Взаємозв’язок між інфекцією COVID-19 і захворюваннями нирок: огляд метаболомічних підходів Ⅱ

4. Метаболоміка, COVID-19 і пошкодження нирок

Порівняно з протеомом або транскриптомом, метаболоміка більш точна у вимірюванні метаболічного стану клітини [125]. На відміну від поточних ПЛР і тестів на антитіла, метаболомічні дослідження допоможуть виміряти та оцінити вплив на хазяїна, а також наявність збудника інфекції. У результаті метаболомічні дослідження можуть запропонувати набір маркерів, корисних для швидких тестів для підтвердження інфекції COVID-19, тяжкості захворювання та ймовірності позитивного результату. Метаболоміка триває в різних дослідженнях, особливо вивченні інфекції COVID-19 у людей [126,127]. Розуміння впливу COVID-19 на метаболізм організму все ще є важливим для кращого розуміння різноманітності клінічних проявів і надання кращого лікування хворим. Метаболічний профіль може знайти біомаркери на відміну від RT-PCR і може бути використаний як діагностичний і прогностичний підхід, який є важливим для прогнозування майбутніх епідемій, особливо в сценаріях COVID-19 [128]. Було дивовижно, як швидко COVID{0}} здійснив дослідження загальногеномних асоціацій (GWAS), частково завдяки мережам співпраці, створеним під час попередніх GWAS, і використанню раніше генотипованих досліджуваних популяцій, таких як UK Biobank і Предки спробуйтеДНК [129–132]. Результати GWAS порталу GRASP Covid-19 виявляють потенційних модифікаторів SARS-CoV-2 [133]. 

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ДІЗНАТИСЯ ПРО НОВУ ФОРМУЛЯЦІЮ НА ТРАВ’ЯХ – CISTANCHE ДЛЯ ХХН

У сечових метаболітів кількох біохімічних шляхів розрізняють ГПН і не-ГПН у госпіталізованих інфікованих COVID-19-індивідуумів. Вони вказують на збережений дефект у виробленні NAD+ як можливу нову терапевтичну мішень для лікування ГПН, викликаного COVID-19 [134]. ADAM17, дезінтегрин і металопротеїназа 17, визначені як протеаза, відповідальна за виділення ACE2, який є клітинним рецептором SARS-CoV [135]. Протеолітична дія ADAM17 також вивільняє розчинні форми TNF і його рецептори TNFR1 і TNFR2, які є прозапальними молекулами [136]. Підвищена експресія TNFR1 та ACE2 погіршить прогноз COVID-19 [137]. Зниження регуляції АПФ2 під час інфекції підвищить рівень Ang-II у нирках та окислювальний стрес, викликаний Ang-II, що призведе до збільшення ураження нирок [138]. Згідно з дослідженням Vergara та ін., ACE2 (uACE2) у сечі підвищується у пацієнтів з COVID-19. Він збільшився набагато більше у пацієнтів з ГПН і сильно корелював з TNFR1 і uTNFR2. У зрізах нирок підвищений рівень uACE2 був пов’язаний з тубулярною втратою ACE2. Під час дослідження метаболомів сечі пацієнтів із COVID-19 спостерігалося підвищене виведення амінокислот, таких як триптофан, лейцин, ізолейцин і фенілаланін, що свідчить про сильну кореляцію між uACE2 та амінокислотами в сечі [139].

4.1. Ненацілена метаболоміка в COVID-19 та інші метаболомічні технології

Глобальне виявлення та відносна кількісна оцінка малих молекул у даному зразку є основним фокусом нецільової метаболоміки, тоді як цільова, навпаки, фокусується на кількісному визначенні конкретних груп метаболітів і пропонує можливість абсолютного кількісного визначення [140,141]. Нецільова метаболоміка часто порівнює метаболоми експериментальних зразків і контрольних груп, щоб знайти відмінності в профілях метаболітів двох груп. Ці метаболомічні зміни можуть бути значущими для певних біологічних обставин [142,143].

Чен та ін. провели нецільове метаболомічне дослідження, де вони досліджували різницю між метаболітами, присутніми в сироватці 20 здорових і 20 хворих на COVID-19-пацієнтів за допомогою УВЕРХ-МС/МС високої роздільної здатності [ 144]. У дослідженні було ідентифіковано 714 метаболітів, і близько 203 метаболітів виявилися різними порівняно зі здоровими та інфікованими зразками. Інший нецільовий метаболомічний аналіз був проведений з використанням зразків слини, зібраних у інфікованих пацієнтів. Були статистично значущі зміни в кількості виявлених метаболітів між людьми з високим і низьким ступенем тяжкості [145]. Інше попереднє дослідження виявило, що 2-піролідіноцтова кислота слини та міоінозитол можуть розрізняти когорти стаціонарних і амбулаторних пацієнтів [146]. Метаболомічний аналіз використовувався для скринінгу метаболічних змін і для повного розуміння ендогенних метаболітів. Нецільове метаболомічне дослідження виявило 2466 піків метаболітів, що становить 631 і 1835 диференціальних метаболітів у модах негативних і позитивних іонів відповідно. Серед 240 метаболітів 193 були суттєво пов’язані з COVID-19 [147].

У результаті інтегрованого аналізу клінічних вимірювань 139 пацієнтів із COVID-19, імунних клітин і плазмової мультиоміки Su et al. виявили значну зміну між легким і помірним перебігом хвороби COVID-19, коли запальний сигнал посилюється, а специфічні метаболіти та метаболічні процеси втрачаються. Єдина вісь імунних особливостей була конденсована зі 120 000 імунних особливостей і вирівняна окремо зі змінами в складі плазми, клінічними показниками згортання крові та переходами між легким і помірним захворюванням, щоб проілюструвати, як різні класи імунних клітин координують свою відповідь до SARS CoV-2 [148]. Одноклітинна метаболоміка є новою технологією в метаболоміці, включаючи одноклітинну метаболоміку на основі мас-спектрометрії [149, 150], одноклітинну метаболоміку на основі мікрофлюїд [151], конкурентний аналіз метаболічного поглинання на основі супермолекулярного зонда [152] або Раманівську спектроскопію на основі одноклітинної або навіть субклітинної метаболоміки [153,154]. Це чотири різні категорії методів, які можуть доповнювати один одного. Мультиомічний аналіз окремих клітин також може бути виконаний шляхом інтеграції одноклітинного метаболічного аналізу з іншими оміками, такими як протеоміка [148,155]. Ці методи можуть бути корисними через потенційне застосування при COVID-19 і захворюваннях нирок.

4.2. Ефективність противірусних препаратів при COVID-19

Кілька експериментальних методів, як-от перепрофілювання інгібіторів РНК-полімерази та тивірусних препаратів, покращили результати для здоров’я пацієнтів із COVID-19. Для боротьби з COVID-19 ефективні противірусні препарати мають вирішальне значення. Існують докази того, що лопінавір і різні ІФ, зокрема ІФ-, мають помірну ефективність проти SARS-CoV in vitro [156]. Також було зазначено, що інший препарат під назвою рибавірин продемонстрував синергічний ефект проти COVID- 19 [157]. Було також продемонстровано, що лопінавір-ритонавір або IF- 1b можуть знизити вірусне навантаження та покращити гістологію легень [158]. Очікується, що інтраназальний лейкоцитарний IF- або IF- 1a буде корисним для профілактики SARS без успішної вакцинації. Найкращою комбінацією є IF-, IF- 1a та рибавірин. Комбінація з коротким курсом рибавірину здається доцільною, оскільки ІФ можуть бути неефективними у викликанні противірусної відповіді в неінфікованих клітинах господаря протягом перших 24 годин [157].

Обчислювальне дослідження проаналізувало широко використовувані препарати, включаючи фавіпіравір, ремдесивір, нітазоксанід, галідезівірм і рибавірін [159]. Моніторинг біоенергетичного стану пацієнтів може допомогти пояснити, чому деякі пацієнти добре реагують на специфічний інгібітор репліки транскриптази, а інші ні. Згідно з цією точкою зору, ліки з високою залежністю від АТФ будуть менш успішними в лікуванні пацієнтів із прогресуючою метаболічною дисфункцією. Таким чином, припускають, що люди з майже нормальним метаболічним профілем можуть мати більшу ймовірність відповіді на рибавірин або фавіпіравір. Ці препарати потребують багатоетапної функціональності [160]. Відомо, що багато препаратів, які використовуються для лікування COVID-19, спричиняють ГПН [161] (Таблиця 1).

Таблиця 1. Препарати від COVID-19, що викликають ураження нирок

4.3. Метаболіти, залучені до діагностики та прогнозу COVID-19

Було проведено кілька пілотних експериментів, щоб визначити й ідентифікувати COVID-19, пов’язаний з індикаторами летких органічних сполук (VOC), і оцінити потенціал для тестування на COVID-19 на відміну від звичайної RT-qPCR. У нецільовому метаболомічному дослідженні ЛОС, включаючи метилпен{3}}еналь, 1-хлоргептан, 2,4-октадієн і нонанал, у диханні пацієнтів із COVID-19 були значно підвищені [26]. Ініціація імунологічної відповіді при COVID-19 включає кілька метаболічних шляхів, включаючи метаболізм амінокислот, енергії та ліпідів. Арахідонова кислота за своєю природою є біоактивним противірусним ліпідом, і існує гіпотеза, що цей метаболічний шлях значно впливає на сприйнятливість до COVID-19 [169]. Було також помічено, що в патогенезі COVID-19 циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) і простагландини, зокрема PGE2, мають прозапальну дію. Крім того, гібридні препарати, такі як інгібітори ЦОГ-2, потенційно можуть лікувати пацієнтів із COVID-19, регулюючи загальний баланс медіаторів арахідонової кислоти [170].

Профілювання малих метаболітів і макромолекул дозволяє виміряти реакцію хазяїна на інфекцію. Було показано, що людський противірусний метаболіт, 30 -дезокси-30, 40 -дідегідроцитидин, значно вищі у пацієнтів з COVID-19 [171]. Порівняно з групами людей без COVID-19- 19 і здорових, 15-рівні HETE, виявлені в осіб з COVID-19, були значно знижені. Відсутність протизапальних сигналів, викликаних зниженням 15-HETE, може бути фактором посилення запалення, що спостерігається під час інфекції COVID-19 [172]. Цілеспрямоване метаболомічне дослідження проаналізувало та виявило метаболіти АМФ, dGMP, sn гліцерин-3-фосфохоліну та карнітину, які були порушені у пацієнтів з COVID-19 [173]. Дослідження Лі та ін. аналізуючи рівні метаболітів і білків у плазмі крові, а також одноклітинний мультиомічний аналіз, зібраний протягом першого тижня після клінічної діагностики, метаболічні зміни, пов’язані з периферичними імунними реакціями у 198 пацієнтів з COVID-19, були зареєстровані у великому когортному дослідженні здорових донорів. Плазмові метаболіти, як-от ацетоацетат, який утворюється у відповідь на погане поглинання глюкози клітинами, і -кетобутират, який бере участь у розвитку раннього біомаркера резистентності до інсуліну, -гідроксибутират, можна використовувати для прогнозування майбутніх результатів нововиявленого COVID{{23 }} пацієнтів. Ці метаболіти добре відомі в інших розладах із COVID- 19-патогенезом. Можливо, можна передбачити рівень виживання, поєднавши вимірювання цих метаболітів плазми з мережами метаболічного перепрограмування клітинного типу, які пов’язані з тяжкістю захворювання [174]. Потрібні додаткові дослідження для аналізу та розуміння різних метаболітів, щоб допомогти швидше діагностувати інфікованих пацієнтів.

4.4. Зміна метаболоміки плазми при COVID-19

Відповідно до рівня імунологічної відповіді спостерігалися різні метаболічні профілі плазми, що вказувало на важливість метаболізму амінокислот і ліпідного профілю, які виступають індикаторами того, наскільки добре буде працювати вакцина. Зміни метаболоміки в плазмі були виявлені в різних дослідженнях. В одному з таких досліджень були проаналізовані зміни в плазмі, і були виявлені зміни в різних амінокислотних і ліпідних профілях як відповідь на вакцинацію проти COVID-19 [175]. Зміни ліпідів і метаболітів пацієнтів із COVID-19 корелюють із прогресуванням їх захворювання, що свідчить про те, що COVID-19 вплинув на метаболізм усього організму. Зокрема, змінений енергетичний метаболізм і дисфункція печінки спричинені яблучною кислотою циклу ТСА, а також карбамоїлфосфатом циклу сечовини [176]. Інший аналіз метаболічного шляху показав, що особи, уражені COVID- 19, як виявилося, впливають на метаболізм гліцерофосфоліпідів і порфірину, але в той же час продемонстрували значний вплив на шляхи метаболізму гліцерофосфоліпідів і лінолевої кислоти [177]. Шен та ін. проаналізували протеом і метаболом сироваток кількох пацієнтів із COVID-19, застосовуючи протеоміку та метаболоміку, щоб перевірити, чи викликані SARS-CoV-2 будь-які характерні молекулярні зміни. Протеомні та метаболомічні дослідження виявили молекулярні зміни в сироватці крові 46 пацієнтів з COVID-19 порівняно з 53 особами в контрольній групі, що свідчить про порушення регуляції макрофагів, дегрануляцію тромбоцитів, значне метаболічне пригнічення та шляхи системи комплементу в COVID{{ 13}} інфікована група. За молекулярними сигнатурами метаболітів і білків з використанням моделі машинного навчання на основі рівнів експресії 22 сироваткових білків і 7 метаболітів можна класифікувати випадки тяжкості COVID-19 [178].

5. Інтегрована геноміка та метаболоміка в нефрології

На відміну від оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR), традиційного маркера,біопсії нирок, зразки сечі та крові можна використовувати для розробки метаболоміки, геноміки, транскриптоміки та протеомних біомаркерів. Ці показники можуть бути сильніше і точніше пов’язані з патофізіологічними механізмами захворювання [179–181]. Гени та метаболіти, пов’язані з патофізіологією нирок, були знайдені за допомогою методів «оміки», таких як метаболомний аналіз і GWAS. З мета-аналізу GWAS у великих епідеміологічних популяціях було виявлено кілька нових локусів, пов’язаних із eGFR та ХХН. [182]. Наслідки, пов’язані з різними стадіями ХХН, включають зміни метаболізму стероїдних гормонів, глюкози, NO, пурину та ліпідів [183,184]. Клінічна корисність метаболоміки в педіатричній нефрології включає ідентифікацію біомаркерів, які є ще неідентифікованими біологічними терапевтичними мішенями, зв’язок метаболітів із відповідними стандартними показниками та клінічними результатами, а також можливість вивчати складну взаємодію між генетичними факторами та факторами середовища в певні захворювання [185]. Механізм метаболітів і метаболічних співвідношень, пов'язаних зі зміною вфункції нирокє накопиченням метаболітів у відповідь на порушення функції нирок переважно в клітинах канальців, сечі або крові, наприклад, креатиніну, метаболіти відображають активність ферментів, які експресуються втканини нирокі метаболіти, які безпосередньо сприяють прогресуванню захворювання [186].

5.1. ХХН

Ідентифікацію моногенних причин ХХН було здійснено за допомогою геномного профілювання, на даний момент ідентифіковано приблизно 500 генів, більшість з яких були виявлені у педіатричних пацієнтів [187]. Приблизно до 37% дорослих випадків серед дорослого населення відносяться до спадковихзахворювання нирок[188,189]. Було проведено численні дослідження GWAS, які розширили наше розуміння генетичних варіацій, пов’язаних із ХХН, і сурогатного показника функції нирок, eGFR [190]. Одне таке дослідження GWAS Köttgen та співавт., проведене на 19 877 європейцях для визначення локусів сприйнятливості до клубочкової фільтрації шляхом оцінки сироваткового креатиніну та цистатину С і ХХН, виявило значний зв’язок однонуклеотидного поліморфізму з ХХН у локусі UMOD [191]. У подальшому дослідженні він підтвердив, що підвищені рівні уромодуліну пов’язані із загальним поліморфізмом в області UMOD і пов’язані з початком ХХН, а rs4293393 може бути одним із факторів, пов’язаних зі зміненими концентраціями уромодуліну [ 192]. Індолеамін-2,3-діоксигеназа (IDO), вирішальний фактор інактивації Т-клітин, посилюється триптофаном і збільшенням кінуренової кислоти та кінуреніну. Метаболіт триптофану, що виробляється кишковими бактеріями, називається індоксилсульфат, знижує регуляцію специфічного для нирок транспортера органічних аніонів (OAT) SLCO4C1. Це було пов’язано з тубулярною недостатністю [193].

5.2. Діабетична нефропатія

Одним із ускладнень, що виникають при цукровому діабеті 1 типу (Д1) і Д2, є діабетична нефропатія (ДН). Його відомі метаболомічні біомаркери включають кетонові тіла (3-гідроксибутират), метаболіти цукру (1,5-ангідроглюкоїтол), вільні жирні кислоти та амінокислоти з розгалуженим ланцюгом [194]. Відповідно до результатів дослідження GWAS у японських пацієнтів ген Engulfment and cell motility 1 (ELMO1) є потенційним кандидатом на причину ДН [195]. Салем та ін. у своєму дослідженні ідентифікували 16 значних локусів ризику для всього генома в популяції приблизно 20 000 європейського походження з діабетом 1 типу [196]. Характеристики ДН, такі як розширення та потовщення клубочкової базальної мембрани, є результатом підвищеної експресії протеїну позаклітинного матриксу та активності ELMO1 [197].

6. Терапевтичне лікування пацієнтів із захворюваннями нирок із COVID-19

6.1. Вітаміни

Дефіцит вітаміну D спостерігається у більшості пацієнтів із ХХН; його дефіцит може вплинути на результат COVID-19. Вітамін D впливає на вроджений і адаптивний імунітет, який впливає на те, як імунна система реагує на віруси та бактерії [198]. Згідно з попередніми дослідженнями, навіть короткочасна гостра нестача вітаміну D може спричинити гіпертензію та вплинути на частини ренін-ангіотензинової системи, які викликають пошкодження нирок. Недостатність вітаміну D неодноразово пов’язували з протеїнурією, альбумінурією, розвитком термінальної стадії ниркової недостатності (ESRD) і вищим ризиком смерті від усіх причин у пацієнтів із ХХН [199]. У деяких випадках анемію, що розвинулася у пацієнтів, які перебувають на діалізі, можна лікувати шляхом додаткового введення вітаміну С внутрішньовенно або перорально [200]. Активні форми кисню (АФК) гасяться імунними клітинами, які інакше можуть пошкодити легені. Дефіцит вітаміну С пов’язують із ослабленням імунітету та підвищеною сприйнятливістю до захворювань. Пацієнтам із симптомами COVID-19 наявність сильної антиоксидантної системи для усунення такого надлишку АФК може бути корисним [201]. Встановлено, що добавка вітаміну Е у дозі 500 мг/кг пригнічує ферроптоз у пацієнтів із COVID-19 і зменшує пошкодження, яке ферроптоз завдає різним органам, таким як серце, печінка, нирки, шлунок і неврологічна система, що призводить до видалення запалення і очищення вірусу через модуляцію Т-клітин [202].

6.2. Металеві добавки

На ранніх стадіях зараження COVID-19 додавання металевих поживних речовин може підвищити хорошу імунну функцію та бути профілактичним заходом для людей із високим ризиком. Металеві поживні речовини можуть допомогти знизити рівень інфікування COVID-19, а також рівень важких захворювань і смертності [203]. Встановлено, що цинк (Zn) запобігає синтезу РНК, що перешкоджає проникненню, злиттю, реплікації, трансляції білка та розмноженню вірусів багатьох РНК-вірусів [204–207]. Крім того, було показано, що цинк у формі глюконату цинку зменшує тривалість застуди, якщо його вводити протягом 24 годин після появи симптомів [207]. Показано, що люди з ХХН, особливо з нефротичною хворобою та уремією, мають аномалії метаболізму Zn; ця зміна в метаболізмі Zn може бути наслідком меншого споживання Zn з дієтою, поганого всмоктування в кишечнику, підвищеної ендогенної секреції та збільшення екскреції Zn із сечею. Причина дефіциту Zn у людей із захворюваннями нирок неясна [208]. Дефіцит селену (Se) спостерігається при ГПН, ХХН і COVID-19; його дефіцит також згубно впливає на різні вірусні захворювання. Додавання Se зменшує прогресування COVID- 19. В осіб із ХХН він підвищує GSH-Px, який відіграє важливу роль у метаболізмі АФК [209, 210]. У хворих на COVID-19 із ожирінням знижена функція нирок і низькі рівні магнію були пов’язані зі збільшенням рівня смертності [211]. Добавки магнію призначають пацієнтам з ГПН та COVID-19 пацієнтам з іншими супутніми захворюваннями [212–214].

6.3. Мелатонін

Мелатонін є добре відомою антиоксидантною та протизапальною молекулою. Його використовують у лікуванні пацієнтів інтенсивної терапії для зменшення тривоги, проникності судин, використання седації та покращення якості сну [30]. Економічна ефективність, незначні побічні ефекти та властивості мелатоніну, такі як противірусні властивості, індуктор антиоксидантного ферменту, регулятор апоптозу, стимулятор імунної функції та поглинач вільних радикалів, роблять його потенційним ад’ювантом у лікуванні COVID{{ 5}} пацієнтів та інші вірусні інфекції [215–217]. Мелатонін запобігає фіброзу, який є ускладненням COVID-19. Запальна активність, необхідна для COVID-19, щоб викликати запалення легенів, блокується мелатоніном [218]. Завдяки рецептор-опосередкованій або рецептор-незалежній біологічній дії мелатонін регулює метаболізм мітохондрій, посилює виробництво АТФ, захищає мітохондрії від нітративного пошкодження та має плюрипотентну захисну дію на нирки. Інактивуючи вільні радикали шляхом перенесення одного або кількох електронів, він ефективно зменшує окислювальний стрес. Крім того, він зменшує кількість прозапальних медіаторів і запускає профілактичний механізм проти хронічних ушкоджень, пов’язаних із запаленням [167,219]. Мелатонін зменшує пошкодження нирок, спричинене препаратами проти COVID-19, такими як комбінація лопінавір/ритонавір [220].

6.4. Замісна ниркова терапія

Приблизно 64% ​​важкохворих людей із COVID-19 із ГПН потребують замісної ниркової терапії (ЗПТ), оскільки це є результатом аномальних концентрацій електролітів і стійкості до фармакологічної терапії об’ємного перевантаження [34,221–223]. Початок ЗПТ у пацієнтів з ГПН з ускладненнями COVID-19 полегшує не лише ГПН, але й COVID-19. Без критичних станів вони не мають значного впливу на смертність і відновлення нирок [224]. У зв’язку з цим пацієнтам із ГПН, пов’язаним із COVID-19-, широко рекомендовано ЗПТ у разі метаболізму. Потреба в рідині перевищує загальнуємність нирокзамість того, щоб суворо визначати необхідність початку ЗПТ на основі рівня азоту сечовини крові або креатиніну [42]. Пацієнтам із COVID-19 із гемодинамічною нестабільністю пропонується безперервна ЗПТ [223]. Однак його використання вимагає тривалого навчання, більшої складності, витрат часу, безперервної антикоагуляції, численного обладнання та більшої вартості [225,226]. Пацієнтам із COVID-19 із ГПН також пропонується тривала переривчаста замісна ниркова терапія (ПЗТН) через її життєздатність, безпеку, нижчу вартість, менший час годування, гнучкі графіки лікування та прийнятну гемодинамічну переносимість [227].

7. Висновки

Різні патологічні ознаки можуть супроводжувати інфекцію SARS-CoV-2, а ГПН, безпосередньо спричинений вірусом, можливий, але не широко поширений. У нас є унікальна можливість розробити нові методи лікування для уповільнення прогресування захворювання нирок, розуміючи, як COVID{2}}пов’язаний ГПН може погіршити ХХН. У пацієнтів із COVID-19 AKI часто спостерігаються ознаки пошкодження ендотелію, мікросудинні тромби, місцеве запалення та інфільтрація імунних клітин; незважаючи на це, незрозуміло, чи відрізняються або порівнюються етіології ГПН COVID-19 і ГПН, не пов’язаного з COVID-19 сепсисом. Також неясно, чи сприяє пряма вірусна інфекція розвитку ГПН. Точний механізм, за допомогою якого COVID-19 викликаєураження нирокзалишається неясним.

Список літератури

1. Лу, Р.; Чжао, X.; Лі, Дж.; Ніу, П.; Ян, Б.; Ву, Х.; Ван, В.; Пісня, Х.; Хуанг, Б.; Чжу, Н.; та ін. Геномна характеристика та епідеміологія нового коронавірусу 2019: наслідки для походження вірусу та зв’язування з рецепторами.Ланцет2020, 395, 565–574. [CrossRef] [PubMed] 

2. Чжу Н.; Чжан, Д.; Ван, В.; Лі, X.; Ян, Б.; Пісня, Дж.; Тан, У. Китайська дослідницька група з вивчення нового коронавірусу. Новий коронавірус від пацієнтів з пневмонією в Китаї, 2019 рік.Н. англ. J. Med.2020, 382, 727–733. [CrossRef]

3. Торторичі, М.А.; Veesler, D. Структурне уявлення про проникнення коронавірусу.Adv. Virus Res.2019, 105, 93–116. [PubMed]

4. Чіу М.-К. Запропоновано лікування хворих на ГРВІ з ослабленим імунітетом.педіатр. Нефрол.2003, 18, 1204–1205. [CrossRef]

5. Кумар, Д.; Тельєр, Р.; Дрейкер, Р.; Леві, Г.; Humar, A. Важкий гострий респіраторний синдром (SARS) у реципієнта трансплантованої печінки та рекомендації щодо скринінгу донорів на SARS.Wiley Online Libr.2003, 3, 977–981. [CrossRef] 

6. АльГамді, М.; Муштак, Ф.; Оун, Н.; Shalhoub, S. Інфекція MERS CoV у двох реципієнтів ниркової трансплантації: звіт про випадок.Wiley Online Libr.2015, 15, 1101–1104. [CrossRef]

7. Лі, З.; Ву, М.; Яо, Дж.; Го, Дж.; Ляо, X.; Пісня, С.; Лі, Дж.; Дуань, Г.; Чжоу, Ю.; Ву, X. Обережно щодо дисфункцій нирок у пацієнтів із COVID-19.medRxiv2020. [CrossRef]

8. Гофман, М.; Kleine-Weber, H.; Крюгер, Н.; Мюллер, М.; Дростен, К.; Pöhlmann, S. Новий коронавірус 2019 (2019-nCoV) використовує рецептор ACE2 коронавірусу SARS і клітинну протеазу TMPRSS2 для проникнення в клітини-мішені.BioRxiv2020. [CrossRef] 

9. Фан, Ч.; Лі, К.; Дінг, Ю.; Лу, В.; Wang, J. Експресія ACE2 у нирках і яєчках може спричинити пошкодження нирок і яєчок після інфікування 2019-nCoV.medRxiv2020. [CrossRef] 

10. Сантос, РА; Феррейра, AJ; Верано-Брага, Т.; Бадер, М. Ангіотензинперетворюючий фермент 2, ангіотензин-(1–7) і Mas: нові гравці ренін-ангіотензинової системи.J. Endocrinol.2013, 216, R1–R17. [CrossRef] 

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop