Дослідження статевих відмінностей у мікроглії може змінити правила в прецизійній медицині. Частина 1

Однією з областей біології мікроглії, яка донедавна була відносно занедбаною, є статеві відмінності, і це незважаючи на те, що стать є фактором ризику кількох захворювань, які характеризуються нейрозапаленням і, як наслідок, активацією мікроглії.

Мікроглія є важливим типом нервових клітин у мозку, і вони відіграють вирішальну роль у процесі пам’яті. В останні роки все більше досліджень показують, що мікроглія нерозривно пов’язана з когнітивними здібностями та пам’яттю людини. Мікроглія виконує дуже важливі функції. Вони можуть не тільки виділяти низку факторів росту та речовин, які підтримують виживання нейронів, але також регулюють передачу сигналу між нейронами та стабільність синапсів. Ці функції не тільки допомагають мозку підтримувати нормальні фізіологічні функції, але й сприяють взаємодії та передачі інформації між нейронами, тим самим покращуючи когнітивні здібності та пам’ять людей.

Дослідження показують, що мікроглія відіграє дуже важливу роль як у процесах навчання, так і в пам’яті. Вони можуть вивільняти різноманітні сигнальні молекули для сприяння взаємодії та передачі інформації між нейронами. У той же час він також може регулювати стабільність синаптичних зв’язків між нейронами, тим самим допомагаючи людям краще запам’ятовувати інформацію.

Крім того, мікроглія також може брати участь у мисленні та діяльності людини. Дослідження показують, що мікроглія має певний регуляторний вплив. Вони можуть впливати на передачу сигналу між нейронами, тим самим впливаючи на когнітивні здібності людей і здатність приймати рішення, а отже, впливаючи на складну мисленнєву діяльність людей.

У сукупності мікроглія відіграє дуже важливу роль у мозку та має життєво важливий вплив на пізнання та пам’ять людини. Тому нам слід приділяти увагу захисту та підтримці здоров’я нашого мозку, підтримці позитивного ставлення до життя та здорового способу життя, щоб покращити наші когнітивні здібності та пам’ять. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

Чому існують ці статеві відмінності, невідомо, але набір відмінностей поширюється на кількість мікрогліалів, генотип і фенотип. Важливо, що деякі з цих відмінностей, пов’язаних зі статтю, також проявляються в стані здоров’я та змінах протягом життя, підкреслюючи динамічну та пластичну природу мікроглії.

У цьому огляді розглядатиметься, як вік впливає на статеві відмінності в мікроглії, і запитуватиметься, чи прогрес персоналізованої медицини вимагає приділяти більше уваги вивченню статевих відмінностей у мікроглії при хворобі Альцгеймера, Паркінсона та моделях запального стресу та травми. у вирішенні цих умов.

Ключові слова: статеві відмінності, вік, хвороба Альцгеймера, мікроглія, запалення.

ВСТУП

Кілька захворювань відзначаються різницею у захворюваності, симптомах і прогресуванні між чоловіками та жінками, а стать є визнаним фактором ризику захворювань, які характеризуються нейрозапальними процесами, включаючи розлади спектру аутизму (РАС), хворобу Альцгеймера (БА), хворобу Паркінсона (ХП), множинні склероз і мігрень (Morgan et al., 2010; Hanamsagarand Bilbo, 2016; Airas et al., 2018; Lecours et al., 2018; Navarro et al., 2018).

Ця відмінність, пов’язана зі статтю, на даний момент не має пояснень, хоча дослідження надали детальний опис відмінностей у кількості та морфології мікроглії, сигнатурі гена мікроглії, фенотипі мікроглії, включаючи електрофізіологічні властивості, і функції мікроглії, включаючи фагоцитоз і презентацію антигену, які змінюються в ранньому віці, з віком і в різних патології (Guneykayaet al., 2018; Crespo-Castrillo and Arevalo, 2020).

За останнє десятиліття або близько того, особливо з розвитком новітніх методів, стало зрозуміло, що спрощений погляд на те, «активована» чи ні мікроглія, не відображає численні стани, які можуть приймати клітини. Замість цього слід звернути увагу на стимул, який викликає мікрогліальні зміни, і більш точний опис зміни, який включає не тільки традиційні маркери активації, але й функцію клітини.

Хоча зростає усвідомлення необхідності вирішення цих складнощів у поточних і майбутніх дослідженнях, значна частина літератури до цього моменту, в тому числі цитована в цьому огляді, описує мікроглію як активовану, коли вона приймає іншу морфологію та/або експресує маркери активації та/або демонструють зміну функції. Тому тут використовується термін «мікрогліальна активація», але, наскільки це можливо, з описом зміни, описаної авторами.

СТАТЕВІ ВІДМІННОСТІ В МІКРОГЛІЇ ПРОТЯГОМ ЖИТТЯ

Ембріональне та раннє постнатальне життя

Декілька груп підкреслили відмінності, пов’язані зі статтю, у кількості мікроглії в ранньому постнатальному періоді, яка є більшою в кількох областях чоловічого мозку, включаючи кору та гіпокамп на P4 (Schwarz et al., 2012). На P20 було виявлено різницю в кількості клітин Iba1+, пов’язану зі статтю носа (Thion et al., 2018), тоді як на P30 кількість мікроглії в мозку самок щурів зросла (Schwarz et al., 2012).

Аналіз маркерів активації мікроглії показав, що самки щурів загалом демонстрували більш активований фенотип на P0 і менш активований фенотип на P4, ніж самці. До P30 і P60 мікроглія розвинула відростки, але пов’язана зі статтю різниця в морфології зберігалася, через що клітини самок мали більш товсті, довші відростки (Schwarz et al., 2012).

Було припущено, що сплеск тестостерону, який відбувається в перші дні після пологів, відповідає за відмінності в кількості та стані активації мікроглії у чоловіків, а естрадіол усунув цю різницю, пов’язану зі статтю, принаймні в преоптичній зоні в P2. самці щурів (Lenz et al., 2013). Докази також вказують на зміни фагоцитарної функції, пов’язані з часом і статтю.

Кількість фагоцитарних клітин більша у P2 (Nelson et al., 2017) і P8 (Weinhard et al., 2018) жінок порівняно з чоловіками, і це було усунено лікуванням естрадіолом (Nelson et al., 2017), але докази припускає, що за допомогою p28 фагоцитарна функція є більшою в мікроглії самців (Weinhard et al., 2018). Однак у первинній неонатальній мікроглії базальна фагоцитарна активність була більшою у жінок порівняно з чоловіками (Yanguas-Casas et al., 2018).

Різниця у фагоцитозі, пов’язана зі статтю, супроводжувалася підвищеною експресією фагоцитарних генів, зокрема Cd68 та тригерного рецептора, експресованого на мієлоїдних клітинах (Trem)2. Мікроглія спеціально фагоцитувала нервові клітини-попередники, і було припущено, що в кінцевому підсумку це може означати зниження проліферації клітин у самок. Останні дослідження з використанням RNAseq для опису мікроглії в ембріональному розвитку та на ранньому етапі життя показали суперечливі результати.

З одного боку, об’ємний аналіз RNAseq виявив низьку кількість диференціально експресованих генів у самців і самок мишей E18.5, але показав, що експресія генів, пов’язаних з апоптозом і запальною відповіддю, зокрема генів, стимульованих інтерфероном, була вищою в мікроглії мишей E18.5. порівняно з чоловіками (Thion et al., 2018).

У трохи більш ранньому віці, E14.5, одноклітинний RNAseq не виявив змін у мікрогліальному транскриптомі між самцями та самками мишей, а також не було виявлено відмінностей на P4/5 (Hammond et al., 2019).

Аналіз GeneOntology (GO) на P20 показав, що гени, описані такими термінами, як «запальна відповідь», «імунна відповідь», «процеси імунної системи» та «відповідь на ліпополісахариди (LPS)» були активовані в мікроглії жінок порівняно з чоловіками, і це було інтерпретується як вказівка ​​на те, що мікроглія перебуває в більш прайм-стані у жінок у цьому віці (Thionet al., 2018); це, можливо, також відображається в морфологічних змінах, які були описані в цьому віці (Schwarz et al., 2012).

Незважаючи на те, що пов’язані зі статтю відмінності та дуже пластична природа мікроглії в ембріональному та ранньому віці є глибокими, повне розуміння впливу цих змін у дитинстві, зрілому віці та далі залишається проблемою. Це ускладнюється знанням про те, що мікроглія в різних областях мозку має різні сигнатури (Bordt et al., 2020), що підкреслює необхідність обережності в інтерпретації результатів масового аналізу мікроглії.

Проте є чимало доказів, які вказують на те, що порушення мікрогліальної динаміки, спричинені стресорами, включаючи інфекцію, протягом цього періоду корелюють із статевими відмінностями у таких розладах, як РАС і шизофренія; Кілька чудових оглядів розглянули це (Ellman and Susser, 2009; Mccarthy and Wright, 2017; Bilbo et al., 2018; Ardalan et al., 2019; Bergdolt and Dunaevsky, 2019).

Проте активація мікроглії зберігається в молодому віці (Suzuki et al., 2013), і запальні зміни були підтверджені в посмертному мозку осіб з РАС (Li et al., 2009; Tsilioni et al., 2019), припускаючи, що ці триваючі зміни також можуть сприяти РАС, як і фактори навколишнього середовища. Розлади спектру аутизму є спадковими, і генетичний аналіз виявив порушення в генах, які контролюють синтез білка (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

Нещодавнє дослідження показало, що збільшення синтезу білка шляхом надмірної експресії фактора ініціації трансляції eIF4E в мікроглії призвело до поведінки, подібної до РАС, у самців мишей, але не у самок (Xu et al., 2020). Збільшення синтезу білка спричинило перехід від гомеостатичного стану, зміну морфології мікроглії та зниження рухливості, що, на думку авторів, було відповідальним за більшу щільність хребта, зменшення розміру синапсу та зміну синаптичної функції.

Важлива роль мікроглії у формуванні центральної нервової системи (ЦНС) і нейронів зокрема свідчить про те, що такі зміни в їхній функції можуть суттєво сприяти нейроанатомічним відмінностям, які були описані при РАС.

Визначити причини РАС непросто, але слід зосередитися на кращому розумінні пов’язаних зі статтю відмінностей у мікрогліальній динаміці в надії, що можна буде визначити стратегії для зменшення впливу розладу.

Статеві відмінності мікроглії зберігаються у дорослих тварин

Пов’язані зі статтю відмінності у мікрогліальному фенотипі зберігаються в зрілому віці. Гунейкая та ін. (2018) повідомили, що мікрогліальна щільність і об’єм клітинного тіла були збільшені в гіпокампі 13-тижневих мишей-самців порівняно з самками, тоді як у 3-тижневих мишей спостерігається навпаки.

Ця група також повідомила, що мікроглія мишей-самців має вищі антигенпрезентуючі властивості, на що вказує підвищена експресія MHCII, тоді як фагоцитарна активність мікроглії була подібною у самців і самок.

Помітні статеві відмінності в експресії генів були виявлені в мікроглії, отриманій з гіпокампусу та кори головного мозку, і аналіз GO показав, що в гіпокампі надмірна експресія генів у чоловіків була пов’язана з термінами «захисна реакція на бактерії», «інсуліновий рецепторний шлях» і «диференціювання клітин глії», тоді як гени, пов’язані з термінами «активність рецептора ГАМК і глутамату», «експресія протеїну убіквітину» та «транспорт заліза магнію» були надмірно експресовані у жінок (Guneykaya et al., 2018).

Навпаки, протеомічний аналіз визначив, що регуляторний фактор інтерферону (Irf)3 був збагачений мікроглією самок мишей (Guneykaya та ін., 2018), що відповідає висновку, що ці клітини більш чутливі до активації інтерферону (ІФН) (Thion та ін., 2018). , і це також було запропоновано аналізом RNAseq в ізольованій мікроглії (Gal-Oz et al., 2019).

Одне з тлумачень цього полягає в тому, що диференційована пильність жіночої імунної системи робить її менш вразливою до молекулярних структур, пов’язаних з патогенами (PAMP), але більш сприйнятливою до інших подразників, які можуть викликати надмірну запальну реакцію, аргумент, який використовувався для пояснення нейрозапалення, яке, здається, є при Серце патогенезу деяких нейродегенеративних захворювань.

Коротше кажучи, чутливість стимулів мікрогліато залежить від статі в дорослому віці, як і в ранньому віці, і докази вказують на те, що пластичність і динамічний характер цих клітин зберігаються з часом.

Деякі з цих змін, пов’язаних зі статтю, проілюстровано на малюнку 1. RNAseq, проведений на мікроглії з об’єднаних зразків мозку трохи старших 3-місячних мишей, показав, що гени, які експресуються в мозку мишей-самців, відображають запальні процеси (Villaet al ., 2018), загалом погоджуючись із висновками, підсумованими вище.

У цьому дослідженні гени жіночого мозку були більше пов’язані з морфогенезом, розвитком і організацією цитоскелета, що свідчить про те, що відновлення тканин є особливою функцією мікроглії жінок.

Цікаво, що репаративний фенотип, який характерний для мікроглії самок мишей, зберігався після трансплантації в мозок мишей-самців після ішемічної травми (Villa et al., 2018).

For more information:1950477648nn@gmail.com