Мітохондрії астроцитів при пошкодженні білої речовини. Частина 3

Реакція мітохондрій астроцитів на пошкодження

Стимули, які ініціюють реактивність астроцитів, такі як старіння, травми та захворювання, аналогічно впливають на мітохондрії астроцитів, що призводить до дисфункції.

Зв’язок між дисфункцією та пам’яттю є важливою темою, і вони часто впливають на якість життя людей. Хоча як функціональні порушення, так і порушення пам’яті можуть негативно вплинути на життя людей, між ними немає необхідного зв’язку. Багато людей помічають, що їхня пам’ять значно покращилася після того, як вони пережили певну дисфункцію.

Пам'ять людини часто тісно пов'язана зі здоров'ям її мозку. Коли ми маємо дисфункцію, уражаються наш мозок і нервова система, що призводить до втрати пам’яті. Однак це не означає, що ми не можемо покращити свою пам’ять за допомогою вправ і харчування. Особливо для тих, хто відчуває функціональні порушення, покращення пам’яті може бути коротким шляхом до повернення до нормального життя.

Наприклад, покращення нашого щоденного раціону та звичок до фізичних вправ може покращити здоров’я нашого мозку, тим самим покращуючи пам’ять. Ми також можемо стимулювати мозок, більше читаючи та вивчаючи нові знання, щоб допомогти мозку підтримувати здорові дивіденди. Крім того, участь у громадських заходах і спілкування з родичами та друзями також може підвищити активність мозку та допомогти покращити пам’ять.

Підсумовуючи, зв’язок між дисфункцією та пам’яттю може бути дещо складним, але ми все одно можемо покращити свою пам’ять за допомогою активних методів. Незалежно від того, покращуючи наш спосіб життя чи збільшуючи наші можливості для навчання та спілкування, ми можемо підтримувати свій мозок і тіло в більш здоровому стані та створити міцну основу для нашого майбутнього. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам’яті

Характерними ознаками цієї дисфункції є втрата регуляції Ca2+ [134, 135], надмірне виробництво АФК, ініціація каскадів загибелі клітин і відкриття перехідних пор мітохондріальної проникності (mtPTP; [136]).

Підвищений цитозольний Ca2+ збільшується, а Ca2+ перехідні процеси призводять до більш частих коливань Ca2+, а надлишкове накопичення Ca2+ у мітохондріях виснажує потенціал мітохондріальної мембрани, що призводить до порушення виробництва та відкриття АТФ mtPTP.

Відкриття mtPTP призводить до вивільнення цитохрому с, а також інших цитокінів і ROS [137]. Беручи до уваги астроцитарну мережу та ступінь зв’язку між астроцитами, мітохондріальна дисфункція, залучення більшої кількості астроцитів і розширення області їхньої мережі можуть мати далекосяжні наслідки. В результаті, наприклад, β-амілоїд-індукований окислювальний стрес в астроцитах викликає значні пошкодження нейронів далеко від зон відкладення амілоїду [138, 139].

Пошкодження нейронів може бути додатково посилене вивільненням цитокінів, АФК і факторів запалення [140–142]. Експерименти з додаванням ФК до культур астроцитів, що розсіює потенціал мітохондріальної мембрани астроцитів, зменшує поглинання глутамату, що призводить до підвищення нейротоксичності [120].

Подібним чином, націлювання на ланцюг транспортування електронів астроцитів викликало дифузну загибель нейронів [128]. Ці докази свідчать про те, що астроцитарні мітохондрії мають вирішальне значення для підтримки нейронів та їх функціонування.

Таким чином, мітохондріальна дисфункція перешкоджає захисній ролі астроцитів, що свідчить про те, що націлювання на мітохондрії астроцитів може забезпечити терапевтичний підхід до навколишніх нейронів. Мітохондрії на кінцівках астроцитів пов’язані з цереброваскулярними структурами та демонструють високу метаболічну активність і динамічну передачу сигналів Ca2+ [143] .

Проте те, як динаміка мітохондрій астроцитів сприяє NVU, BBB та/або цереброваскулярним патологіям, таким як судинна деменція, залишається недостатньо вивченим.

Мітохондріальний обмін між астроцитами та нейронами

Мітохондрії астроцитів також можуть відігравати центральну роль у захисній і корисній ролі астроцитів. Відповідаючи на енергетичні потреби астроцитів, мітохондрії можуть регулювати вивільнення факторів росту, підтримувати синаптичну функцію та/або утворювати гліальний рубець.

Відповідно до цього, після травми головного мозку астроцити не можуть ініціювати захисну проліферативну реакцію, якщо їхні мітохондрії не функціонують [128]. Дійсно, астроцити позбавляються своїх дисфункціональних мітохондрій через мітофагію [144], ймовірно, щоб мінімізувати шкідливі ефекти. Цікаво, що астроцити можуть поглинати мітохондрії або транспортувати їх до інших клітин.

Наприклад, мітохондрії з гангліозних клітин сітківки поглинаються астроцитами, тоді як мітохондрії з астроцитів можуть бути передані нейронам, що свідчить про двонаправлений обмін мітохондріями між астроцитами та нейронами. Сучасні дані свідчать про те, що мета цієї діяльності полягає в тому, щоб доставити пошкоджені мітохондрії від нейронів до астроцитів для мітофагії, тоді як здорові мітохондрії, що рухаються від астроцитів до нейронів, підтримують нейрони в біді. Мітохондрії вивільняються у везикулах у Са2+-залежному сигнальному шляху CD38-cADPR [145].

Згодом підвищення регуляції CD38 значно збільшує вивільнення мітохондріальних везикул в умовах in vitro та in vivo [145]. Мітохондрії, що походять від астроцитів, зливаються з мітохондріями нейронів, розташованими в області півтіні, і підвищують виживання нейронів. Очікувано, зниження регуляції CD38 у моделі ішемії негативно вплинуло на вимірювання результатів, підтверджуючи спостереження, що опосередковане астроцитами мітохондріальне вивільнення опосередковується передачею сигналів CD38 у мозку.

Існує значний інтерес до того, чи подібний механізм виживання або його відсутність сприяє нейродегенеративним захворюванням. Використовуючи первинні нервові клітини та нервові клітини, отримані з плюрипотентних стовбурових клітин людини (hPSC), було показано динамічний перенос мітохондрій з астроцитів і нервових клітин в астроцити за допомогою сигналізації CD38/cADPR із залученням Miro1 і Miro2. Представлення асоційованих із хворобою Александера (AxD) мутацій гарячих точок у гені GFAP hPSC порушило мітохондріальний перенесення між нейронними клітинами та астроцитами та виявило, що асоційовані з AxD мутації в гені GFAP порушили перенесення астроцитарних мітохондрій, створюючи потенційний патогенний механізм у AxD [146].

Цікаво, що Miro1, як і Miro2, відігравали певну роль у мітохондріальному транспорті, що здається правдоподібним, враховуючи участь двох GTPases у внутрішньоклітинному мітохондріальному транспорті та торгівлі [147, 148]. Потенціал Miro1 регулювати мітохондріальний трансфер з мезенхімальних стовбурових клітин в епітеліальні клітини дихальних шляхів і кардіоміоцити був показаний раніше [149, 150].

Цікаво, що і Miro1, і Miro2 мають два домени зв’язування EF-handCa2+- [147, 151]; чи взаємодіють вони з сигналами CD38/cADPR, ще належить дослідити. Визначення того, чи відбувається мітохондріальний перенос між астроцитами та з нейронних клітин в астроцити також in vivo, і виявлення більш детальних клітинних функцій перенесення потребують подальшого дослідження.

Мітохондрії астроцитів як терапевтична мішень для нейронних захворювань

Терапевтичні підходи, націлені на мітохондрії при різних травмах головного мозку та нейродегенеративних захворюваннях, із застосуванням антиоксидантів, інгібіторів mtPTP, роз’єднувачів та альтернативних видів палива викликають давній інтерес.

Традиційно більшість цих досліджень проводилися з метою порятунку мітохондрій нейронів. Однак астроцитарно-мітохондріальна дисфункція може мати більш поширені наслідки, що залежать від ролі, функції та розташування астроцитів у різних структурах мозку, спричиняючи значну дисрегуляцію Ca2+, запальні реакції та дисрегуляцію глутамату через депривацію енергії.

Лікування мітохондрій в астроцитах може безпосередньо сприяти виживанню нейронів через взаємозалежність нейронів і астроцитів. Розробка методів, що стосуються клітин і органел, є складним завданням. Було розроблено кілька підходів, таких як рекомбінантні вірусні вектори, наночастинки або спеціалізовані пептиди [88, 152–156]. Використовуючи ці підходи, було зібрано докази збереження нейронів через мітохондрії астроцитів на кількох моделях захворювань, таких як гострі кортикальні ураження [157] - хвороба Альцгеймера, що експресує амілоїд [87, 88, 158, 159], хронічний біль [160] і спинний мозок. ураження [161] та ураження ЦНС [89, 162].

Базуючись на цих обнадійливих результатах, подальші дослідження, що складаються з коктейлю антиоксидантів, mtPTP-модуляторів і альтернативних енергетичних субстратів разом з активаторами CD38, можуть бути перевірені для встановлення терапевтичної цінності збереження мітохондрій астроцитів у різних моделях ушкоджень головного мозку. Виділення функціональних і здорових мітохондрій від ендогенних або Екзогенні джерела для трансплантації на місце пошкодження стали ще однією цікавою темою.

Оригінальні надихаючі дані походять із кардіологічної сфери, коли у дітей із вродженою патологією міокарда після трансплантації мітохондрій грудного м’яза у клінічних дослідженнях спостерігалося миттєве покращення [163]. Подібні дослідження захворювань, пов’язаних з ЦНС, ще не проведені. Однак обнадійливі спостереження кількох досліджень на тваринах [145, 164–167] надають переконливе обґрунтування, наприклад, дослідження, яке показує, що ін’єкція ізольованих мітохондрій у гліоми живих мишей викликає метаболічний перехід від гліколізу до аеробного дихання, що корелює зі зниженням росту пухлини [168]. ].

У мишачій моделі інсульту трансплантовані мітохондрії поглиналися нейронними клітинами, а астроцити в області напівтіні доставляли мітохондрії до нейронів. У результаті загибель нейронів була зменшена, що було пов’язано з покращенням моторної та неврологічної функції [145]. Мітохондріальна доставка, доповнена PEP1, пептидним переносником медіального пучка переднього мозку моделі щурів із хворобою Паркінсона, позбавила нейрони в чорній субстанції та покращила рухову функцію [169]. Навпаки, доставка життєздатних мітохондрій тваринам із пошкодженим спинним мозком підтримувала енергетику, але не зберегла тканини чи покращила функціональне відновлення [166].

Ці результати є доказом принципу f, згідно з яким мітохондрії є органелами, які можуть переноситися з одного органу в інший і виконувати роль, яку вимагає тканина-реципієнт. Крім того, він може обмінюватися та переноситися між різними клітинами для підтримки функції та виживання. Які сигнали відрізняють донора від реципієнта, наразі невідомо.

Підсумовуючи, існує кілька важливих причин, чому важливо досліджувати астроцитемітохондрії як терапевтичну мішень. По-перше, перед обличчям гострої травми, такої як інсульт, нейрони гинуть першими; отже, вікно можливостей для захисту нейрональних мітохондрій дуже вузьке з клінічної точки зору. По-друге, астроцити виживають після гострого пошкодження; отже, збереження їхньої корисної природи забезпечує тривалий захист на додаток до зменшення настання травм.

По-третє, оскільки астроцити інтегруються в багато функціональних одиниць і взаємодіють з більшістю клітинних і анатомічних структур, захисні заходи будуть діяти на безліч елементів на додаток до нейронів. Нарешті, різні захисні заходи, специфічні для перебігу патології захворювання, можуть бути реалізовані, коли потреба в профілактиці та захисті прогресує до фаз регенерації та одужання.

For more information:1950477648nn@gmail.com