Висвітлення імунної системи та стресу при великому депресивному розладі, хворобах Паркінсона та Альцгеймера зі зв’язком із серотоніном. Частина 2

2.3. При хворобі Паркінсона

Думка про те, що стрес пов’язаний із хворобою хвороб, розглядається вже понад 100 років. Це почалося, коли Гауерс пов’язав тривогу та стрес як загальні передумови розвитку хвороби Паркінсона. Крім того, надзвичайний стрес, пережитий під час Голокосту або під час війни, був пов’язаний із цією хворобою. Стрес перешкоджає розвитку хвороби Паркінсона та може різко посилити загальні симптоми, такі як ригідність і тремор. Дійсно, є докази, які демонструють цю роль [55,56].

Між тривогою і пам’яттю існує тісний зв’язок. Коли ми відчуваємо тривогу, рівень гормонів стресу в мозку підвищується, і ці гормони впливають на наш мозок, тим самим впливаючи на нашу пам’ять. Несприятливі психічні стани можуть зашкодити функції мозку, такі як стрес, тривога та депресія, що може зашкодити навчанню та пам’яті людини.

Хронічна тривога може негативно вплинути на пам’ять, змусити людину почуватися розумово млявою та вплинути на її здатність працювати та спілкуватися в повсякденному житті. Тривога може призвести до звуження когнітивних функцій, відсутності зосередженості та уваги, а також до надмірної збудливості мозку, що може послабити здатність людей пам’ятати та мислити. Перш за все, тривога змушує людей відчувати себе нервовими та неспокійними, що заважає роботі мозку та ускладнює концентрацію на навчанні та пам’яті. По-друге, тривога може вплинути на якість сну людини, яка є ключовою для здатності мозку зберігати спогади. Через поганий сон мозок не може належним чином обробляти та зберігати інформацію, що може призвести до втрати пам’яті у людей.

Однак це не означає, що хвилювання обов’язково призведе до втрати пам’яті. Правильний підхід може допомогти вам оговтатися від тривожних ситуацій і зберегти хорошу пам’ять. Активно керуйте стресом і тривогою за допомогою таких методів, як глибоке дихання, медитація, фізичні вправи та спілкування. Крім того, дотримання хороших звичок сну та харчування спонукає вас підсвідомо оптимізувати терапевтичні шаблони пам’яті вашого мозку, щоб покращити пам’ять. Крім того, постійне розширення знань і вивчення нового також може сприяти покращенню пам’яті.

Підводячи підсумок, можна сказати, що зв’язок між тривогою та пам’яттю складний, але збереження позитивного настрою та правильний підхід можуть допомогти вам подолати тривогу та зберегти чудову пам’ять. Давайте сприймати тривогу позитивно, розвивати пам’ять і досягати більшого в повсякденному житті. Видно, що нам потрібно вдосконалювати пам'ять. Цистанхе може значно покращити пам'ять, оскільки цистанхе також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, м’ясо може також покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість живлення та енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть «Знай, як покращити роботу мозку».

У тварин погіршилася рухова здатність і відбулася втрата нігральних нейронів, коли підтверджувалися підвищені рівні глюкокортикоїдів і кортикостерону [4,57]. У пацієнтів із ХП рівень кортизолу підвищений порівняно зі здоровими особами контролю. Існує зв’язок між гіперфункцією осі HPA та дофаміном, що підкреслюється тим фактом, що лікування леводопою може знизити рівень кортизолу у пацієнтів з ХП.

Дійсно, глюкокортикоїди прискорюють прогресування захворювання. Крім того, емоційний стрес може посилити моторні симптоми хвороби Паркінсона. Після впливу стресу люди з хворобою Паркинсону меншою мірою мають гедонічні реакції. Дійсно, існує значний зв’язок між стресом, дофамінергічною нейродегенерацією та метаболізмом і виробництвом дофаміну, а саме виснаженням дофаміну в нігростріарних і ненігростріарних системах і посиленням експресії нігростріарних і ненігростріарних β-синуклеїнів [3,54,56].

В іншому дослідженні після того, як MPTP (1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин) спричинив пошкодження нейронів і погіршення набуття рухових навичок у мишей, Результати виявили загибель дофамінергічних нейронів у чорній субстанції, а також загострення симптомів хвороби Паркінсона, а саме моторних та навчальних дефіцитів [58]. Враховуючи все це, важливо розглянути ці дослідження та роль стресу в ХП для покращення майбутніх досліджень, а також клінічного догляду за пацієнтами [57].

Такі симптоми, як депресія та тривога, часто спостерігаються у пацієнтів із ХП. Нещодавно було проведено дослідження, яке мало на меті оцінити вплив стресу після лікування флувоксаміном (СІЗЗС) на дофамінергічні нейрони на мишачій моделі з БП. Дослідження показало, що тварини, які зазнали стресу, мали високі рівні кортикостерону та малонового діальдегіду в плазмі крові, ефект, який був послаблений при лікуванні флувоксаміном. Крім того, виявилося, що цей препарат послаблює вразливість дофамінергічних нейронів до стресу та нейротоксичних методів лікування, таких як 6-гідроксидопамін (6-OHDA) [59]. Таким чином, це дослідження свідчить про зв'язок між серотоніном і стресом, пов'язаним з хворобою Паркінсона.

Фактично, у кількох дослідженнях, де тварини відчували стрес через розлуку з матір’ю, було показано, що стрес впливає не лише на систему HPA, але й на серотонінергічну систему, присутню в гіпокампі. Крім того, стрес спричиняє дисфункцію центральної дофамінергічної системи, що дуже важливо для симптомів хвороби Паркінсона, таких як моторні симптоми [60]. Дійсно, зростає визнання серотонінергічної системи при ХП.

У дослідженні за участю літніх мишей з мутацією A53T, які експресують синуклеїн, спостерігалася дегенерація аксонів серотонінергічних волокон у префронтальній корі цих мишей, а також змінена мережа волокон. Крім того, підвищені рівні мРНК триптофангідроксилази 2 та експресії 5-HT1B спостерігалися на трансгенній тваринній моделі БП, що може бути пов’язане з процесами компенсації в серотонінергічній системі [61].

Підкреслюючи роль серотоніну в розвитку хвороби Паркінсона, Пімавансерин є зворотним антагоністом серотонінового 5-рецептора HT2A, який має переваги в контексті психозу, спричиненого леводопою, який часто спостерігається при хворобі хвороби серця. Маючи спорідненість до цього рецептора та меншу спорідненість до рецепторів D2 або гістаміну, цей препарат має перевагу у зменшенні седації та моторних побічних ефектів, будучи альтернативою для пацієнтів із психозом, пов’язаним із БП [62]. Інше цікаве перехресне дослідження про взаємодію серотоніну та БП показало, що дисфункції серотонінергічної системи можуть передувати дофамінергічним дисфункціям і моторним симптомам, які спостерігаються у пацієнтів з БП, які мають мутацію A53T в -синуклеїні.

Ці результати підтверджують використання молекулярної візуалізації серотонінергічних компонентів (таких як транспортери) як доповнення до діагностики БП [63]. В іншому дослідженні на мишах трансфекція мезенхімальних стовбурових клітин із внутрішньоклітинним доменом гена Notch1 (важливого для регуляції) продемонструвала зниження дегенерації не лише дофамінергічних, а й серотонінергічних нейронів у пацієнтів із БП, забезпечуючи кращі результати та будучи потенційною клітинною терапією. [64].

3. Залучення імунної системи

3.1. При великому депресивному розладі

Деякі імунні клітини, такі як циркулюючі гранулоцити та моноцити, хемокіни та цитокіни, можуть безпосередньо впливати на мозок, впливаючи на нейронні мережі, які беруть участь у депресії. Дійсно, запалення відіграє важливу роль у ВДР. Таким чином, існує сприятливий зв’язок між лікуванням антидепресантами та психотерапією та зменшенням ознак запалення.

Є дані про те, що як вивільнення цитокінів прозапального характеру, так і стимуляція протизапальних цитокінів пригнічуються та стимулюються антидепресантами відповідно [65–67]. Прозапальні цитокіни можуть активувати вісь HPA, що призводить до підвищення рівня кортизолу та резистентності до глюкокортикоїдних рецепторів, механізмів, залучених до ВДР [68].

Крім того, ці прозапальні цитокіни погіршують патогенез БДР, модулюючи триптофан-кінуреніновий шлях і синтез хінолінової кислоти (агоніст рецептора NMDA) і 3-гідроксикінуреніну [69]. Пацієнти з депресією, які важко реагують на лікування антидепресантами, мають підвищені концентрації TfR, IL-6, sIL-6, CRP, sIL-2R і AGP у плазмі крові та можуть мати аномальні алелі IL генів -1 і TNF, а також проблеми нормального функціонування Т-клітин [65,67,70,71]. Крім того, дослідження мета-аналізу, у яких порівнювали пацієнтів із БДР і здорових людей, показали, що в осіб із БДР спостерігається підвищення рівня таких молекул, як TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, і IL-1RA спостерігався, що контрастує зі зниженням рівня інтерферону-g (IFN-g) порівняно зі здоровими особами контролю [72].

На геномному рівні підвищення регуляції експресії генів, які кодують важливі медіатори в шляхах запалення (таких як IL-1b та IL-6), також спостерігалося в мононуклеарних клітинах периферичної крові пацієнтів із БДР [73]. Багато досліджень підтверджують роль активації мікроглії в психічних розладах, таких як БДР [74]. Прикладом є дослідження, яке продемонструвало наявність підвищених рівнів прозапальних цитокінів з подальшою активацією мікроглії та подальшим транспортуванням моноцитів до мозку, що призводить до тривожної поведінки [74,75].

Більше того, у пацієнтів із ВДР наявність прозапальних цитокінів, які виробляються мікроглією (таких як TNF-), декількома способами зменшувала присутність нейромедіаторів серотоніну, дофаміну та норадреналіну, включаючи зниження їх синтезу [76]. Крім того, нейрональний апоптоз і нижчий рівень синтезу нейромедіаторів можуть бути результатом хронічної активації мікроглії, сприяючи депресивним епізодам [77]. Підтримуючи цю роль мікроглії в MDD, було запропоновано, що деякі антидепресанти (такі як іміпрамін) мають протизапальну дію, зменшуючи активацію мікроглії, таким чином знижуючи рівні прозапальних цитокінів [78]. В іншому дослідженні також було продемонстровано, що шлях глюкокортикоїдного рецептора-NF-κB-NLRP3, коли він активується в мікроглії, важливий для опосередкування нейрозапалення, викликаного хронічним стресом і депресивною поведінкою. Дійсно, дексаметазон (використовується для імітації глюкокортикоїдного запалення) підвищив рівні NF-κB і NLRP3.

Потім, після інгібування NF-κB і нокауту NLRP3, рівні запалення та депресивної поведінки знизилися [79]. Інше важливе дослідження показало, що підвищені рівні TSPO (транслокаторний білок — присутній в активованій мікроглії) присутні в передній поясній корі пацієнтів під час помірних і важких депресивних епізодів, що підкреслює важливість протизапальної терапії при ВДР [80].

Підвищена регуляція генів іонізованої кальцій-зв’язуючої молекули-адаптера 1 (IBA1) і моноцитного хемоаттрактантного білка 1 (MCP-1) і, як наслідок, збільшення щільності IBA1-позитивної мікроглії також спостерігалося в посмертних тканинах мозку пацієнтів із сильною депресією [81].

Деякі запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит і розсіяний склероз, характеризуються підвищеним ризиком розвитку депресії. Наприклад, пацієнти з діабетом мають удвічі більший ризик розвитку депресії, а також до 70% пацієнтів з ревматоїдним артритом або системним червоним вовчаком [82]. Крім того, у мишей із депресивною поведінкою спостерігали підвищену кількість моноцитів у крові, і її нейтралізації достатньо, щоб отримати зниження депресивної поведінки [83]. Додаткові дослідження вказують на те, що лікування мишей ліпополісахаридом (LPS), який індукує вроджену імунну відповідь, викликало нездатність відчувати задоволення та втрату ваги. Підкреслюючи важливість імунної системи при депресії, миші з дефіцитом запальної каспази -1 також демонструють стійкість до депресивної поведінки, спричиненої LPS [84].

Інше дослідження показало, що експресія HMGB1-RAGE (білка високої мобільності боксу 1 — рецептора кінцевих продуктів прогресивного глікації) у мікроглії постійно підвищує ймовірність розвитку депресивних епізодів, головним чином після хронічного рівня стресу [85]. На рівні мікробіома також існують відмінності між здоровими та депресивними людьми, що сприяє порушенню регуляції імунних реакцій [86]. Наприклад, бактерії Coprococcus і Dialister набагато менше присутні у пацієнтів із ВДР порівняно зі здоровими контрольними групами.

Ці бактерії важливі для нормальної регуляції багатьох функцій. Coprococcus взаємодіє з дофаміновими шляхами, які зазвичай уражені у людей з депресією. Тим не менш, ця бактерія також виробляє бутират, протизапальну молекулу [87]. Дослідження, зосереджені на взаємозв’язку нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) як кандидатів на антидепресивну терапію, показали, що в цілому цей клас препаратів викликає виражене зниження депресивної поведінки, з особливим акцентом на інгібітори циклооксигенази{ {5}} (ЦОГ-2), такі як целекоксиб [88].

В іншому дослідженні підвищений рівень ангедонії також був пов’язаний із зменшенням зв’язку між префронтальною корою та смугастим тілом. Ці дані також були пов’язані з підвищенням рівня прозапальних цитокінів і С-реактивного білка у пацієнтів із ВДР [89]. Інтенсивне дослідження зв’язку між імунною системою та ВДР, безумовно, збагатить наше розуміння цього поширеного та складного захворювання, розробляючи кращі методи лікування та покращуючи якість життя пацієнтів [90]. Зважаючи на те, що вроджений і адаптивний імунітет у пацієнтів із ВДР порушуються, хороша терапевтична стратегія передбачає контроль цих запальних процесів [91].

На додаток до всіх своїх відомих ролей, серотонін також виконує важливі функції в імунній системі. Кілька досліджень показали, що насправді різні типи імунних клітин, наприклад Т-клітини, виробляють, зберігають і реагують на серотонін. Цей зв’язок також був пов’язаний з розладами настрою [92]. Дослідження, які оцінювали роль лікування СІЗЗС при аутоімунних захворюваннях і відповідний вплив на співвідношення Th17:Treg, продемонстрували, що модуляція рівнів серотоніну під час лікування СІЗЗС зменшує це співвідношення, і, отже, ці препарати, здається, мають протизапальну дію [ 92–94]. У контексті MDD було показано, що пацієнти з цією патологією мають високі рівні співвідношення Th17:Treg, маючи низький відсоток Treg порівняно з пацієнтами без цієї патології [95–97].

У цьому контексті лікування СІЗЗС загалом призвело до збільшення цих типів Т-клітин, таким чином призводячи до нормалізації співвідношення Th17:Treg до рівнів, ідентичних здоровим особам контролю [95]. Інші дослідження також продемонстрували цей зв’язок, а саме дослідження, під час якого мишей лікували рапаміцином, препаратом, функцією якого є збільшення клітин Treg. У цьому дослідженні тварини, які отримували цей препарат, продемонстрували покращені когнітивні функції та підвищення рівня серотоніну та дофаміну порівняно з контрольною групою [92]. Однак, незважаючи на ці докази, необхідні подальші дослідження на цю тему. Наприклад, різні СИОЗС можуть по-різному модулювати імунну відповідь один від одного, і тому подальші дослідження зв’язку серотоніну з імунною системою є вирішальними [92,98].
3.2. При хворобі Альцгеймера

Кілька розладів імунної системи вважаються факторами ризику AD. В основному через запальний компонент захворювання, з особливим виділенням IgA, імунна система порушується у пацієнтів з діагнозом AD. Особи з AD або без нього показали різні рівні IgA. У окремому дослідженні рівні IgA у пацієнтів з БА та пацієнтів без БА становили 103,97 ± 65,62 і 23,79 ± 16,1 відповідно. Ці дані вказують на те, що пацієнти з AD страждають від імунних змін [99]. Дійсно, нейрозапалення вважається критичною характеристикою AD. Невритичні бляшки, що складаються з А та нейрофібрилярних клубків, дійсно, оточені астроцитами та мікроглією з реактивними характеристиками [100].

Відомо, що ця мікроглія виділяє прозапальні фактори. Приклади включають фактор некрозу пухлини альфа (TNF) та інтерлейкін 1 бета (IL-1) [101,102], що підкреслює роль нейрозапалення в AD. Крім того, взаємодія між імунною системою та AD була продемонстрована прикріпленням білків комплементу до пошкодженої тканини та активацією клітин, пов’язаних з імунною системою [103,104]. Дослідження було зосереджено на комплементі C3, молекулі імунної системи, яка допомагає мікроглії в очищенні бляшок і активізується при AD, сприяючи втраті синапсів, що призводить до зниження когнітивних функцій. Було продемонстровано, що нокаут гена цієї молекули в мишачих моделях AD покращує продуктивність тварин як у тестах на навчання, так і в тестах пам’яті, незважаючи на те, що у них було більше бляшок у мозку та менше та менш активована мікроглія [105].

Інше дослідження мало на меті проаналізувати бета-стимульовані амілоїдом Т-лімфоцити у пацієнтів з AD у порівнянні з легкими когнітивними порушеннями у здорових людей. Результати продемонстрували, що А стимулював CD4(+) Т-клітини, які продукують IL-21 та IL-9, і які експресують транскрипційні фактори ROR і NFATc1, а також моноцити, які продукують IL-23- та IL-6-, були значно збільшені. З іншого боку, моноцити, що продукують IL-10-, були в низькій кількості при AD, порівняно з іншими станами [106].

Інші дослідження також вказують на те, що різноманітні прозапальні цитокіни, такі як TNF, IL-1 та IL-18, і протизапальні цитокіни, такі як антагоністи рецепторів інтерлейкіну-1, були збільшені в цереброспінальній рідині пацієнтів із AD, що свідчить про порушення імунітету у пацієнтів із цим захворюванням [107–109]. Геномні дослідження також пов’язують AD з дисрегуляцією вродженої імунної системи та неконтрольованими запальними процесами. Проте точні механізми, за допомогою яких вроджений імунітет впливає на AD, залишаються невловими [110]. Клітини Th17 також дуже важливі для патогенезу AD, і їх участь у нейрозапаленні, що спостерігається у пацієнтів з AD, була вивчена. Наприклад, це залучення спостерігалося в моделях AD гризунів, викликаючи нейродегенерацію 1–42.

Через порушення ГЕБ ці клітини можуть проникати в мозок, що призводить до вироблення прозапальних цитокінів, таких як IL-22 та IL-17 [111]. Дійсно, в іншому дослідженні на моделях AD на мишах ефект нейтралізуючого антитіла IL-17 (IL-17Ab) зменшував нейродегенерацію, покращував пам’ять і зменшував прозапальні фактори, підкреслюючи важливість клітин Th17 при AD. [112]. Інше дослідження пов’язало порушення мікрогліальної сигналізації TREM2 (тригерний рецептор, експресований на мієлоїдних клітинах 2) зі зниженими рівнями нейрозапалення та нейродегенерації, що важливо в контексті AD [113]. Таким чином, краще розуміння цих процесів може сприяти вивченню нових терапевтичних стратегій.

Як уже згадувалося, нейрозапалення є помітною ознакою AD.

Дослідження показали, що лікування селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну зменшує кількість цитокінів у кровообігу, а також послаблює кілька шляхів запалення, які зазвичай посилюються при цій патології. Таким чином, очевидний зв’язок між серотоніном, нейрозапаленням і AD [114,115]. Дослідження показали, що зміни у функції транспортера серотоніну викликані прозапальними цитокінами, підвищеними при AD, такими як інтерлейкін-1 бета [116]. Крім того, у дослідженнях з нейронними клітинними лініями та дослідженнях in vivo було показано, що TNF збільшує максимальну швидкість поглинання серотоніну [117]. У свою чергу, лікування IL-6 знижувало рівні мРНК SERT в гіпокампі щурів. Таким чином, ці дані демонструють, що під час AD ці цитокіни впливають на серотонінергічну систему певним чином для кожного цитокіну, що потребує досліджень у цій галузі [118]. Однак важливо мати на увазі, що дослідження на цю тему підкреслюють, що прогресування амілоїдозу мозочка, характерного для AD, пов’язане з нейрозапаленням, яке відображається в таких подіях, як зміни цілісності та пресинаптичної серотонінергічної активності [ 116].

Інше дослідження пов’язало AD, депресію та імунну систему. Дійсно, це дослідження показало, що накопичення А-олігомерів і токсинів, присутніх у пацієнтів з AD, призводить до депресивних епізодів у мишей через мікрогліальну активацію, зміни в TNF-сигнальному шляху та зниження присутності серотоніну в мозку. У цьому дослідженні автори виявили, що серотонін знижує активацію мікроглії, негативного регулятора цих клітин. Крім того, це дослідження продемонструвало, що у мишей із 4-дефіцитом Toll-подібного рецептора присутність олігомерів A не спричиняла депресивних епізодів. Підтримуючи взаємозв’язок між AD і серотоніном, було помічено, що порушення в серотонінових сигнальних шляхах, індукованих пептидом А, сприяють запаленню мозку. З іншого боку, серотонін може запобігати активації мікрогліальних клітин, індукованих A [119]. Крім того, застосування СІЗЗС тваринним моделям AD, підвищення рівня серотоніну призводило до зниження виробництва A, підтверджуючи ідею про те, що індуковані серотоніном шляхи негативно впливають на відкладення A [120].

3.3. При хворобі Паркінсона

Значна кількість доказів підкреслює роль як вродженої, так і адаптивної імунної системи в патофізіології хвороби Паркінсона [121]. Дійсно, посмертний аналіз мозку пацієнтів із ХП показує, що адаптивний імунітет і активація мікроглії сприяють прогресуванню захворювання [122,123]. Зараз відомо, що у відповідь на агрегацію та токсичність -syn активація мікроглії відбувається на початкових стадіях захворювання, будучи критичною для очищення агрегатів -syn і, таким чином, ініціюючи серію запальних реакцій.

Ця активація мікроглії за допомогою -syn також призводить до інфільтрації моноцитів і макрофагів через процес CCL2- CCR2. Також, відповідно, адаптивна імунна відповідь через CD8 або CD4 буде ініційована тим фактом, що пептиди -syn будуть представлені нейронами через MHCI та мікроглією, моноцитами або макрофагами через MHCII. У відповідь на активацію клітин CD4-Th виробляються цитокіни, які можуть призводити до потенціювання прозапальних подій, головним чином, якщо відбувається диференціація в клітини Th1 або Th17 [124].

Дослідження показали, що Т-клітини CD8+ і CD4+ були присутні у вищих рівнях у пацієнтів з ХП [125]. В іншому дослідженні в зразках крові пацієнтів із ХП спостерігалося зниження кількості лімфоцитів (загальна), тоді як кількість Т-клітин CD8 + зросла, а також співвідношення IFN-/IL-4, порівняно з до здорових осіб [126]. Крім того, у дослідницькому дослідженні концентрації IL-1 бета та IL-6 у дофамінергічних областях смугастого тіла були значно вищими у пацієнтів із ХП порівняно з контрольною групою [127]. З іншого боку, виробництво активних форм кисню та азоту та цитокінів, ймовірно, сприятиме апоптичним сигналам, які ставлять під загрозу виживання нейронів. Крім того, виробництво хемокінів мікроглією відіграє вирішальну роль у запуску інфільтрації імунних клітин у центральну нервову систему, що може бути важливим у прогресуванні захворювання та впливати на здоров’я нейронів [128,129]. У багатьох дослідженнях підкреслюється важлива роль астроцитів у нейрозапальних захворюваннях БП.

Ці клітини стають реактивними та прозапальними у відповідь на кілька сигналів, таких як TNF- і C1q, що виділяються мікроглією [130]. Відповідно до цього в посмертних тканинах хворих на ХП спостерігався прозапальний фенотип астроцитів [131]. Спадкові випадки хвороби Паркінсона пов’язані з мутаціями в DJ-1 в 1% випадків. Цю молекулу досліджували, і дослідження повідомляють, що нокдаун цієї молекули в мікроглії призводить до збільшення нейротоксичності мікроглії, головним чином через дофамінергічні нейрони. Крім того, у нокдаунній мікроглії DJ-1 повідомлялося про збільшення виробництва цитокінів IL-6 та IL-1, стимульоване -Syn.

У цих мікрогліях також спостерігалося порушення аутофагічних процесів, що впливають на кліренс -Syn [132].

Нейрозапалення є характеристикою, яка визначає хворобу хвороби. У контексті нейроімунології дофамін, незважаючи на те, що він є нейромедіатором, також відіграє важливу роль у регуляції клітин імунної системи. Транспортер дофаміну, відомий як DAT, існує в лімфоцитах та інших клітинах імунної системи, таких як моноцити та макрофаги, таким чином демонструючи взаємозв’язок між імунною системою та дофамінергічною системою, який надзвичайно важливий для патофізіології БП [133]. Окрім цього зв’язку між дофаміном і нейрозапаленням, наявним при ХП, також розглядається взаємозв’язок між серотоніном і нейрозапаленням, пов’язаним із цим захворюванням, незважаючи на обмежені дослідження в цій галузі. Однак, знаючи, що існує взаємозв’язок між серотоніном та імунною системою, як обговорювалося в цій статті, і знаючи, що серотонін відіграє важливу роль у розвитку хвороби Паркінсона, наприклад, той факт, що кількість кортикального пептиду А у пацієнтів із захворюванням хвороби серця зворотно асоціюється з серотонінергічної іннервації [134], зроблено висновок, що взаємозв’язок між цими трьома факторами є важливою темою для майбутніх досліджень. Глибше розуміння імунної відповіді та того, як вона взаємодіє з БП, безумовно, призведе до розробки нових та більш ефективних імунотерапій, покращуючи якість життя пацієнтів.

4. Взаємодія між стресом та імунною системою

Багато систем в організмі страждають від стресу, імунна система не є винятком (рис. 3). Ця система відіграє ключову роль під час реакції на стрес, яка посилюється або пригнічується різноманітними стресорами. Стрес викликає широкий спектр запальних процесів, важливих для різноманітних патологій. Прикладом є випадок імунної відповіді, викликаної психологічним стресом і ризиком AD в осіб, які пережили травматичні умови, такі як війна або втрата [2,135,136]. Зокрема, підвищення концентрації IL-1 та IL-6 пов’язане з реакцією на стрес, важливою для посилення імунної системи та сприяння виживанню. Дійсно, функції мозку модулюються цитокінами, де вони можуть регулювати такі процеси, як реакція на стрес, як двонаправлену відповідь.

Гострий стрес призводить до перерозподілу імунних клітин в організмі, посилюючи такі функції, як імунний нагляд. Крім того, норадреналін (NE), кортизол і адреналін (EPI) (гормони, пов’язані зі стресом) впливають на імунну систему. Наприклад, норадреналін призводить до збільшення кількості лейкоцитів і мобілізації імунних клітин для надходження в кров. Проте хронічні стресори пов’язані з пригніченням як клітинного, так і гуморального імунітету [137]. Дійсно, активація мікроглії після стресових умов призводить до вивільнення норадреналіну, який активує кілька сигнальних шляхів у багатьох імунних клітинах, включаючи саму мікроглію. Ці докази підтверджуються тим фактом, що антагоністи -адренергічних рецепторів можуть порушувати цей механізм активації мікроглії [138]. Стимулюючи вироблення цитокінів, стрес також індукує шлях (IDO-індоламін-2, 3-діоксигеназа)/кінуренін, таким чином взаємодіючи з імунною системою. IDO важливий у процесі катаболізму триптофану, що призводить до зниження рівня серотоніну, який виробляється з триптофану. Таким чином, ці знижені рівні серотоніну сприяють депресивним станам. Під дією величезного спектру прозапальних цитокінів (таких як TNF та IL-1b), IDO активується в клітинах, таких як гліальні клітини та макрофаги [139].

У пацієнтів з ВДР проблеми у функціонуванні ГЕБ вже описані [140]. Після стресових станів відкриття ГЕБ може призвести до інфільтрації імунних клітин. Було продемонстровано, що після стресу Т-клітини та моноцити проникають у мозок. У мишей з депресією клітини Th17 можуть накопичуватися в кількох областях мозку, таких як гіпокамп, сприяючи депресивній поведінці [141,142]. Ще одне дослідження, яке підтверджує взаємозв’язок між стресом та імунною відповіддю, — це дослідження, автори якого досліджували вплив нокауту гена Cx3cr1 у мікроглії, гена, який важливий для регуляції мікроглії. Отримані результати показали, що цей ген важливий у відповіді на стрес, яка координується мікроглією, і його нокдаун запобігає наслідкам стресу та депресивної поведінки у мишей [143]. Крім того, у мишей-репортерів Cx3cr1-GFP мікроглія фагоцитувала більше синаптичного та нейронного матеріалу після впливу хронічного рівня стресу.

Інше дослідження показало, що після впливу на мишей різних типів хронічного стресу відбулося багато змін, а саме втрата ендогенної мікроглії гіпокампа та зменшення довжини процесу та маркерів активації цих клітин. Цей процес втрати мікроглії гіпокампа раніше описувався як важливий для опосередкування розвитку MDD у мишей [144]. Більше того, інше дослідження на щурах показало, що виражене збільшення щільності мікрогліальних клітин Iba1+ спостерігалося у нащадків до статевого дозрівання після тривалої депривації сну матері. Ці знахідки супроводжувалися дефіцитом нейрогенезу та погіршенням пам'яті.

Після лікування міноцикліном ці зміни були скасовані. Це пояснюється тим, що цей препарат запобігає мікрогліальній трансформації, підкреслюючи взаємозв’язок між стресовими подіями (такими як депривація сну) та змінами в імунній системі [145]. Після введення LPS (ліпополісахариду) вагітним мишам дослідження показало, що спричинені пренатальним стресом зміни в мікроглії нащадків призвели до вразливості до депресивної поведінки. Дійсно, стресові тварини виявили збільшення кількості імунореактивних клітин Iba1-, головним чином у гіпокампі [146]. Після впливу високого рівня стресу у мишей дикого типу також повідомлялося про втрату дофамінергічних нейронів і зниження рівня IBA1-позитивної мікроглії, присутньої в чорній субстанції [147].

Іншим важливим посередником у відповіді на стрес є інфламмасомний шлях ATP/P2X7R-NLRP3, який відчуває вроджена імунна система. Нещодавно було повідомлено, що введення антагоністів рецепторів P2X7 блокує вивільнення спричинених стресом цитокінів (таких як TBF-a та IL-1B) через цей каскад, зменшуючи запальну відповідь і будучи цікавим підходом до лікування розлади, пов’язані зі стресом, такі як MDD (148). Крім того, у гені, що кодує цей рецептор, поліморфізм одного нуклеотиду (Gln460Arg) був пов’язаний із підвищеним ризиком депресії [149]. В іншому дослідженні, коли депресивна поведінка у мишей була змінена, колонієстимулюючий фактор 1 скасував дистрофію мікроглії в області гіпокампу, демонструючи роль функціональних змін мікроглії та поведінки, подібної до депресії (150).

Зв’язок між стресом та імунними функціями робить це цікавим предметом дослідження, важливим для майбутніх досліджень для кращого розуміння та, отже, нових досягнень у медицині.

5. Висновки

Неврологічні захворювання, такі як вищезгадані AD, PD і MDD, все більше вивчаються. Це інтенсивне дослідження цих поширених захворювань створило більше знань і, перш за все, можливість кращих результатів і лікування цих станів. Імунні стани та стрес, а також їх взаємодія та зв’язок з нейромедіаторами, такими як серотонін, є факторами, що мають суттєве значення в захворюваннях. Таким чином, вони можуть бути важливими мішенями для розробки нових ліків або вдосконалення вже існуючих ліків. Для цього ще потрібно провести багато досліджень у цій галузі, яка сьогодні набула величезної актуальності. Ці дослідження, безсумнівно, допоможуть краще зрозуміти ці захворювання і, перш за все, покращать якість життя пацієнтів.
Авторські внески:

Концептуалізація, Н.В.; формальний аналіз, ASC, AC і NV; написання — оригінальна підготовка чернетки, ASC; написання—перегляд і редагування, ASC; AC і NV; нагляд, Н.В.; адміністрування проекту, НВ; фінансування, NV Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування:

Це дослідження фінансувалося FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional через COMPETE 2020—Операційну програму конкурентоспроможності та інтернаціоналізації (POCI), Португалія 2020, а також португальськими фондами через Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) у рамках проекту IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

Список літератури

1. Мора, Ф.; Сеговія, Г.; дель Арко, А.; де Блас, М.; Garrido, P. Стрес, нейротрансмітери, кортикостерон та інтеграція тіла та мозку. Brain Res. 2012, 1476, 71–85. [CrossRef] [PubMed]

2. Вонг, М.Л.; Льюїс, М.; Licinio, J. 2.2 Трансляційні дослідження в ендокринології та нейроімунології, застосовані до депресії. з біомедичної хімії; De Gruyter Open: Берлін, Німеччина, 2015; С. 119–131. ISBN 9783110468755.

3. Ваз Р.П.; Кардозо, А.; Серао, П.; Перейра, Пенсільванія; Мадейра, доктор медицини. Хронічний стрес призводить до тривалого дефіциту поведінки, керованої нюхом, і до нейропластичних змін у ядрі латерального нюхового тракту. Горм. поведінка. 2018, 98, 130–144. [CrossRef] [PubMed]

4. Хеммерле А.М.; Герман, JP; Seroogy, KB Стрес, депресія, хвороба Паркінсона. Exp. Нейрол. 2012, 233, 79–86. [CrossRef]

5. Ден Буузе, М.; Hale, MW Серотонін у стресі. У стресі: довідник із фізіології, біохімії та патології серії стресів, том 3; Elsevier: Амстердам, Нідерланди, 2019; С. 115–123. ISBN 9780128131466.

6. Bethea, CL; Centeno, ML; Кемерон, Дж. Л. Нейробіологія індукованої стресом репродуктивної дисфункції у самок макак. мол. нейробіол. 2008, 38, 199–230. [CrossRef]

7. Хауінг, ді-джей; Бувалда, Б.; Ван Дер Зі, Є. А.; Де Бур, СФ; Олів'є, JDA Транспортер серотоніну та ранній життєвий стрес: трансляційні перспективи. Фронт. Стільниковий. Неврологія. 2017, 11, 117. [CrossRef]

8. Леонард, Б.Е.; Myint, A. Зміни в імунній системі при депресії та деменції: причинні чи випадкові ефекти? Діалоги Клін. Неврологія. 2006, 8, 163–174.

9. Туфекчі, КУ; Меувіссен, Р.; Генк, С.; Genc, ​​K. Запалення при хворобі Паркінсона. Досягнення в хімії білка та структурній біології; Academic Press Inc.: Кембридж, Массачусетс, США, 2012; Том 88, С. 69–132.

10. Су, Ю.А.; Лін, JY; Лю, К.; Lv, XZ; Ван, Г.; Вей, Дж.; Чжу, Г.; Чен, QL; Tian, ​​HJ; Чжан, KR; та ін. Асоціації між сироватковими маркерами запалення, життєвого стресу та ризику самогубства у пацієнтів із великим депресивним розладом. J. Psychiatr. рез. 2020, 129, 53–60. [CrossRef]

11. Коуен, П. Дж.; Браунінг, М. Яке відношення має серотонін до депресії? Всесвітня психіатрія 2015, 14, 158–160. [CrossRef] [PubMed]

12. Англія, MJ; Sim, LJ Депресія у батьків, батьківства та дітей: можливості для покращення ідентифікації, лікування та профілактики; National Academies Press: Вашингтон, округ Колумбія, США, 2009; ISBN 0309121787.

13. Ян, Л.; Чжао, Ю.; Ван, Ю.; Лю, Л.; Чжан, X.; Лі, Б.; Cui, R. Вплив психологічного стресу на депресію. Curr. Нейрофармакол. 2015, 13, 494–504. [CrossRef] [PubMed]

14. Сапольський, Р.; Крей, Л.; McEwen, B. Тривала експозиція глюкокортикоїдів зменшує кількість нейронів гіпокампа: наслідки для старіння. J. Neurosci. 1985, 5, 1222–1227. [CrossRef]

15. Тянь, Л.; Хуей, CW; Бішт, К.; Тан, Ю.; Шарма, К.; Чен, С.; Чжан, X.; Трамбле, М.-Е. Мікроглія під психосоціальними стресовими факторами вздовж траєкторії старіння: наслідки для нейронних ланцюгів, поведінки та захворювань мозку. Прог. Нейропсихофармакол. Biol. Психіатрія 2017, 79, 27–39. [CrossRef]

16. Такахаші, Т.; Кімото, Т.; Танабе, Н.; Хатторі, ТА; Ясумацу, Н.; Кавато, С. Кортикостерон різко подовжував опосередковане рецептором N-метил-даспартату підвищення Ca2+ у культивованих нейронах гіпокампу щурів. J. Neurochem. 2002, 83, 1441–1451. [CrossRef]

17. Тата, Д. А.; Марчіано, Вірджинія; Anderson, BJ Втрата синапсів через хронічно підвищені глюкокортикоїди: зв'язок з об'ємом нейропіла та кількістю клітин у гіпокампальній області CA3. J. Comp. Нейрол. 2006, 498, 363–374. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com