а іноді ознаки гострого запалення, яких не очікують у випадках з м’яким осадом у сечі. Ми настійно заохочуємо розглянути можливість біопсії нирки в цих випадках.

• Непротеїнурична ХХН нез’ясованого походженняабо нефрокальциноз — іноді анамнез каменів є в далекому минулому або відсутній зовсім, або навіть ніколи не помічався пацієнтом. Знову ж таки, у багатьох центрах це спонукало б до біопсії нирки, яка мала б дати ключ до діагнозу [8]. Навіть наявність єдиного кристала оксалату кальцію в нирковій тканині під час світлової мікроскопії слід вважати патологією та спонукати до подальшого дослідження. Дуже рідко ознаки системного оксалозу можуть виявлятися у дорослих, наприклад параплегія [9] або кардіоміопатія (хоча це було у випадку PH2) [10].

• Сімейний анамнез — оскільки первинні гіпероксалурії є аутосомно-рецесивними, сам по собі сімейний анамнез каменів у нирках менш корисний для діагностики. Винятками є каскадний скринінг після відомого випадку в сім’ї або за наявності кровного споріднення. • Будь-який пацієнт із каменями оксалату кальцію (особливо, якщо це чистий оксалат кальцію) — це більш суперечливе питання, оскільки, звісно, ​​більшість каменів у нирках складається з оксалату кальцію, і переважна більшість із них не буде спричинена первинною гіпероксалатною алурією. Аналіз каменю (навіть історичного каменю) може показати моногідрат оксалату кальцію без фосфату та відносно рівномірну мінеральну щільність у PH1, хоча можливі варіації. Стереомікроскопічний аналіз поверхні та внутрішньої частини кальцієво-оксалатних каменів дає потужний спосіб відрізнити PH1 від негенетичної гіпероксалурії [25]. Але такі засоби та експертиза недоступні в багатьох центрах, і біохімічні/генетичні тести часто можна організувати швидше. Наявність нефрокальцинозу в каменеутворювачі оксалату кальцію повинна підвищувати ймовірність неідіопатичних каменів, таких як первинна гіпероксалурія будь-якого типу [11–13]. Двадцятичотиригодинний тест на виділення оксалатів залишається основою скринінгу і повинен проводитися у будь-якого пацієнта з рецидивуючими кальцієво-оксалатними каменями [14].

• Гіпероксалурію, виявлену під час звичайного обстеження пацієнта з кальцієво-оксалатними камінням, як правило, після скринінгу за 24-години збір сечі виявляє наявність гіпероксалурії. Це одна з найпоширеніших причин запиту на специфічне тестування на первинну гіпероксалурію, про що більш детально пояснюється нижче.

Високопродуктивний скринінг

Чи необхідний скринінг для виявлення дорослих з ЛГ? Для рідкісного захворювання з різними проявами та часто важкими наслідками, яке тепер можна вилікувати, доцільно розглянути ширшу програму скринінгу для потенційно постраждалих пацієнтів. Вимоги: висока пропускна здатність, висока чутливість, чітке визначення відібраної популяції та дешевий і простий у виконанні тест. Немає єдиного тесту, який би відповідав цим критеріям, але варіанти включають точкові аналізи сечі та, можливо, аналіз кристалів сечі, хоча останній не використовується широко [15]. Крім того, тести повинні включати виявлення не тільки PH1, але також PH2 і PH3. Точкові аналізи сечі на гліколят, гліцерат і 4-гідрокси-2-оксоглутарат мають хорошу чутливість, особливо для PH2 і PH3 [16]. Має бути механізм для боротьби з можливими хибнопозитивними результатами та пропонувати генетичне тестування тим, хто має позитивний результат. Крім того, скринінг гіпероксалуричних станів слід поєднувати з ідентифікацією інших рідкісних захворювань, щоб запобігти довгостроковому пошкодженню кінцевих органів, наприклад, як пропонується в Стратегії рідкісних захворювань Великобританії [24]. Такий скринінг найкраще розміщувати в рамках шляхів дослідження нез’ясованої ХХН.

МІРКУВАННЯ В ДІАГНОСТИЦІ ГІПЕРОКСАЛУРІЇ У ДОРОСЛИХ

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 мкмоль/24 год), слід враховувати наступне:

Ентеральна гіпероксалурія У дорослих це порівняно частіше, ніж у дітей, і її важливо діагностувати, оскільки лікування зовсім інше [18]. Хоча деякі причини, такі як резекція кишечника або баріатрична хірургія, очевидні, інші причини можуть бути досить непомітними, наприклад порушення всмоктування, пов’язане з недіагностованим легким запальним захворюванням кишечника. У минулому первинна гіпероксалурія була діагнозом виключення після розгляду багатьох причин ентеральної гіпероксалурії, але з появою дешевих генетичних скринінгів незабаром може бути простіше спочатку виключити первинну гіпероксалурію.

Первинна гіпероксалурія типів 2 і 3 У дорослих вираженість фенотипу цих типів ЛГ у деяких випадках може бути більшою, ніж при РН1 [2]. Тому скринінгові тести повинні шукати все це. Одним із варіантів є скринінг метаболітів у сечі, який, якщо проводити в спеціалізованій лабораторії, був ефективним для виявлення гліцерату (для PH2) і 4-гідрокси- 2-оксоглутарату та 3-дигідроксиглутарату (для PH3) [ 19].

Обмеження та наслідки генетичного тестування

Генетичне тестування корисне, лише якщо ми знаємо, на які гени дивитися. Є багато пацієнтів з так званою ідіопатичною гіпероксалурією, які мають високу екскрецію оксалатів із сечею (часто в межах значень, що спостерігаються при синдромах PH), але не мають позитивних генетичних тестів і немає переконливих клінічних доказів ентеральної гіпероксалурії. Тому велику роль відіграватиме вимірювання оксалату в сечі. Необхідно також враховувати вплив генетичних діагнозів на сім’ї, особливо якщо існує кровна спорідненість.

Немає ролі біопсії печінки в клінічній практиці

Описано більше мутацій, але важко передбачити реакцію на піридоксин лише на підставі генетики [20]. Біопсія печінки може допомогти, надавши інформацію про активність ферменту AGXT, а також допоможе підтвердити патогенність нових мутацій. Однак отримання тканини печінки є дуже інвазивним, з очевидним ризиком. Крім того, гістологічні зразки повинні бути отримані свіжими та транспортовані замороженими до лабораторії, яка здатна виконати аналіз, але існує дуже мало лабораторій, здатних надати цю послугу. Як наслідок, біопсія печінки не рекомендована в клінічній практиці.

ВАРІАНТИ ЛІКУВАННЯ

Лікування пацієнтів із стійкою гіпероксалурією та ризиком утворення каменів ґрунтується на споживанні великої кількості рідини та застосуванні інгібіторів кристалізації, таких як калієвий луг, що може знизити ризик утворення каменів, хоча досліджень у пацієнтів з ЛГ не проводилося [17]. Оскільки джерело оксалатів переважно ендогенне, дієта з низьким вмістом оксалатів мало корисна. Щоб запобігти утворенню кристалів оксалату кальцію в нефроні, що може спричинити погіршення функції нирок, доцільно уникати дефіциту солі та об’єму крові або використовувати діуретики [21]. Багато пацієнтів, яким діагностовано в підлітковому віці, продовжують розвиватися в дорослому віці без розвитку ESRD. Ті, у кого хороша відповідь на терапію піридоксином, можуть нормалізувати екскрецію оксалатів із сечею та підтримувати хорошу функцію нирок. В інших випадках екскреція оксалату залишається підвищеною, з ризиком каменів/нефрокальцинозу та можливого прогресування до ESRD. Повторне утворення каменів може призвести до необхідності проведення процедур видалення каменів.

З появою ефективних оксалат-знижувальних препаратів, таких як агенти, які пригнічують печінкові ферменти оксалатного шляху, такі як гліколатоксидаза та лактатдегідрогеназа [22, 23], може бути вплив на довгостроковий прогноз щодо функції нирок і рецидив каменів, хоча дані ще очікують.

ВИСНОВКИ

Стратегії скринінгу для дорослих пацієнтів із підозрою на ЛГ наразі базуються на високому індексі підозри. Ті, у кого в анамнезі є сечокам’яна хвороба або нефрокальциноз і прогресуюча ХХН, або встановлена ​​ESRD на момент звернення, потребують обстеження на наявність генетичних форм захворювання нирок, оскільки вони часто підвищують ризик ХХН. Це може включати дослідження сечі на оксалат або інші метаболіти в ендогенному оксалатному шляху з подальшим генетичним тестуванням у відповідних пацієнтів. Незважаючи на те, що секвенування наступного покоління може зробити генетичне тестування початковою стратегією вибору в майбутньому, розпізнавання гіпероксалурії, ймовірно, залишиться основою, оскільки це дозволить діагностувати стани, не пов’язані з PH, і забезпечить засіб моніторингу лікування. Стратегії щодо генетики повинні синхронізуватись із зусиллями щодо діагностики інших причин рідкісних сечокам’яної хвороби або ХХН.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Cochat P, Rumsby G. Первинна гіпероксалурія.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Гаррелфс С.Ф., Рамсбі Г., Пітерс-Сенгерс Хта ін.Пацієнти зпервинна гіпероксалурія 2 типу мають значну захворюваність івимагають ретельного спостереження.Kidney Int2019; 96: 1389–1399 

3. Мартін-Ігерас К., Гаррелфс С.Ф., Грутхофф Дж.Вта ін.Звітвід Європейського консорціуму гіпероксалурії (OxalEurope)Реєстр на великій когорті хворих на первинну гіпероксалуріютип 3.Kidney Int2021; 100: 621–635 

4. Річард Е., Блуен Дж.М., Харамбат Джта ін.Пізня діагностика первинноїгіпероксалурія III типу.Енн Клін Біохім2017; 54: 406– 411 

5. Ріос JFN, Zuluaga M, Higuita LMSта ін.Первинна гіпероксалуріядіагностовано після трансплантації нирки: повідомлення про 2 випадкита огляд літератури.J Бюстгальтери Нефрол2017; 39: 462–466 6. Цай Р., Лінь М., Чень Зта ін.Діагностовано первинну гіпероксалуріюпісля невдачі трансплантації нирки: урок з 3звіти про випадки та огляд літератури.BMC Нефрол2019; 20: 224 

7. Гераті Р., Вуд К., Сейер Дж.А. Відкладення кристалів оксалату кальціюв нирці: визначення, причини та наслідки. Сечокам'яна хвороба2020; 48: 377–384 

8. Ель-Решайд К., Аль-Бадер Д., Мадда Дж.П. Первинна гіпероксалуріяу дорослого чоловіка: рідкісна причина останньої стадії захворювання нирокале потенційно смертельним у разі неправильного діагностування.Saudi J Kidney Disтранспл2016; 27: 606–609

9. Дьєдонне І., Епрінчард Л., Леон Ета ін.Параплегія як презентаціяпервинна гіпероксалурія.CEN Case Rep2018; 7: 313–315

10. Шульце М.Р., Вахтер Р., Шмайссер Ата ін.Рестриктивна кардіоміопатіяу хворого з первинною гіпероксалурієюII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop