Прогностична цінність сечового аквапорину 2 для гострого ураження нирок у пацієнтів із гострою декомпенсованою серцевою недостатністю Ⅱ

3. Результати

3.1. Характеристика пацієнта

Загалом було обстежено 189 дорослих пацієнтів (129 чоловіків і 60 жінок).AKIдіагностовано у 69 (36,5%) пацієнтів. Порівняно з пацієнтами в групі без ГПН, пацієнти з групи ГПН мали такі характеристики: вони були старшими, мали меншу ймовірність ФВ ЛШ та більшу ймовірність матихронічні захворювання нирок(ХХН) або гіпертонією, і мали вищий базовий рівеньсироватковий креатинін, нижчегемоглобін, івищий рівень калію(p < 0,05). Щодо цікавих біомаркерів, медіанарівня BNP в сироватці кровістановили 1210 пг/мл і 479 пг/мл, а середні рівні UAQP2 становили 61,5 нг/мл і 30,9 нг/мл відповідно вAKI та без AKIгрупи (p < {{0}}.001). Щоб компенсувати зміни в розведенні сечі, значення UAQP2 сечі були скориговані відповідно до UCr. Середні рівні UAQP2/Cr у групах ГПН і без ГПН становили 1,09 фмоль/мг і 0,35 фмоль/мг відповідно (p < 0,001; Таблиця 1). Крім того, рівні як сироваткового BNP, так і UAQP2 збільшувалися з тяжкістю ГПН (рис. 1).

СКІЛЬКИ ЧАСУ ПОТРІБНО, ЩОБ ДІЯТИ CISTANCHE У ПАЦІЄНТІВ З ЗАХВОРЮВАННЯМИ НИРОК?

Таблиця 1. Вихідні характеристики пацієнтів, госпіталізованих з приводу серцевої недостатності з або без ГНП.

AKI,гостре ураження нирок; BNP,мозковий натрійуретичний пептид; Hb,гемоглобін; ФВ ЛШ, фракція викиду лівого шлуночка; САТ, середній артеріальний тиск; UAQP2, екскреція аквапорину 2 із сечею; UCr,креатинін сечі; WBC, кількість лейкоцитів. Безперервні дані представлені як середнє ± стандартне відхилення або медіана (25-й, 75-й процентиль).

Рисунок 1. Рівні сироваткового BNP (a) і сечі AQP2 (b) на стадіях KDIGO. Скорочення: AQP2, аквапорин 2; BNP, мозковий натрійуретичний пептид; KDIGO, захворювання нирок: покращення глобальних результатів. Скорочення: BNP, мозковий натрійуретичний пептид; UAQP2, екскреція аквапорину 2 із сечею; UCr, креатинін сечі. Рисунок 1. Рівні сироваткового BNP (a) і сечі AQP2 (b) на стадіях KDIGO. Скорочення: AQP2, аквапорин 2; BNP, мозковий натрійуретичний пептид; KDIGO, Захворювання нирок: покращення глобальних результатів. Скорочення: BNP, мозковий натрійуретичний пептид; UAQP2, екскреція аквапорину 2 із сечею; UCr, креатинін сечі.

Приблизно половина пацієнтів з ГПН мала 2 або 3 стадії ГПН (табл. 2). Згодом семеро (11,1%) пацієнтів з ГПН пройшли гемодіаліз. Загалом 24 пацієнти мали комбінований результат ГПН та госпітальну смертність. Пацієнти в групі ГПН мали значно більший термін перебування в лікарні. Пацієнти також мали тенденцію до вищої внутрішньолікарняної смертності, вищої частоти повторної госпіталізації протягом 180 днів і більшої кількості повторних госпіталізацій протягом 365 днів, ніж у пацієнтів без ГПН, хоча різниця була незначущою (табл. 2).

Таблиця 2. Внутрішньолікарняні результати та частота повторної госпіталізації пацієнтів, госпіталізованих через серцеву недостатність з або без ГНП.

3.2. Асоціація сироваткового BNP, UAQP2 і ризику AKI

Коли відомі ризики ГПН не були скориговані з урахуванням вищих сироваткових BNP, UAQP2 і нормалізованого UAQP2 були значно пов’язані з підвищеним ризиком ГПН (модель 1 таблиці 3). Ці біомаркери залишалися суттєво пов’язаними з ризиком ГПН, незважаючи на подальші коригування для всіх коваріат (модель 5 таблиці 3). Навпаки, зв’язок між цими трьома біомаркерами та ризиком складного результату (3 стадія ГПН та госпітальна смертність) не був значущим з поправкою на коваріати.

Таблиця 3. Асоціація BNP, UAQP2 та UAQP2/Cr з ризиком ГПН та сукупністю стадії ГПН 3 і внутрішньолікарняної смертності

Таблиця 4. Розрізнення ГПН та сукупності стадії ГПН 3 і внутрішньолікарняної смертності: аналіз кривої операційної характеристики приймача біомаркерів серцевої недостатності та ниркової дисфункції.

3.4. 180-Показник денної виживаності підгруп з високим і низьким вмістом біомаркерів

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 фмоль/мг відповідно (табл. 4). Однак незалежно від того, нормалізувався UAQP2 чи ні, суттєвої різниці в 180--денних показниках виживаності в підгрупах з високим рівнем і з низьким не спостерігалося (рис. 3).

Рисунок 3. Кумулятивні показники смертності протягом 180-денного спостереження пацієнтів із стратифікацією оптимального відсічення UAQP2 (a) і UAQP2/UCr (b). Скорочення: UAQP2, екскреція аквапорину 2 із сечею; UCr, креатинін сечі.

4. Обговорення

Наскільки нам відомо, це перше дослідження для оцінки рівнів UAQP2 при ГПН у пацієнтів з карциномною гіпертензією з ADHF. Незалежно від того, чи були вони нормалізовані за UCr, рівні UAQP2 були значно вищими в тих, хто мав ГПН, ніж у тих, хто не мав. Крім того, рівні UAQP2 підвищувалися зі стадією ГПН. Навіть після коригування віку, статі, цукрового діабету, гіпертензії, середнього артеріального тиску, ФВ ЛШ і початкового рівня креатиніну рівень UAQP2 був пов’язаний з ризиком ГПН. UAQP2 також продемонстрував справедливу дискримінацію ГПН і комбінований результат ГПН 3 стадії та госпітальну смертність. Наші висновки підтверджують діагностичний потенціал UAQP2 при ГПН для осіб із ГСН.

Нейрогормональна активація відіграє ключову роль у кардіоренальному синдромі. Коли серцева недостатність стає більш тяжкою, артеріальний тиск знижується, а ниркова перфузія погіршується, викликаючи активацію барорецепторної та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем відповідно [34]. Нейгормональна активація ще більше погіршує вже порушену серцеву функцію, що, у свою чергу, призводить до подальшого погіршення функції органів-мішеней, утворюючи порочне коло [35]. Серед складних шляхів нейрогормональної активації AVP відіграє важливу роль при серцевій недостатності [36]. У пацієнтів із серцевою недостатністю зниження ефективного об’єму циркулюючої крові парадоксальним чином викликає збільшення [37,38]. У нирках AVP зв’язується з рецептором V2, що призводить до збільшення виробництва циклічного аденозинмонофосфату, додатково спричиняючи фосфорилювання AQP2 через протеїнкіназу А та транспортуючи AQP2 до апікальної мембрани головних клітин [39,40]. AVP-опосередкована затримка води та дилюційна гіпонатріємія поширені у пацієнтів із серцевою недостатністю та після кардіохірургічних операцій [41,42]. Примітно, що рівень UAQP2 тісно пов’язаний з AQP2 у нирках [23,24]. Наші висновки узгоджуються з сучасними теоріями щодо патофізіологічної ролі AVP у кардіоренальному синдромі та підтверджують діагностичну цінність UAQP2 для виявлення ГПН у пацієнтів з ADHF.

ГПН є поширеним явищем у осіб із АДГФ, і традиційна діагностика ГПН за допомогою методу креатиніну обмежена 24–72-годинною затримкою від початку до підвищення [13]. Попередні дослідження також підтвердили використання біомаркерів для покращення діагностики та прогнозу ГПН у критично хворих [43,44]. Клініцисти можуть застосувати нефропротекторні заходи для покращення результатів лікування пацієнтів, якщо ГПН буде розпізнано на ранній стадії [6]. Хоча деякі експерти висловлюють сумніви щодо використання біомаркерів для виявлення ГПН у пацієнтів із АДГФ через їхню суперечливість, поточне виявлення підвищення рівня UAQP2 у пацієнтів із серцевою недостатністю є багатообіцяючим через його потенційну терапевтичну роль. В даний час антагоністи рецепторів V2, такі як толваптан, є комерційно доступними та використовуються для пацієнтів із захворюваннями, що варіюються від рефрактерної серцевої недостатності до звичайних діуретиків [45]. Недавнє дослідження Imamura et al. запропонували використовувати UAQP2 для прогнозування чутливості до толваптану у пацієнтів із декомпенсованою серцевою недостатністю [46]. У відносно збереженій збірній протоці плазмовий AVP стимулює фосфорилювання AQP2 і транспорт до апікальної мембрани головних клітин, і UAQP2 можна використовувати як функціональний біомаркер для збиральної протоки [46]. Навпаки, UAQP2 майже не виявляється у пацієнтів, які не реагують на терапію толваптаном, наприклад у пацієнтів із пізньою ХХН або діабетичною нефропатією, можливо, через погіршення функції збірної протоки [46–49]. Крім того, нещодавнє дослідження також запропонувало зміни в UAQP2, які можна використовувати для прогнозування відповіді на толваптан у пацієнтів з аутосомно-домінантним полікістозом нирок [50]. Наші висновки про підвищені рівні UAQP2 у пацієнтів з ГПН і ADHF можуть допомогти визначити можливий кандидат для пацієнтів, які реагують на терапію толваптаном. Крім того, профіль безпеки толваптану був сприятливим, і пацієнти відчували лише незначні побічні ефекти, такі як спрага та сухість у роті [51]. Потрібне подальше дослідження, щоб оцінити використання терапії толваптаном під контролем UAQP2- у пацієнтів із ГСН і ГПН.

Підвищення рівня UAQP2 при ADHF-індукованому ГПН може бути не універсальним у всіх сценаріях ГПН. Зниження екзосомальних рівнів UAQP2 було виміряно на кількох тваринних моделях ГПН, включаючи I/R, індуковане ліпополісахаридом (LPS), індуковане цисплатином та гентаміцином пошкодження нирок [30–32,39,52]. Асвапромтада та ін. повідомили про значне зниження рівнів екзосоми UAQP2 під час важкого ГПН, спричиненого I/R. Апікальна торгівля AQP2 в основній клітині також зменшується при I/R-індукованому пошкодженні нирок. Крім того, у щурів з однобічним I/R AKI повідомлялося про зниження осмолярності сечі та збільшення об’єму сечі, що свідчить про серйозний дефект концентрації в сечі [30]. Крім того, при ЛПС-індукованому ГПН експресія AQP2 також знижується, незважаючи на помітне підвищення рівня AVP у сироватці [53]. Одним з пояснень такої різниці в рівнях UAQP2 може бути різна патофізіологія ГПН; ГПН — це синдром із гетерогенною етіологією, і різні моделі ГПН мають різні механізми ураження нирок. Наприклад, AVP відіграє суттєву роль у патофізіології ГПН, пов’язаного з АДГФ, але набагато меншу в інших типах ГПН. При однобічному I/R AKI підвищення ендотеліну-1 може пригнічувати індуковану AVP проникність води через рецептори ендотеліну типу В [30,54]. Прискорена деградація білка AQP2 була запропонована для LPS-індукованого AKI [53]. Іншим можливим поясненням може бути різний час вимірювання UAQP2 відносно початку події. Ми вимірювали UAQP2, коли пацієнтів надходили в реанімаційне відділення, тоді як зниження рівня UAQP2 можна спостерігати на 7-й день у двосторонній моделі I/R щурів. Послідовне вимірювання UAQP2 у пацієнтів із ADHF може дати більше розуміння. На відміну від попередніх досліджень, які вимірювали екзосомальний UAQP2, у цьому дослідженні ми проаналізували загальний UAQP2. AQP2 існує в сечі як у розчинній, так і в мембранозв’язаній формі, а UAQP2 переважно локалізований в екзосомі низької щільності [55]. Таким чином, UAQP2 в екзосомі пропорційний рівням UAQP2 в цілому [20,55]. Подібно до розчинного UAQP2, екзосомальний рівень UAQP2 корелює з нирковим рівнем AQP2 [56]. У нашому дослідженні для кількісного визначення UAQP2 використовувався ELISA, який вимірює як екзосомальні, так і розчинні форми UAQP2 з хорошою продуктивністю [57]. Хоча екзосомальне вимірювання UAQP2 може бути хорошим кандидатом, оптимальний метод ізоляції екзосом все ще обговорюється [58]. Потрібні подальші дослідження.

Наше дослідження має кілька обмежень. По-перше, ми виміряли UAQP2 лише один раз, щоб передбачити ГПН у пацієнтів із СДСН. Послідовне вимірювання біомаркерів може краще відображати пошкодження нирок і покращити прогностичну силу. Крім того, у нашому дослідженні були недоступні рівні AVP у плазмі. По-друге, як роль, так і експресія UAQP2 при ГПН з ADHF потребують додаткового дослідження. Механізм секреції AQP2 з сечею ще недостатньо вивчений. Подальше моделювання на тваринах може допомогти екстраполювати точний механізм і застосування UAQP2 у ADHF з AKI. По-третє, екзосоми сечі не були оцінені в нашому дослідженні через технічні обмеження. Нарешті, необхідні додаткові проспективні випробування для вивчення використання UAQP2 для ГУН, враховуючи невеликий розмір вибірки та спостережний план нашого дослідження.

5. Висновки

Таким чином, UAQP2 демонструє прийнятну дискримінаційну здатність для раннього виявлення ГПН у пацієнтів з ADHF, а також BNP сироватки. Крім того, комбінація двох маркерів може служити новим, неінвазивним біомаркером для диференціації ГПН. Комбінація мала найвищий AUROC; таким чином, він має потенціал для ранньої ідентифікації ГПН. Потрібне подальше дослідження, щоб оцінити зв’язок між рівнями UAQP2 і реакцією на толваптан при ГПН у пацієнтів із АДГФ.

Авторські внески: Концептуалізація, C.-HC та Y.-CC; методологія, C.-HC та Y.-CC; програмне забезпечення, М.-JC; перевірка, GK і C.-CL; формальний аналіз, M.-JC, GK і C.-CL; розслідування, P.-CF і C.-HC; ресурси, M.-JC, C.-HC та Y.-CC; курація даних, M.-JC; письмово-оригінал підготовки чернетки, M.-JC; написання-рецензування та редагування, M.-JC та C.-HC; візуалізація, C.-HC; нагляд, C.-HC; адміністрування проекту, C.-HC; придбання фінансування, C.-HC та M.-JC Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: це дослідження було підтримано грантами від Міністерства науки і технологій і Програми досліджень меморіальної лікарні Чанг Гун (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 і CORPG5H0081).

Заява інституційної наглядової ради: дослідження було проведено відповідно до вказівок Гельсінської декларації та схвалено інституційною наглядовою радою Меморіальної лікарні Чанг Гун. (№ 201401993B0, затверджено 6 лютого 2017 р.).

Заява про інформовану згоду: інформована згода була отримана від усіх учасників дослідження.

Заява про доступність даних: дані, представлені в цьому дослідженні, доступні за запитом від відповідного автора. Дані не є загальнодоступними через конфіденційність/етичні обмеження.

Подяка: автори дякують Альфреду Сінг-Фен Ліну та Бен Ю-Лін Чоу за допомогу в статистичному аналізі.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

1. Ронко, К.; Хаапіо, М.; Будинок, А.А.; Анавекар, Н.; Белломо Р. Кардіоренальний синдром. J. Am. зб. кардіол. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Бегшоу С.М.; Круз, Д. Н. Епідеміологія кардіоренальних синдромів. внесок Нефрол. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Хейвуд, Дж. Т.; Фонаров Г.Ц.; Костанцо, MR; Матур, В.С.; Вігнесваран, молодший; Вінн, Дж.; Комітет, дослідники ASA. Висока поширеність ниркової дисфункції та її вплив на результат у 118 465 пацієнтів, госпіталізованих із гострою декомпенсованою серцевою недостатністю: звіт із бази даних ADHERE. J. Card. Невдача. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Доші, Р.; Дхаван, Т.; Rendon, C.; Родрігес, Массачусетс; Аль-Хафаджі, Дж. Ф.; Таха, М.; Win, TT; Gullapalli, N. Частота та наслідки гострого ураження нирок у пацієнтів, госпіталізованих з гострою декомпенсованою серцевою недостатністю. Інтерн. Emerg. Мед. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Остерманн, М.; Зарбок, А.; Гольдштейн, С.; Кашані, К.; Маседо, Е.; Муруган, Р.; Белл, М.; Форні, Л.; Гуцці, Л.; Йоаннідіс, М.; та ін. Рекомендації щодо біомаркерів гострої ниркової недостатності від консенсусної конференції Acute Disease Quality Initiative: A Consensus Statement. JAMA Netw. Відкритий 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Мехта, Р.Л.; Макдональд, Б.; Габбай, Ф.; Паль, М.; Фаркаш, А.; Паскуаль, М.Т.; Чжуан, С.; Каплан, Р.М.; Chertow, GM Консультація нефролога при гострій нирковій недостатності: чи має значення час? Am. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Камінь, ГВ; Мехран, Р.; Сюй, К.; Ніколс, Д.; Claessen, BE; Гуальюмі, Г.; Вітценбіхлер, Б.; Енрікес, Дж. П.; Dangas, GD. Аналіз біомаркерів ризику гострого ураження нирок після первинної ангіопластики при гострому інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST: результати дослідження HORIZONS-AMI. Катетер. Кардіоваск. інтерв. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Вентилятор, ПК; Чанг, CH; Chen, YC Біомаркери для гострого кардіоренального синдрому. Нефрологія 2018, 23 (Додаток S4), 68–71. [CrossRef]

9. Майзель, А.С.; Мюллер, К.; Фіцджеральд, Р.; Бріхан, Р.; Hiestand, BC; Ікбал, Н.; Клоптон, П.; van Veldhuisen, DJ Прогностична корисність ліпокаліну, асоційованого з желатиназою плазми нейтрофілів, у пацієнтів з гострою серцевою недостатністю: оцінка NGAL разом з NaTriuretic Peptide B-типу в дослідженні гострої декомпенсованої серцевої недостатності (GALLANT). Євро. J. Heart Fail. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Ян, CH; Чанг, CH; Чен, TH; Вентилятор, ПК; Чанг, SW; Чен, CC; Чу, PH; Чен, Ю.Т.; Ян, HY; Ян, CW; та ін. Комбінація сечових біомаркерів покращує раннє виявлення гострого ураження нирок у пацієнтів із серцевою недостатністю. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]