Інтерпретація останніх даних підгрупи EMPA-KIDNEY

У Китаї понад 130 мільйонів пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН), що займає перше місце у світі [1]. В даний час варіанти лікування ХХН обмежені, і пацієнти все ще мають високий залишковий ризик. Щоб вирішити цю дилему, терміново потрібні нові методи лікування. Останніми роками декілька клінічних досліджень, у тому числі EMPA-KIDNEY, показали, що інгібітор котранспортера-2 натрію й глюкози (SGLT-2i) може значно сповільнювати прогресування ХХН, надаючи нові ідеї та варіанти лікування ХХН.

Клацніть, щоб відкрити tubulosa cistanche Australia для хронічної хвороби нирок

Кілька днів тому Всесвітній нефрологічний конгрес (WCN) оголосив подальші результати аналізу дослідження EMPA-KIDNEY. У зв’язку з цим ми спеціально запросили професора Цзуо Лі з нефрологічного відділення народної лікарні Пекінського університету для детальної інтерпретації результатів підгруп дослідження EMPA-KIDNEY.

SGLT-2i з’являється у сфері лікування ХХН

Як новий клас пероральних гіпоглікемічних засобів, перші докази ренопротекції SGLT-2i походять із серії серцево-судинних досліджень наслідків лікування діабету 2 типу (ЦД 2 типу) (EMPA-REG OUTCOME, програма CANVAS і DECLARE-TIMI 58 тощо), згодом було розпочато пов’язані дослідження з нирковими результатами як основною кінцевою точкою.

Серед них дослідження CREDENCE оцінювало вплив канагліфлозину на ниркові кінцеві події у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та ХХН і підтвердило, що канагліфлозин може значно зменшити прогресування захворювання нирок і серцево-судинний ризик порівняно з плацебо [2]. Дослідження DAPA-CKD — це дослідження ниркової жорсткої кінцевої точки застосування дапагліфлозину у пацієнтів із ХХН із цукровим діабетом 2 або без нього, і було підтверджено, що дапагліфлозин може значно затримати погіршення функції нирок і знизити ризик серцево-судинної смерті та госпіталізації через серцеву недостатність[3]. ].

Дослідження EMPA-KIDNEY — це дослідження емпагліфлозину у широкого кола пацієнтів із ХХН, метою якого є оцінка впливу емпагліфлозину на ризик прогресування захворювання нирок або серцево-судинної смерті у широкого кола пацієнтів із ХХН із ризиком прогресування. Включені пацієнти є більш репрезентативними з точки зору прогресування ХХН [Було включено 6609 пацієнтів із ХХН, 54 відсотки мали ХХН без діабету, включений діапазон швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) становив 20-90 мл/хв/1,73㎡ , а середня eGFR становила 37,3±14,5 мл/хв/1,73㎡, середнє співвідношення альбуміну/креатиніну в сечі (UACR) 329 мг/г].

Первинна кінцева точка є сукупною кінцевою точкою прогресування захворювання нирок [термінальна стадія ниркової недостатності (ESKD), eGFR продовжує падати до<10mL/min/1.73㎡, renal death or eGFR continued to drop ≥40% after randomization] or cardiovascular death. The results showed that compared with placebo, empagliflozin significantly reduced the risk of the primary endpoint by 28%, the risk of renal disease progression by 29%, the risk of ESKD or cardiovascular death by 27%, and the rate of all-cause hospitalization by 14%. [4]. In the EMPA-KIDNEY study, the cardiorenal benefits of SGLT-2i were extended from T2DM patients to CKD patients, especially non-diabetic CKD patients, which provided the possibility for more CKD patients to delay the progression of kidney disease.

Принести користь широкому колу пацієнтів із ХХН і надихнути на нове клінічне мислення

Подальший аналіз дослідження EMPA-KIDNEY досліджував фактори, які впливають на SGLT-2i для затримки прогресування ХХН. Результати дослідження показали, що в різних підгрупах [з або без діабету, різні рівні eGFR (<30, 30-<45, ≥45 ml/min/1.73㎡) and different UACR levels (<30, 30-<300, ≥ 300 mg/g)], empagliflozin can delay the decline rate of eGFR in CKD patients, suggesting that the protective effect of empagliflozin on renal function is independent of baseline diabetes, eGFR, UACR and another status[5]. 

Крім того, у пацієнтів з UACR<30mg/g at baseline, empagliflozin can also slow down the long-term decline rate of eGFR, indicating that empagliflozin not only protects the kidneys by reducing protein in patients with high urinary protein, but also protects the kidneys with lower urinary protein levels. Or in patients with kidney disease without proteinuria, there is also a protective effect, which further suggests that empagliflozin can be added early in clinical practice to achieve better kidney benefits.

It is worth noting that the subgroup analysis showed that empagliflozin delayed the decline rate of eGFR slightly differently in different subgroups, and delayed the progression of CKD in patients with diabetes mellitus, eGFR>45 мл/хв/1,73 мкм, і UACR більше або дорівнює 300 мг/г. Ефект більш виражений [5].

Причина цього заслуговує на поглиблене дослідження, щоб ми могли глибше зрозуміти механізм дії SGLT-2i у затримці прогресування ХХН і зрозуміти конкретний механізм прогресування ХХН на ширшому рівні, надати нові ідеї для клінічного лікування.

Нахил eGFR як дійсна сурогатна кінцева точка нирок

ХХН є хронічним прогресуючим захворюванням. Традиційні дослідження важких кінцевих точок захворювання нирок (ESKD, смерть) вимагають тривалого спостереження та великого розміру вибірки, що робить вартість дослідження занадто високою, а фінансовий тягар для пацієнтів занадто важким[6]. Для проведення високоякісних клінічних досліджень, беручи до уваги як економічну, так і техніко-економічну доцільність, необхідно вибрати відповідні кінцеві точки ниркової заміни для оцінки ефективності клінічних випробувань.

У попередніх дослідженнях намагалися використати білок сечі як сурогатну кінцеву точку для ниркового прогнозу у пацієнтів із ХХН, але деякі дослідження виявили, що ризик кінцевих точок протеїнурії не дуже корелює з клінічними кінцевими точками. Деякі дослідження послідовно досліджували можливість нахилу eGFR як ефективної сурогатної кінцевої точки у пацієнтів із ХХН.

Мета-аналіз показав, що чим більше зниження eSKF, тим вищий ризик ESKD та смерті, і помірне зниження eSKF було більш поширеним, ніж подвоєння рівня креатиніну сироватки, і мало сильнішу та стійку кореляцію з ризиком ESKD. і смерть [7,8], що свідчить про те, що нахил eGFR можна використовувати як сурогатну кінцеву точку в дослідженнях, що оцінюють прогресування ХХН.

Наразі нахил eGFR можна оцінити за трьома етапами: гострий нахил, хронічний нахил і загальний нахил. Гострий нахил призначений для оцінки впливу препаратів на рШКФ на ранній стадії лікування (наприклад, швидке зниження рШКФ може спостерігатися після раннього застосування емпагліфлозину), а тривалий нирково-захисний ефект препарату не повинен охоплюватися короткочасним гострим ефектом. Хронічний нахил для оцінки. Звичайні дорослі починають знижувати eGFR після 45 років, і швидкість зниження eGFR у пацієнтів із захворюваннями нирок є більш значною.

Невелике зниження eGFR було прогнозом клінічної користі. Дослідження виявило, що порівняно з групою плацебо ефект лікування від затримки нахилу зниження eGFR на 0,5–1.00 мл/хв/1,73 ㎡/рік у групі втручання можна було передбачити 98 відсотків клінічних переваг[9]. Дослідження EMPA-KIDNEY підтвердило, що порівняно з плацебо емпагліфлозин сповільнював зниження нахилу eGFR на 1,37 мл/хв/1,73 мкм, що вказує на те, що емпагліфлозин може значно сповільнювати прогресування функції нирок і мати захисну дію на нирки пацієнтів [ 4].

Професор Цзо Лі сказав, що для економії витрат на клінічні дослідження, прискорення випуску інноваційних препаратів і отримання користі для більшої кількості пацієнтів нахил СКФ можна використовувати як кращий сурогатний показник прогресування захворювання нирок. Дивлячись у майбутнє, нахил eGFR стає широкою та загальновизнаною кінцевою точкою заміни нирки.

Загальні фактори, що впливають на прогресування ХХН

Наразі загальними факторами, що впливають на прогресування ХХН, є артеріальна гіпертензія, гіперглікемія, протеїнурія, інфекція та анемія [10]. Прогресування функції нирок, як правило, пов’язане з нирковою гіперфільтрацією, гіперперфузією та гіперметаболізмом. Довгострокова гіпертензія призведе до того, що клубочкові капіляри будуть у стані високої перфузії, високої фільтрації та високого трансмембранного тиску, що посилить пошкодження нирок, що призведе до зниження функції нирок і структурних змін.

Протеїнурія вимагає додаткової енергії для реабсорбції та перетравлення великої кількості білка в ниркових канальцях, що може спричинити гіпоксію в клітинах ниркових канальців, що є інтенсивним метаболічним процесом; у той час як тривалий високий рівень цукру в крові спричинить глікозилювання та дегенерацію ниркових тканин, також пошкодить ниркові клітини. Знижують швидкість клубочкової фільтрації, тим самим впливаючи на функцію нирок.

Крім того, якщо інфекцію не лікувати вчасно, вона також може спричинити порушення функції нирок. Наприклад, пошкодження 2019-nCoV ендотеліальних клітин судин посилить ураження нирок, а якщо відбудеться цитокіновий шторм, це ще більше призведе до погіршення функції нирок. Пацієнти з важкою анемією призведуть до ішемії та гіпоксії в органах усього тіла, що може призвести до недостатньої ниркової перфузії крові та зниження швидкості клубочкової фільтрації.

Коротше кажучи, багато факторів впливають на прогресування ХХН, і своєчасна корекція пов’язаних факторів може допомогти відстрочити прогресування ХХН до ЕСНН.

Нова надія та новий вибір для пацієнтів із розширеною ХХН у Китаї

Дослідження EMPA-KIDNEY є важливою віхою в галузі лікування захворювань нирок. Перш за все, результати дослідження EMPA-KIDNEY надають нові докази застосування емпагліфлозину для захисту нирок, що може додатково допомогти включити SGLT-2i до стандартного лікування ХХН. По-друге, пацієнтів, залучених до дослідження EMPA-KIDNEY, ширше, ніж у попередніх дослідженнях: майже половина пацієнтів із нормальною або мікроальбумінурією (UACR<300 mg/g) were included, and a higher proportion and larger scale (54%) of non-diabetic patients were included. 

Хворі на ХХН; включаючи нижчі рівні eGFR (нижня межа eGFR 20 мл/хв/1,73 м2) і більше пацієнтів із ХХН стадії 4; забезпечення можливості затримки прогресування захворювання нирок для ширшого кола пацієнтів із ХХН. Результати аналізу підгруп дослідження EMPA-KIDNEY також додатково підтвердили ренопротекторний ефект емпагліфлозину у ширшого кола пацієнтів із ХХН.

Емпагліфлозин може ефективно затримувати захворювання нирок незалежно від того, чи є у пацієнта діабет, стадія eGFR або рівень UACR. прогрес; це обнадійливо для пацієнтів із ХХН без діабету, ХХН 4 стадії та мікроальбумінурією, які також мають більше варіантів лікування; це також покращує перспективи лікування для більшої кількості пацієнтів із ХХН із SGLT-2i та запобігає прогресуванню у пацієнтів до ESKN, забезпечує сильнішу доказову підтримку.

Цікаво, що EMPA-KIDNEY є першим клінічним дослідженням, яке свідчить про те, що SGLT-2i може зменшити частоту госпіталізації з усіх причин ХХН. Під час 2-річного спостереження за дослідженням EMPA-KIDNEY емпагліфлозин міг знизити частоту госпіталізації пацієнтів із ХХН із усіх причин на 14 відсотків. Витрати на лікування пацієнтів із ХХН (особливо тих, у кого прогресує хронічна ниркова недостатність) під час госпіталізації принесуть важкий економічний тягар країні та родині пацієнта.

Емпагліфлозин може допомогти зменшити фінансовий тягар пацієнтів, одночасно захищаючи нирки пацієнта та покращуючи якість життя також зробив великий внесок у полегшення тягаря національного медичного страхування.

Епілог

Як ми всі знаємо, ХХН не можна повністю вилікувати в даний час, і її розвиток можна лише відстрочити за допомогою різних заходів втручання. SGLT-2i, представлений емпагліфлозином, як нова зброя для затримки прогресування ХХН, приніс нову надію багатьом пацієнтам із ХХН у Китаї. Водночас ми з нетерпінням чекаємо майбутнього, коли з’являться нові варіанти лікування пацієнтів із ХХН, які справді принесуть користь пацієнтам!

Професор Цзо Лі

Головний лікар/професор, керівник докторантури

Директор відділення нефрології Народної лікарні Пекінського університету; Заступник головного редактора журналу «China Blood Purification»; Член редколегії журналу «Очищення крові»; Голова інноваційного альянсу з очищення ниркової крові Zhongguancun; Голова відділу управління Центру очищення крові Китайської асоціації лікарень; Голова технічного комітету очисного обладнання; Голова відділу очищення крові Асоціації дослідницьких лікарень Китаю.

Керував кількома клінічними та фундаментальними дослідницькими проектами Національної комісії з питань природи, охорони здоров’я, Пекінської комісії з питань природи, Пекінської науково-технічної комісії тощо, головував або брав участь у кількох міжнародних спільних дослідженнях; опублікував понад 70 наукових робіт як перший або відповідальний автор за останні 10 років; головного редактора за останні 5 років Або укласти п’ять монографій.

Як цистанхея лікує хронічну хворобу нирок

Трав'яний цистанх традиційно використовувався в китайській медицині для лікування різних захворювань, включаючи хронічну хворобу нирок. Вважається, що цистанх може допомогти покращити функцію нирок, зменшити запалення та захистити від пошкодження клітин, викликаного хронічною хворобою нирок.

Цистанхе містить активні сполуки, такі як ехінакозид, актеозид і вербаскозид, які, як було показано, мають протизапальні та антиоксидантні властивості, які можуть захистити нирки від пошкодження. Крім того, цистанх може покращити баланс електролітів і мінералів в організмі, що корисно для людей із хронічною хворобою нирок.

Дослідження також показали, що цистанх може допомогти регулювати артеріальний тиск і рівень цукру в крові, які є важливими факторами в лікуванні хронічної хвороби нирок.

довідка

1. Співпраця GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Ланцет. 29 лютого 2020 р.; 395 (10225): 709-733.

2. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 13 червня 2019 р.; 380 (24): 2295-2306.

3. Heerspink HJL та ін. Трансплантація нефролу. 1 лютого 2020 р.; 35 (2): 274-282.

4. Herrington WG та ін. N Engl J Med. 12 січня 2023 р.; 388 (2): 117-127.

5. Доктор Наталі Степлін MRC-PHRU, NDPH, Оксфордський університет Номер анотації: WCN23-0342

6. Джун М та ін. J Am Soc Nephrol. 2015 Вересень; 26 (9): 2289-302.

7. Орланді П. Ф. та ін. J Am Soc Nephrol. 31(12) грудня 2020:2912-2923.

8. Coresh J, et al. ДЖАМА. 2014 25 червня; 311(24): 2518–2531.

9. Інкер Л.А. та ін. J Am Soc Nephrol. 2019 Вересень;30(9):1735-1745.

10. Сунь Шилан. Фактори, що впливають на прогресування хронічної хвороби нирок, і клінічні заходи [J]. Journal of Internal Medicine Emergency and Critical Care, 2020, 26(04):265-268.