Старіння клітин мозку, викликане іонізуючою радіацією, і потенційні молекулярні механізми, що лежать в основі. Частина 3

Те, як аутофагія підтримує виробництво білка, включає сприяння неправильному згортанню та деградації агрегованих білків. Контроль якості мітохондрій передбачає видалення пошкоджених мітохондрій шляхом аутофагії.

Важливість аутофагії для підтримки здоров'я організму була широко визнана в академічних колах. Окрім своєї ролі в підтримці здоров’я, він також відіграє важливу роль у збереженні пам’яті.

Механізм аутофагії є важливим процесом для видалення продуктів метаболізму в клітинах. Він підтримує організм здоровим, розщеплюючи мертві частини клітин і вивільняючи корисні нові поживні речовини. Дослідження показали, що аутофагія також сприяє виживанню нейронів і елімінації білкових бляшок, що утворюються в результаті токсичної агрегації. Ці бляшки діють так, ніби вони блокують канали зв’язку між нейронами, що призводить до таких проблем, як втрата пам’яті.

З віком функція аутофагії також знижується. Це зниження не тільки впливає на імунітет і метаболізм організму, але також негативно впливає на роботу нейронів і здоров'я. Ці проблеми призведуть до зниження когнітивних функцій і виникнення нейродегенеративних захворювань у людей похилого віку. Таким чином, якщо аутофагію можна посилити, це може затримати старіння органів і мозку людини, сприяти здоров’ю клітин і покращити пам’ять і когнітивні здібності.

Щоб покращити функцію аутофагії, ми можемо прийняти деякі прості зміни способу життя, такі як зміна харчових звичок, збільшення фізичних вправ і підтримання адекватного сну. Крім того, доведено, що деякі препарати сприяють активності механізму аутофагії, наприклад використання великих доз вітаміну D для сприяння аутофагії та покращення функції мозку.

Таким чином, механізм аутофагії відіграє важливу роль у підтримці фізичного здоров’я та пам’яті. Методи, які посилюють аутофагію, можуть допомогти людям відстрочити старіння організму та знизити ризик нейродегенеративних захворювань. Підтримуючи активність механізму аутофагії за допомогою сприятливого способу життя та фармакологічного лікування, ми можемо краще підтримувати фізичне здоров’я та пам’ять, а також жити краще. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Рецептори вантажу аутофагії розпізнають модифіковані убіквітином мітохондрії, сприяючи їх секвестрації в аутофагосомах і опосередкованому лізосомами розпаду. Молекулярний патерн, пов’язаний з пошкодженням мітохондрій, також є однією з причин ініціювання виробництва запальних цитокінів.

Метод аутофагії для регуляції старіння полягає в тому, щоб сприяти дезінтеграції та деградації ядерної пластинки. Вільні амінокислоти, що вивільняються з лізосом під час старіння, підтримують анаболічну діяльність, включаючи виробництво запальних цитокінів, які складають SASP (рис. 2).

3.1. Окислювальний стрес

Ендогенне виробництво АФК є побічним продуктом нормального клітинного метаболізму, але екзогенне виробництво АФК також може відбуватися через радіацію та хімічні сполуки [107]. АФК можуть вироблятися з кількох джерел після опромінення [108]. Класична радіобіологія показує, що порівняно з більшістю інших окислювальних стресів кількість АФК, що утворюється в результаті радіолізу води, менша, а час підтримки коротший. Вплив іонізуючого випромінювання генерує АФК в діапазоні 2 нм ДНК і утворює складні DSB, тим самим викликаючи високу цитотоксичність.

Зв’язані з мітохондріальною мембраною нікотинамід-аденін-динуклеотид-фосфатоксидази (NOX) або інші оксидази можуть мати непрямий зв’язок із шляхом DDR.

Ці оксидази є основним джерелом клітинних АФК, викликаних окислювальним стресом. [109–111]. Радіація також може викликати утворення АФК з цих джерел, пошкоджуючи мітохондрії та стимулюючи NOX або інші оксидази [110,111], що призводить до вивільнення АТФ, активації іонних каналів [112] і пуринергічної передачі сигналів [113]. Одним із прикладів молекулярного паттерну, пов’язаного з пошкодженням (DAMP), який спостерігається після опромінення, є експресія білка блоку 1 високомобільної групи (HMGB1), ядерного білка, що зв’язує хроматин, який діє через передачу сигналів toll-like receptor 4 (TLR4), сприяючи подальшій активації АФК. виробництва [114].

Висока активність АФК може безпосередньо руйнувати макромолекули, такі як ліпіди, нуклеїнові кислоти та білки. Пошкодження ДНК, як правило, у вигляді розривів ланцюгів і перехресних зв’язків, призводить до геномних мутацій. Крім того, АФК викликає високий окислювальний стрес в уражених клітинах. У клітинах окисне пошкодження залежить від концентрації АФК і балансу між відносними рівнями АФК і антиоксидантів.

Коли баланс оксидант-антиоксидант втрачається, виникає окислювальний стрес, який змінює та руйнує кілька внутрішньоклітинних макромолекул, як згадувалося раніше [115]. Вільнорадикальну теорію старіння висунув Гарман у 1956 році, і згодом він продемонстрував, що мітохондріальне дихання є основним ендогенне джерело оксидативного стресу [116]. Старіння супроводжується підвищенням рівня ROS і зниженням активності та експресії антиоксидантних ферментів, включаючи супероксиддисмутазу, каталазу та глутатіонпероксидазу [117,118].

Крім того, радіаційно-індуковане пошкодження демонструє кілька характеристик, часто типових для клітинного зносу, таких як соматичні мутації, які можуть спровокувати розвиток захворювань, пов’язаних зі старінням [119]. АФК та ​​реактивні форми азоту (RNS) атакують макромолекули та викликають окислювальний стрес, і цей процес був причетний до кількох захворювань. Було також виявлено, що навіть низькі рівні ROS і RNS можуть призвести до старіння мозку [120]. Вважається, що чутливість клітин до радіації залежить від кінцевого виробництва ROS.

Опромінення старіючих клітин, які вже містять велику кількість активного кисню, безсумнівно, перевантажить антиоксидантну систему, відповідальну за видалення надлишкової кількості метаболітів кисню [121]. Антиоксидантний захист від терапевтичних і послаблюючих доз ІР у крові людини знижується з віком [122]. Ці дослідження ілюструють роль систем регуляції окислювального стресу у визначенні радіаційної чутливості старіючих клітин.

3.2. Мітохондріальна дисфункція

Мітохондрії присутні в нейронних дендритах і аксонах нейронів, і вони виробляють аденозинтрифосфат (АТФ), необхідний для електрохімічної нейротрансмісії та підтримки та відновлення клітин [123].

У міру старіння клітин і організмів ефективність ланцюга транспортування електронів (ETC) має тенденцію до зниження, збільшуючи витік електронів і зменшуючи виробництво АТФ [124]. Більшість клітин мозку демонструє поступове накопичення дисфункціональних мітохондрій, як це спостерігалося в порівняльних дослідженнях нейронів і астроцитів у мишей різних вікових груп [125,126]. Зі збільшенням віку мітохондріальна дисфункція призводить до збільшення виробництва АФК, що, у свою чергу, викликає подальшу деградацію мітохондрій і загальне пошкодження клітин [127].

Основна роль активного кисню полягає в активації компенсаторної відповіді в стаціонарному стані. Якщо рівні АФК перевищують певний поріг, виникає дисбаланс гомеостазу АФК, що в кінцевому підсумку посилює вікові пошкодження [128]. Мітохондріальна дисфункція також може спричинити старіння за допомогою АФК-незалежних шляхів. Мітохондріальні дефекти можуть впливати на сигнали апоптозу, збільшуючи сприйнятливість мітохондрій до стресових реакцій [129] і запускаючи запальну відповідь, сприяючи опосередкованій АФК та/або пов’язаній з проникністю активації запалення [124].

Крім того, дисфункціональні мітохондрії можуть справляти прямий вплив на передачу сигналів клітини та перехресні перешкоди між органами через негативний вплив на межу зовнішньої мітохондріальної мембрани та ендоплазматичного ретикулуму [130].

Мітохондрії, виділені з тканини головного мозку тварин, демонструють багато вікових змін, включаючи збільшення окисного пошкодження мітохондріальної ДНК [131], збільшення або фрагментацію мітохондрій [132], збільшення кількості мітохондрій з деполяризуючими мембранами [133] та порушення функції ETC [134]. Мутації та делеції мітохондріальної ДНК (мтДНК) у літніх людей також можуть призвести до старіння [135].

Через окислювальне мікрооточення в мітохондріях мтДНК не містить захисних гістонів. Ефективність механізмів репарації мтДНК також нижча, ніж механізмів репарації ядерної ДНК. Тому вважається, що мтДНК є основною мішенню соматичних мутацій, пов’язаних зі старінням [136].

Під час розвитку мозку аномальне руйнування мітохондрій може призвести до мітохондріальної дисфункції та надмірного виробництва АФК, що в кінцевому підсумку призводить до старіння клітин мозку, когнітивних розладів і аномальної поведінки [137]. Вплив інфрачервоного випромінювання може викликати мітохондріальну дисфункцію, яка опосередковано викликає старіння. Хід змін. які виникають після впливу п'яти Гр -опромінення, виглядає наступним чином.

По-перше, клітинні рівні ROS значно зростають протягом перших кількох хвилин, але знижуються протягом 30 хвилин. Згодом мітохондріальну дисфункцію виявляють через 12 годин після опромінення, що підтверджується зниженням активності нікотинамідаденіндинуклеотид (НАДН)дегідрогенази, основного регулятора вивільнення АФК з ETC [138]. Limoli et al. досліджували потенціал мітохондріальної мембрани в нестабільних клітинах GM10115 після опромінення.

 Вони помітили, що кількість дисфункційних мітохондрій зросла, а потенціал мітохондріальної мембрани був знижений [139]. IR іонізує молекули води (H2O), головним чином утворюючи •OH, ROS з найбільшою здатністю спричиняти пошкодження [140]. •OH може окислювати біологічні молекули, такі як білки та ліпіди [121,141].

Внутрішня мітохондріальна мембрана містить фосфоліпіди, такі як фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін і кардіоліпін, які необхідні для оптимізації та сприяння функціям різних ферментів мітохондріальних ETC [142,143].

Будь-які зміни в ліпідному профілі мембрани, такі як зниження вмісту ліпідів і перекисне окислення, можуть призвести до або посилити виробництво O2- через витік електронів від ферментів ETC. Таким чином, •OH, що утворюється внаслідок опромінення, індукує мітохондріальне окислення через перекисне окислення фосфоліпідів, тим самим сприяючи виробленню O2−.

3.3. Знищення теломерів

Теломери — це спеціальні ядерні білкові комплекси, які захищають кінці лінійних хромосом еукаріотичних клітин. Теломери зв’язані характерним поліпротеїновим комплексом, званим шелтерином [144], який запобігає входженню репарації ДНК у теломери, які інакше були б «відремонтовані» через наявність явних розривів ДНК, що призводить до низької здатності до репарації пошкоджень ДНК у цій ділянці.

Тому пошкодження теломер часто індукує клітинне старіння та/або апоптоз [145,146]. Втрата функції компонентів shelterin викликає швидке послаблення регенерації тканин і прискорює старіння, навіть якщо теломери мають нормальну довжину [147]. ІР може індукувати клітинну проліферацію, апоптоз і старіння, які пов’язані з теломерами, через окисне пошкодження та руйнування ДНК.

Дослідження периферичної крові, отриманої від 83 чорнобильців, показало, що порівняно з такою у здорових донорів відносна довжина теломерів у чорнобильців була значно меншою. Це дослідження показало, що низькі дози опромінення призвели до вкорочення теломер, і зміни зберігалися навіть через 20 років після опромінення [148].

Мікрогліальне старіння також може бути пов’язане з укороченням теломер. Зменшення довжини теломер в мікроглії може призвести до здатності цих клітин належним чином реагувати на пошкодження ЦНС або інфекцію, що призводить до апоптозу [149].

Важливо відзначити, що в мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера порушення живлення мікроглії демонструє найсильніший зв’язок із дегенерацією тау-позитивних нейронів, тобто патологія тау пов’язана з порушенням живлення мікроглії.

Таким чином, головною причиною нейродегенерації є не запалення мозку, а відсутність мікроглії. Вік мікроглії може бути пов'язаний з укороченням тотеломер. Теломери є кінцями еукаріотичних хромосом і вкорочуються з віком, що призводить до відчуття «реплікації» в мікроглії зі здатністю до самовідновлення [150].

Дослідження 20 пацієнтів похилого віку з прогресуючим раком голови та шиї, проведене Unryn та ін. показали, що променева терапія призвела до серйозного скорочення довжини теломер у всіх пацієнтів [151].

Чжан та ін. досліджували вплив дисфункції теломер через інгібування нейронів і мітотичних нервових клітин (астроцитів і клітин нейробластоми), опосередковане теломерним фактором повторного зв'язування 2 (TRF2). Вони продемонстрували, що дисфункція теломер запускає DDR і індукує активацію p53 і p21 і старіння [152]. Клітинні реакції на ІВ включають зупинку контрольної точки клітинного циклу та запрограмовану смерть клітини. Оскільки результатом радіації є дволанцюгові розриви в ДНК, що призводить до зменшення довжини теломер, реакція на радіацію, очевидно, є результатом неналежним чином індукованого старіння клітин [153].

Механізм, що лежить в основі прискореного старіння внаслідок ІЧ, такий самий, як і в основі старіння, опосередкованого ROS. Радіаційне пошкодження теломерів також подібне до окисного пошкодження, яке спостерігається в цих областях, і призводить до подальшого вкорочення теломерів і прискореного старіння клітин. Велика доза ІР може викликати величезну загибель клітин, що призведе до некомпенсованого поділу клітин. Прискорена проліферація призводить до вкорочення теломер, тим самим прискорюючи старіння в усьому організмі, як це спостерігалося в осіб, які зазнали ІЧ-опромінення [154]. Тому вкорочення теломер можна вважати одним із механізмів, що лежать в основі старіння, спричиненого радіацією [155].

3.4. Пошкодження ДНК

ІЧ викликає пошкодження ДНК як прямим, так і непрямим шляхом. Прямий шлях відноситься до іонізації ДНК за допомогою енергії випромінювання, а непрямий шлях стосується утворення великої кількості АФК після радіолізу молекул води. Останній шлях може спричинити пошкодження ДНК за допомогою різноманітних механізмів, включаючи пошкодження та вивільнення основи, деполімеризацію, перехресне зшивання та розрив ланцюга [156].

Таке пошкодження ДНК, особливо DSB, запускає складні та високорегульовані шляхи DDR і відновлення. Іонізація ДНК безпосередньо спричиняє пошкодження генетичних макромолекул, тоді як іонізація цитозолю призводить до генерації активних речовин, таких як •OH. Гідратовані електрони та атоми водню, які дифундують у нанорозмірну область, що оточує події іонізації, неминуче реагують з компонентами ДНК та опосередковано їх пошкоджують. Деякі з цих пошкоджень відбуваються в генетичному молекулярному ланцюзі, що призводить до утворення агрегованих пошкоджень ДНК або багатьох пошкоджених ділянок.

Завдяки ендогенній природі такого пошкодження, воно, швидше за все, зазнає схильного до помилок відновлення, ніж розрідженого пошкодження, що призводить до незворотного пошкодження клітини [157]. На молекулярному рівні опромінена мікроглія демонструє активацію генів, пов’язаних із DDR, клітинним стресом, клітиною. зупинка циклу та шляхи окисного стресу [158,159]. Клітини мають високозбережену та складну мережу розпізнавання та відновлення пошкоджень ДНК (DDR), яку вони використовують для відповіді на різні типи пошкоджень ДНК [160]. Дослідження з використанням комерційних клітинних ліній і первинної культури показали, що пошкодження ДНК може призвести до постійної зупинки клітинного циклу [161], що призводить до незворотного стану, в якому пошкоджені клітини можуть виживати, але не можуть проліферувати, відомого як клітинне старіння [162].

У зрілих нейронах гомологічної рекомбінації та негомологічних кінцевих з’єднань недостатньо для відповідного відновлення DSB, ймовірно тому, що ці клітини не діляться. Тому прийнято вважати, що нейрони з часом збільшують неремонтоване пошкодження ДНК, що може сприяти нейродегенеративним захворюванням [163]. На гострих стадіях після радіаційного опромінення радіація призводить до53-опосередкованого швидкого первинного апоптозу та сповільненого вторинного апоптозу (пов’язаного з мітотичними мутаціями), таким чином усуваючи серйозно пошкоджені клітини.

Клітини в мозку часто реагують на активацію p53 через постійну зупинку клітинного циклу замість апоптозу [164]. Зі старінням пошкодження ДНК накопичується, викликаючи втрату клітинної функції та дегенерацію клітин і тканин. Однак неправильне відновлення може призвести до мутацій і хромосомних аберацій. Невідремонтоване пошкодження ДНК часто спричиняє дисфункцію або старіння клітин, що призводить до численних патологій і клітинної смерті під час старіння [165,166]. Стимуляція DDR ІЧ запускає вроджену та адаптивну імунну регуляцію. Постійна активація DDR сприяє виробленню запальних цитокінів, включаючи IL-6 та IL-8 [167], ініціюючи запальні реакції, які можуть пошкодити навколишні тканини.

Примітно, що пошкодження ДНК може статися не лише в ядрі, але й у мітохондріях, і мтДНК більш вразлива до пошкоджень, ніж ядерна ДНК. АФК є основним джерелом мутацій мтДНК, які можуть накопичуватися з віком і прогресуванням захворювання [168,169]. Крім того, DDR призводить до старіння клітин, а тривале старіння індукує SASP, під час якого вивільняються запальні цитокіни.

Ці медіатори впливають на сусідні клітини та викликають різні патології [170]. Невідремонтована DDR індукує старіння клітин через шлях p53, активує SASP, спричиняє секрецію прозапальних цитокінів і далі активує вроджену імунну відповідь, що призводить до старіння тканин і старіння. пов’язані захворювання [171–173]. Старіючі клітини характеризуються підвищеною активністю найпоширенішого маркера старіння, SA- -gal, і підвищеною експресією p21WAF1/Cip1. У той час як p21 може сприяти клітинному старінню під дією ІЧ, він також може сприяти зупинці клітинного циклу G1.

Однак це не завжди корелює з активністю p53. Активація як p53, так і p21 у старіючих клітинах є тимчасовою, оскільки експресія p53 та p21 з часом знижується, а p16Ink4A підтримує зупинку росту в старіючих клітинах [174]. На відміну від реплікативного старіння, передчасне старіння, викликане стресом (SIPS), викликане пошкодженням ДНК, не залежить від довжини або функції теломер [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com