Вивчення ролі APRIL в патогенезі нефропатії IgA

Через важкий тягар захворювання та обмежені можливості лікування нефропатія IgA потребує термінового вирішення.

Почнемо з того, що професор Лу Цзічен вперше розповів про тягар захворювання та статус лікування IgA-нефропатії на основі поточного стану захворювання. Він згадав, що IgA-нефропатія є найпоширенішим первинним захворюванням клубочків у світі, патологічною ознакою якого є відкладення IgA в мезангіальній ділянці клубочків [1-4]. Хоча IgA-нефропатія часто протікає клінічно безсимптомно, приблизно 25-30% пацієнтів повільно прогресує до ниркової недостатності протягом 20-25 років [5]. У моїй країні близько 4,59 мільйона дорослих пацієнтів із IgA-нефропатією, з яких близько 570 000 було діагностовано. Захворювання зустрічається переважно у молодих людей, близько 80% пацієнтів у віці від 20 до 59 років. Середній вік першого діагнозу становить від 30,5 до 40 років. суттєвої різниці у гендерному співвідношенні немає [6,7].

Натисніть на Cistanche для хвороби нирок

Що стосується лікування, то в даний час лікування нефропатії IgA не існує, і підтримуючі заходи в основному використовуються в клінічній практиці. Згідно з результатами дослідження TESTING, ризик ниркової недостатності у пацієнтів з IgA-нефропатією, які отримують підтримувальну терапію, зростає на 7,8% на рік, і майже у 80% пацієнтів може розвинутися ниркова недостатність протягом 1{{17 }} років. Гормональна терапія може знизити ризик ниркової недостатності на 40%, але у 50% пацієнтів все ще може розвинутися термінальна стадія ниркової недостатності (ТНН) протягом 10 років [8]. Крім того, професор Лу Цзічен підкреслив, що рівень протеїнурії є ключовим фактором, який впливає на прогноз захворювання. З кожним підвищенням рівня протеїнурії на 20% ризик ниркової недостатності або смерті зростає на 26%, а з кожним підвищенням на 40% ризик зростає на 58% [9]. Порівняно з пацієнтами з рівнем протеїнурії нижче 0,3 г/день, пацієнти з рівнем протеїнурії вище 2,0 г/день мають 38-рази вищий ризик ускладнених кінцевих подій нирок [10].

Приділяйте однакову увагу теорії та дослідженням, щоб дослідити роль APRIL у патогенезі нефропатії IgA

В останні роки дослідження патогенезу IgA-нефропатії продовжують досягати нових успіхів. На даний момент найбільш визнаним міжнародним патогенезом IgA-нефропатії є теорія «чотирьох ударів». Цей погляд узагальнює фактори виникнення, процес розвитку, фактори погіршення, процес прогнозу та прогноз цієї хвороби та ефективно керує клінічною практикою та практикою.

Професор Лу Цзічен надав детальну інтерпретацію цієї теорії [11]. Перший із «чотирьох ударів» — циркуляція в організмі пацієнта високого рівня Gd-IgA1, що є ініціюючим фактором у перебігу захворювання. Другий удар включає Gd-IgA1 як аутоантиген, що спонукає вироблення аутоантитіл в організмі. Третій удар полягає в тому, що утворені антицукрові антитіла і галактозодефіцитний IgA1 утворюють циркулюючі імунні комплекси і відкладаються в нирках. Четвертий удар полягає в тому, що ці патогенні імунні комплекси проходять через вікна ендотеліальних клітин клубочків і осідають у мезангіумі клубочків, тим самим активуючи шлях комплементу та викликаючи пошкодження клубочків [11].

У 1998 році вчені ідентифікували APRIL як 13-го члена надродини фактора некрозу пухлин (TNF), а його кодуючим геном є TNFSF13 [12]. Пізніше в аналізі загальногеномного дослідження асоціацій (GWAS) було виявлено, що TNFSF13 є ключовим локусом-кандидатом, пов’язаним із ураженням клубочків у пацієнтів з IgA-нефропатією [13]. Крім того, з точки зору «чотирьох ударів», КВІТЕНЬ головним чином відіграє ключову роль на першій стадії, тобто впливає на весь процес захворювання. Зокрема, APRIL значно збільшує виробництво Gd-IgA1 в організмі, сприяючи активації В-клітин. Gd-IgA1 є основним аутоантигеном при IgA-нефропатії, і його надмірна продукція та аномальна агрегація є ініціюючими факторами, які запускають подальше формування імунного комплексу та пошкодження нирок [14].

Окрім теоретичної підтримки, відповідні дослідження також підтверджують важливу роль APRIL у патогенезі IgA-нефропатії. У дослідженні, проведеному першою лікарнею Пекінського університету, були зібрані зразки 166 пацієнтів із IgA-нефропатією та 77 здорових контрольних осіб у період з січня по серпень 2014 року. Рівень APRIL у плазмі їх крові було виявлено за допомогою технології ELISA, а експресію мРНК APRIL та його рецептора було виявлено за допомогою відносний кількісний метод ПЛР. Результати досліджень показують, що рівні APRIL у пацієнтів з IgA-нефропатією значно вищі, ніж у здорових людей, і їх рівні позитивно корелюють із співвідношенням Gd-IgA1/IgA1. Крім того, аналіз даних показав, що пацієнти з вищими рівнями APRIL часто демонстрували вищі рівні білка в сечі та нижчу eGFR, що свідчить про те, що вони можуть перебувати на більш пізніх стадіях хронічної хвороби нирок (стадія 4-5 ХХН) [15]. Ці результати підкреслюють потенціал APRIL як нової терапевтичної мішені, і його інгібування може відкрити нові шляхи запобігання прогресуванню нефропатії IgA.

Оприлюднено результати дослідження препаратів, спрямованих на APRIL, які демонструють вражаючу ефективність

На основі теорії «чотирьох ударів» у галузі лікування IgA-нефропатії стався новий прорив. Професор Лу Цзічен представив на конференції, що таргетні препарати для імунітету слизової оболонки кишечника, інгібітори BAFF/APRIL та лікування, націлене на кінцевий шлях комплементу, стали актуальними дослідницькими точками. Наразі для лікування IgA-нефропатії розроблено чотири препарати, націлені на APRIL, серед яких особливо привертає увагу сибепренлімаб (VIS-649).

Сибепренлімаб — це гуманізоване моноклональне антитіло IgG2, яке блокує вироблення патогенного IgA1 шляхом зв’язування та нейтралізації активності APRIL, забезпечуючи новий терапевтичний варіант для лікування нефропатії IgA. Під час експериментів на тваринах 16 6-тижневих самок мишей із нефропатією IgA розділили на дві групи. Одна група отримувала лікування сибепренлімабом, а інша група отримувала лікування ізотипними контрольними антитілами, які вводили внутрішньовенно один раз на тиждень протягом 4 тижнів. Результати показали, що сибепренлімаб може значно знизити рівень IgA у сироватці крові та зменшити імунні відкладення в нирках [16].

У клінічному дослідженні клінічної фази 2b дослідження Sibeprenlimab 155 пацієнтів з нефропатією IgA випадковим чином розділили на 4 групи. Три групи отримували лікування сибепренлімабом у дозах 2 мг/кг (38 осіб), 4 мг/кг (41 особа) та 8 мг/кг (38 осіб), а остання група з 38 осіб отримувала плацебо, яке вводили один раз на місяць. шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 12 місяців, а період спостереження становив 16 місяців.

Результати показали, що з точки зору ефективності, після 12 місяців лікування, 24-годинне співвідношення білка/креатиніну в сечі в групах 2 мг/кг, 4 мг/кг, 8 мг/кг сибепренлімабу та групі плацебо були в середньому порівняно з вихідним рівнем. Він був знижений на 47,2±8,2%, 58,8±6,1%, 62.0±5,7% і 20.0±12,6%, демонструючи залежність від дози.

Після 12 місяців лікування середня швидкість клубочкової фільтрації знизилася на 7,4 мл/хв/1,73 м² порівняно з плацебо. Однак середня швидкість клубочкової фільтрації пацієнтів у групі сибепренлімабу 4 мг не тільки не різко впала, але навіть зросла. Середня швидкість клубочкової фільтрації у двох групах відрізнялася на 7,6 мл/хв/1,73 м².

З точки зору фармакодинаміки, сибепренлімаб майже повністю та стабільно пригнічував рівні APRIL у сироватці залежно від дози як у групах сибепренлімабу 4 мг, так і 8 мг. Після припинення прийому сибепренлімабу середні рівні APRIL повернулися до початкового рівня з дозозалежним фармакокінетичним профілем. Що стосується безпеки, Сибепренлімаб має хороший профіль безпеки з низькою частотою серйозних побічних ефектів і відсутністю підвищеного ризику інфікування [17].

Професор Лу Цзічен зазначив, що в даний час варіанти лікування IgA-нефропатії обмежені. Таким чином, прогрес дослідження сибепренлімабу може не тільки змінити поточний статус лікування, але й створити нову наукову основу для майбутніх стратегій лікування захворювань. Наразі тривають III фаза клінічних випробувань препарату, метою яких є всебічна оцінка його безпеки та ефективності на широкій групі пацієнтів. У цьому великомасштабному дослідженні планується залучити загалом 470 пацієнтів з IgA-нефропатією, включно з китайськими пацієнтами, щоб забезпечити різноманітність і репрезентативність даних. Професор Лу сказав, що він дуже чекає остаточних результатів цього дослідження. Він вважає, що ці результати дослідження демонструють важливість медичних досліджень для покращення результатів лікування та якості життя пацієнтів, а також надихають глобальні дослідники продовжувати досліджувати ще невідомі сфери.

На завершення зустрічі професор Лю Хун виступив із заключною промовою. Вона зазначила, що стратегічне застосування «вихідних цілей» має вирішальне значення для лікування багатьох захворювань. Особливо при лікуванні IgA-нефропатії клінічні дослідження сибепренлімабу показали, що він може втручатися на початкових стадіях розвитку захворювання, таким чином досягаючи хороших клінічних терапевтичних ефектів. Згідно з даними клінічних досліджень, сибепренлімаб не тільки знижує 24-годинне співвідношення білка/креатиніну в сечі, але й ефективно затримує зниження швидкості клубочкової фільтрації. У той же час щомісячна частота дозування Sibeprenlimab і хороший профіль безпеки забезпечують зручність клінічного застосування. Таким чином, сибепренлімаб має великий потенціал у лікуванні IgA-нефропатії, і можна передбачити, що точне лікування IgA-нефропатії буде впроваджено в майбутньому.

Як цистанхея лікує захворювання нирок?

Цистанхеце традиційний китайський фітопрепарат, який століттями використовувався для лікування різних захворювань, у тому числінирказахворювання. Його отримують із висушених стебелЦистанхепустелікола, рослина, що походить із пустель Китаю та Монголії. Основними діючими компонентами цистанхи єфенілетаноїдглікозиди, ехінакозид, іактеозид, які, як було встановлено, благотворно впливають нанирказдоров'я.

Захворювання нирок, також відоме як захворювання нирок, відноситься до стану, при якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів і токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів і ускладнень. Цистанхе може допомогти лікувати захворювання нирок за допомогою кількох механізмів.

По-перше, було виявлено, що цистанка має сечогінні властивості, тобто вона може збільшити вироблення сечі та допомогти вивести відпрацьовані продукти з організму. Це може допомогти полегшити навантаження на нирки та запобігти накопиченню токсинів. Стимулюючи діурез, цистанх може також допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Крім того, було показано, що цистанх має антиоксидантну дію. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів і антиоксидантним захистом організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювання нирок. допомагають нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетаноїдні глікозиди, виявлені в цистанці, були особливо ефективними в поглинанні вільних радикалів і інгібуванні перекисного окислення ліпідів.

Крім того, виявлено, що цистанх має протизапальну дію. Запалення є ще одним ключовим фактором у розвитку та прогресуванні захворювання нирок. Протизапальні властивості цистанхи допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів і пригнічують активацію обов’язкових шляхів запалення, таким чином полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, було показано, що цистанка має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Цистанхе допомагає регулювати імунну відповідь, модулюючи виробництво та активність імунних клітин, таких як Т-клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Крім того, виявлено, що цистанх покращує функцію нирок, сприяючи регенерації клітин ниркових трубок. Епітеліальні клітини ниркових канальців відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів і електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть пошкоджуватися, що призводить до порушення функції нирок. Здатність цистанхи сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити правильну функцію нирок і покращити загальний стан нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що цистанка благотворно впливає на інші органи та системи організму. Такий комплексний підхід до здоров’я особливо важливий при захворюваннях нирок, оскільки захворювання часто вражає кілька органів і систем. було показано, що che має захисну дію на печінку, серце та кровоносні судини, які зазвичай уражаються захворюваннями нирок. Підтримуючи здоров’я цих органів, цистанка допомагає покращити загальну функцію нирок і запобігти подальшим ускладненням.

На завершення, цистанхея - це традиційний китайський лікарський засіб на травах, який століттями використовувався для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу та регенеруючу дію, що сприяє покращенню функції нирок і захисту нирок від подальшого пошкодження. цистанка благотворно впливає на інші органи та системи, що робить її цілісним підходом до лікування захворювань нирок.