Інгібітори котранспортера-2 натрію глюкози захищають серцево-ниркову вісь: оновлення щодо останніх механізмів, пов’язаних із фізіологією нирок

1. Діабетична хвороба нирок: глобальний тягар

Діабетична хвороба нирок(DKD) є поширеним ускладненням діабету, яке вражає ~ 40% пацієнтівдіабет 2 типу (T2D) [1]. DKD характеризується збільшенням та/або порушенням виділення альбуміну з сечеюшвидкість клубочкової фільтрації(ШКФ)[2]. DKD є багатофакторним захворюванням, і ожиріння, системна та клубочкова гіпертензія, дисліпідемія та куріння є добре відомими факторами, що сприяють цьому на додаток до гіперглікемії. Сучасні методи лікування для запобігання або уповільнення прогресування DKD базуються на зниженні цих факторів ризику для нирок, таких як контроль рівня глюкози в крові та артеріального тиску, останнього за допомогою блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).[3]. Однак ці методи лікування є лише частково ефективними та мають залишковий ризик розвиткутермінальна стадія захворювання нирок(ESKD) залишається високим[1]. Таким чином, поширеність DKD стала основною причиною ESKN та замісної ниркової терапії в усьому світі.[4]. Кількість пов’язаних з DKD ESKD нижча, ніж очікувалося, виходячи з поширеності DKD, що пов’язано з тим, що DKD дуже сильно збільшує серцево-судинні захворювання (ССЗ) і серцево-судинну смертність[5]. Ці факти підкреслюють незадоволену медичну потребу зменшити навантаження на нирки у людей, які живуть з діабетом. Однак попередні дослідження показали, що поліпшення результатів роботи нирок виявилося складним, оскільки дослідження показали відсутність користі або збільшення побічних ефектів[6–9]. 

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ CISTANCHE ЗАТЕРМІНАЛЬНА СТАДІЯ ХВОРОБИ НИРОК

2. Інгібування SGLT2: нові цукрознижувальні засоби

Натрій-глюкозний котранспортер2 (SGLT2) інгібітори є відносно новим класом цукрознижувальних препаратів, розроблених для лікування гіперглікемії у людей із цукровим діабетом 2 типу. За нормоглікемічних умов уся канальцева глюкоза реабсорбується, запобігаючи втраті глюкози з сечею. SGLT в проксимальному канальці відповідають за реабсорбцію глюкози. SGLT2 реабсорбує ~90% відфільтрованої глюкози [низькоафінний транспортер високої ємності], тоді як решта ~10% реабсорбується більш дистально розташованим SGLT1 [високоафінний транспортер низької ємності] [10]. Коли рівень глюкози в плазмі підвищується вище максимальної здатності реабсорбції, виникає глюкозурія. При СД2 максимальна здатність до реабсорбції глюкози підвищується, а також підвищується поріг рівня глюкози в плазмі, при якому виникає глюкозурія [11], що, ймовірно, пов’язано з підвищенням регуляції SGLT2. Інгібітори SGLT2 знижують рівень глюкози в плазмі шляхом безпосереднього блокування пов’язаної з натрієм реабсорбції глюкози інсулінонезалежним способом. Ефективність зниження глюкози безпосередньо пов’язана з фільтрованим навантаженням глюкози, а отже, пов’язана зі ступенем гіперглікемії ташвидкість клубочкової фільтрації(ШКФ) [12,13]. Через цей механізм і той факт, що інгібітори SGLT2 не збільшують секрецію інсуліну, інгібітори SGLT2 зазвичай не викликають гіпоглікемії. На додаток до зниження концентрації глюкози в крові, інгібітори SGLT2 покращують декілька факторів ризику нирок, які, що дивно, не залежать від ШКФ та ступеня гіперглікемії. Таким чином, інгібітори SGLT2 викликають втрату ваги (2,3 кг), знижують систолічний артеріальний тиск (2,3 мм рт. ст.), знижують концентрацію сечової кислоти в плазмі, зменшують маркери системного запалення низького ступеня [14] і знижують рівень альбуміну в сечі. -креатиніновий коефіцієнт (UACR) [15], який буде розглянуто нижче. Найважливішим побічним ефектом пригнічення SGLT2 є виникнення генітальних грибкових інфекцій, які можна лікувати місцевими антимікотичними засобами. Менш частими побічними ефектами є дегідратація та артеріальна гіпотензія, особливо у літніх людей і зазвичай у поєднанні з діуретиками. Повідомлялося про кетоацидоз у людей із низькою секрецією ендогенного інсуліну [16] (рис. 1).

3. Інгібування SGLT2: вплив на серцево-судинні та ниркові наслідки

Хоча клініцисти з ентузіазмом відреагували на цей новий клас цукрознижувальних препаратів, результати масштабних досліджень інгібіторів SGLT2 змінили рекомендації. Незважаючи на те, що SGLT2 покращує серцево-судинні та ниркові фактори ризику, покращення серцево-судинних та ниркових наслідків за допомогою інгібіторів SGLT2, тим не менш, було несподіванкою для наукової спільноти та залишається неповним механізмом, як описано нижче.

Трисерцево-судинноїдослідження кінцевих результатів (CVOTs) EMPA-REG OUTCOME (емпагліфлозин) [17], програма CANVAS (канагліфлозин) [18] і DECLARE-TIMI 58 (дапагліфлозин) [19] повідомили про зниження серйозних серцево-судинних подій (3-MACE ) і серцево-судинної смертності та/або ризику госпіталізації з приводу серцевої недостатності у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та з високим ризиком серцево-судинних захворювань [у більшості пацієнтів із встановленою ССЗ]. В останньому дослідженні CVOT VERTIS CV (ертугліфлозин) [2{{10}}] продемонстрував не меншу ефективність лише для первинного результату 3-MACE, але відповідно до результатів інших CVOT, знижений показники госпіталізації з приводу серцевої недостатності (коефіцієнт ризику (HR), 0.7{{20}}; 95% ДІ, 0.45–0. 9{{30}}). Крім того, перші три великі CVOT, інгібування SGLT2 зменшили нирковий комплексний результат (погіршення функції нирок, термінальна стадія ниркової недостатності або ниркова смерть) на 44% у людей із встановленим атеросклеротичним захворюванням (HR, 0. 56; 95% ДІ, 0.47–0.67; P < 0,0001), і на 46% у людей із кількома факторами ризику серцево-судинних захворювань (HR, 0,54; 95% ДІ, 0.{ {34}}.71; P < 0.0001) [21]. У дослідженні VERTIS CV вплив ертугліфлозину на комбінований результат щодо нирок не досяг статистичної значущості (HR, 0,81, 95% ДІ 0,63–1,04) (табл. 1) [20, 22]. Однак обраний поріг для зниження eGFR був вищим (більше або дорівнює 57%, виходячи з подвоєння креатиніну сироватки), ніж в інших трьох CVOT (більше або дорівнює 30–50%). Якщо, подібно до інших результатів CVOT, визначення зниження функції нирок було встановлено як > 40%, лікування ертугліфлозином у VERTIS CV значно зменшувало втрату функції нирок і нирковий композит, як і в інших трьох CVOT [22]. Однак зазначені CVOT не були використані для вивчення ниркових наслідків, і відсоток людей із хронічною хворобою нирок (ХНН) був відносно низьким. Крім того, у цих дослідженнях вимірювали сурогатні ниркові наслідки замість важких ниркових наслідків. Таким чином, були розпочаті спеціальні дослідження нирок. У дослідженні CREDENCE [23] 4401 пацієнт із СД2 із середнім рівнем HbA1c 8,3 (± 1,3) %, eGFR 56,2 (± 18,2) мл/хв/1,73 м2 з макроальбумінурією (середній ACR 927 мг/г), усі на фонової терапії стабільною дозою інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), були рандомізовані на канагліфлозин або плацебо. Приблизно 60% включених пацієнтів мали eGFR 30 до<60 ml/min/1.73 m2 . The primary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal or cardiovascular death) was improved with a relative risk reduction of 29% (HR, 0.70; 95% CI, 0.59–0.82; P < 0.001) and corresponding number needed to treat (NNT) of 23 for the duration of the trial (Table 1) [23]. The secondary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.66; 95% CI, 0.53–0.81; P < 0.001) and corresponding NNT of 31 for the duration of the trial (Table 1) [23]. Besides the risk reduction of the composite outcome, the hard renal outcome of ESKD was also improved with a relative risk reduction of 31% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54–0.86; P 0.002) and a corresponding NNT of 46. In DAPA-CKD (dapagliflozin), 4304 patients, with (n = 2906) or without T2D, with a mean eGFR of 43.1 ± 12.4 ml/min/1.73 m2 , and with macroalbuminuria (median ACR 949 mg/g), on a stable background therapy with ACE inhibitors or ARBs, were included. DAPA-CKD in contrast to CREDENCE and the other CVOTs, also included patients with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2 (14.5%) and included people with CKD without diabetes. In DAPA-CKD [24], dapagliflozin improved the renal composite outcome (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes) with a relative risk reduction of 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.51–0.72, P < 0.001) and corresponding NNT of 19 (Table 1), independent of the presence of diabetes [24]. The risk reduction of dapagliflozin of the primary composite outcome was generally consistent across prespecified including baseline eGFR. The secondary composite (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 43 % (HR, 0.56; 95% CI, 0.45–0.68, P < 0.001) and corresponding NNT 21 for the duration of the trial (Table 1). In addition, the hard renal outcome of ESKD was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.64; 95% CI, 0.50–0.82) and a corresponding NNT of 42 for the duration of the study. Altogether, this confirms that the kidney protective effects of SGLT2 inhibitors extend to a broad population of persons with CKD with and without T2D. Moreover, the ongoing EMPA-KIDNEY trial (NCT03594110) includes besides patients with an eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria, also patients with an eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2 without macroalbuminuria. This will elucidate if the kidney protective effects of empagliflozin will also apply for this specific population. 

Також були проведені спеціальні дослідження, щоб підтвердити вплив інгібіції SGLT2 на результати серцевої недостатності. Таким чином, було повідомлено про три великі дослідження за участю людей із клінічно встановленою серцевою недостатністю зі збереженою [25] або зниженою фракцією викиду [26, 27]. Важливо, що більшість пацієнтів отримували лікування відповідно до рекомендацій блокаторами РААС, бета-блокаторами та антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів. У DAPA-HF дапагліфлозин покращив первинний комплексний результат (погіршення серцевої недостатності, смерть від серцево-судинних причин) із зниженням відносного ризику на 26% (HR, 0.74; 95% ДІ {{1{{12) }}}}.65–0.86) і відповідний NNT 20 протягом усього дослідження [26]. У дослідженні EMPEROR-Reduced емпагліфлозин зменшив первинний композит (серцево-судинна смерть або госпіталізація через серцеву недостатність) із зниженням відносного ризику на 25% (HR, 0.75; 95% ДІ, 0.65– 0.86) і відповідний NNT з 19 [27]. У дослідженні EMPEROR-Preserved, незалежно від наявності діабету, емпагліфлозин знижував первинний композит (серцево-судинна смерть або госпіталізація через серцеву недостатність) з відносним зниженням ризику на 21% (HR, 0.79; 95% ДІ, 0.69 –0,90) та відповідним NNT 31 [25]. Це було перше дослідження, в якому препарат покращував серцеву недостатність у пацієнтів із збереженою фракцією викиду (HFpEF) [25]. Результати для нирок (нахил eGFR або зведені результати для нирок (стійке зниження eGFR більше або дорівнює 40–50%, ESKD, тривалий діаліз, трансплантація нирки або ниркова смерть)) залишалися подібними або також покращилися в цих дослідженнях [ 25–27].

4. Механізми захисту нирок

Основна гіпотеза прямих гемодинамічних ефектів нирок. Для пояснення сприятливого впливу інгібування SGLT2 на ниркові наслідки висунуто різні гіпотези. Основна гіпотеза базується на корекції аномальної гемодинамічної функції клубочків. Повідомлялося про супрафізіологічне підвищення ШКФ, що називається клубочковою гіперфільтрацією, на ранніх стадіях цукрового діабету, що сприяє розвитку діабетичної хвороби нирок [28]. Вважається, що цей несприятливий гемодинамічний профіль є наслідком дисбалансу вазоактивних факторів, що називається «судинною теорією», або аномальними взаємодіями між канальцем і клубочком після підвищення регуляції SGLT2, викликаного гіперглікемією, що називається «канальцевою теорією». Відповідно до останнього, підвищення регуляції рецепторів SGLT2 збільшує реабсорбцію як глюкози, так і натрію в проксимальному канальці. Згодом, зменшене навантаження натрію/хлориду представлене macula densa, що інтерпретує це як неадекватну перфузію нирок. Тому ШКФ дезадаптивно підвищується через пригнічення системи тубулогломеруло-зворотного зв’язку (TGF) через аферентну (прегломерулярну) вазодилатацію та еферентну (постгломерулярну) вазоконстрикцію. Це збільшення ШКФ може бути шкідливим для клубочка через підвищення тиску та пов’язану з ним баротравму, а також через надмірну потребу нирок у кисні, пов’язану зі збільшенням робочого навантаження, пов’язаного з гіперфільтрацією.

Показано, що пригнічення SGLT2 відновлює гемодинамічну функцію нирок шляхом пригнічення реабсорбції натрію через SGLT2, а також через функціонально пов’язаний Na+/H+ обмінник (NHE) [29]. Дійсно, чудовою особливістю інгібування SGLT2 є різке зниження eGFR незалежно від глікемічних ефектів, як це видно в обох експериментальних умовах [30], а також у великих когортах пацієнтів із CVOT. Спостережуване падіння eGFR є оборотним після припинення інгібування SGLT2 і, отже, вказує на прямий гемодинамічний ефект нирок. Однак точні механізми, що лежать в основі зниження, відрізняються в залежності від етіології діабету. Повідомлялося, що при цукровому діабеті 1 типу емпагліфлозин знижує виміряну ШКФ під час фіксованої евглікемії у молодих худих пацієнтів з діабетом 1 типу, які демонструють гіперфільтрацію (ШКФ більше або дорівнює 135 мл/хв/1,73 м2). У поєднанні зі зниженим ефективним нирковим плазмотоком (ERPF) і підвищеним резистентністю ниркових судин (RVR) спостерігалося, що збільшення аферентної артеріолярної вазоконстрикції лежало в основі зниження ШКФ у цій групі [31]. Однак ця група гіперфільтрації була відібрана пост-хок і ​​може не представляти людей з діабетом 1 типу без гіперфільтрації та людей з діабетом 2 типу. Дійсно, у зазначеному дослідженні не спостерігалося таких ефектів у людей з діабетом 1 типу, які не застосовували гіперфільтр. Крім того, у популяції пацієнтів із діабетом 2 типу середнього віку та надлишковою масою тіла спостерігалося таке саме зниження ШКФ після лікування дапагліфлозином під час клампованої евглікемії без змін ШВВ, що швидше вказує на еферентну артеріолярну вазодилатацію [30,32]. Це відкриття нещодавно було підтверджено іншою групою, яка показала, що у людей із цукровим діабетом 2 типу комбінована терапія емпагліфлозин-лінагліптин знижує ШКФ шляхом індукції постгломерулярної вазодилатації [33]. Ці дослідження підкреслюють, що початкове зниження ШКФ після інгібування SGLT2 спостерігається у широкого діапазону осіб, хоча це, здається, має різну фізіологічну природу.

4.1. Потенційні інші ренопротекторні механізми

Інша відома гіпотеза щодо ренопротекторного ефекту інгібування SGLT2 вказує на полегшення гіпоксії нирок після інгібування SGLT2. Реабсорбція натрію є АТФ-залежним процесом і основним джерелом споживання кисню нирками [34]. Як підвищення регуляції SGLT2, так і клубочкова гіперфільтрація збільшують споживання кисню, що призводить до гіпоксії ниркової тканини, коли збільшення потреби в кисні не відповідає збільшеному надходженню кисню. «Гіпотеза хронічної гіпоксії» стверджує, що цей процес призводить до замкнутого кола гіпоксичного пошкодження клубочкових капілярів, нижньої ішемії та некрозу ниркової тканини [34,35]. Інгібування SGLT2 може бути палкою з двох кінців у цьому відношенні, оскільки воно зменшує потребу в кисні шляхом зниження ШКФ і проксимальної реабсорбції натрію, водночас воно може покращувати оксигенацію через підвищення рівнів еритропоетину (ЕРО) і стимулювання виробництва кетонових тіл, як описано нижче. .

На еритропоетичний ефект пригнічення SGLT2 вказує підвищення гематокриту, відповідне для всіх чотирьох інгібіторів SGLT2 (канагліфлозин, дапагліфлозин, емпагліфлозин і ертугліфлозин) [36]. Проксимальна блокада реабсорбції натрію призводить до зміщення реабсорбції натрію вниз за течією до медулярної області [37]. Наступна медулярна гіпоксія збільшує вироблення фактора, індукованого гіпоксією (HIF), який стимулює вироблення EPO та призводить до збільшення вироблення гемоглобіну, доставки кисню та полегшення гіпоксії кортикальної ниркової тканини. Крім того, EPO може сприяти захисту нирок завдяки своїй протизапальній дії [38]. Клінічно в аналізі дослідження CREDENCE [39] було показано, що індуковане EPO збільшення еритропоезу призводить до зниження анемії та потреби в препаратах заліза. Диференціальні ефекти інгібування SGLT2 на доступність кисню кортикальної та медулярної систем залишаються недостатньо дослідженими у людей.

Крім свого внеску в збільшення постачання киснем, інгібування SGLT2 може зменшити потребу нирок у кисні, сприяючи метаболізму кетонових тіл як альтернативного палива для глюкози та вільних жирних кислот. Дані, що підтверджують «гіпотезу ощадливого субстрату», демонструють, що збільшення кількості циркулюючих кетонових тіл, які сприяють посиленню кетогенезу внаслідок змін у співвідношенні інсулін/глюкагон, є ефективним паливом для виробництва АТФ, оскільки відносно мало кисню використовується для перетворення кетонів. до АТФ [40]. Знову ж таки, ця теорія потребує подальших досліджень на людях.

Нарешті, в останні роки було сформульовано кілька інших цікавих гіпотез щодо захисних механізмів інгібіторів SGLT2 для нирок, які потребують майбутніх досліджень. Таким чином, інгібітори SGLT2 можуть активувати енергетичний датчик SIRT1 (сиртуїн-1). SIRT1 може активувати такі фактори, як активований проліфератором гамма-коактиватор рецептора 1-альфа (PGC-1), імітуючи стан голодування, що призводить до посилення глюконеогенезу та кетогенезу [41]. Відчуття дефіциту поживних речовин показало кілька переваг в експериментальних дослідженнях, які були пов’язані з активацією процесу аутофагії. Аутофагія включає деградацію дисфункціональних органел в аутолізосомах, тим самим покращуючи клітинне здоров’я та виживання [42]. Метаболічні зміни, пов’язані з втратою енергії, також були запропоновані Мартоном та ін., пропонуючи реакцію, подібну до аестивації, яка сприяє збереженню енергії та клітинному гомеостазу [43]. Чи сприяють ці механізми покращенню результатів роботи нирок, потребують подальших досліджень.

4.2. Системні ефекти

Крім внутрішньониркових ефектів, було показано, що інгібування SGLT2 справляє системні позитивні ефекти. Вони можуть сприяти захисту нирок, хоча невеликі зміни в цих результатах навряд чи пояснять повний ренопротекторний ефект. По-перше, скоригована середня ефективність зниження рівня HbA1c інгібування SGLT2- становить приблизно 0,7% при різних базових методах лікування та порівняно з плацебо [44], що може зменшити токсичність глюкози для нирок. Інгібування SGLT2 також чинить ефект зниження сечової кислоти на 10–15%. Оскільки рівень сечової кислоти в сироватці пов’язаний із захворюванням нирок, можливо, через підвищення активності РААС або через індукцію ендотеліальної дисфункції та запальних каскадів [45], це зниження може призвести до збереження функції нирок. Однак поки жодне клінічне випробування не продемонструвало прямого сприятливого впливу зниження рівня сечової кислоти на ниркові наслідки, і причинно-наслідковий зв’язок залишається суперечливим. Далі, зниження маси тіла приблизно на 1-3 кг, ймовірно, сприятиме внутрішньонирковому середовищу шляхом поліпшенняклубочкова гіперфільтрація[46] ізниження маркерів запаленнята окислювальний стрес [47]. Нарешті, зниження систолічного артеріального тиску, яке спостерігалося, може сприятинаслідки для нирок, незалежно від втрати ваги та фонової антигіпертензивної терапії [44, 48]. Зменшення вхідних коливань артеріального тиску, особливо за межами вікна ауторегуляторного контролю, може сприяти збереженню нирок. Тим не менше, враховуючи (1) ранній початок користі для нирок і (2) відсутність вражаючих захисних ефектів зниження рівня глюкози, зниження ваги та контролю артеріального тиску, ймовірно, що пом’якшення цих факторів ризику для нирок відіграє меншу роль. роль, ніж прямі ефекти інгібіторів SGLT2 на нирки.

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНШИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ПРИ ІНФЕКЦІЇ НИРОК