Загальні фактори хвороби Альцгеймера та ревматоїдного артриту — патомеханізм і лікування, частина 1

Анотація:

Накопичення амілоїдних бляшок або неправильно згорнутих фрагментів білків призводить до розвитку стану, відомого як амілоїдоз, який клінічно розпізнається як системне захворювання.

Амілоїдні бляшки - поширене патологічне явище у літніх людей. Вони проявляються як аномальне відкладення амілоїду в тканинах мозку, що може серйозно вплинути на пам’ять і когнітивні здібності людей похилого віку. Однак ми повинні зберігати позитивний настрій, оскільки існує багато способів полегшити та зменшити вплив амілоїдних бляшок на пам’ять.

По-перше, ефективним методом є помірні фізичні навантаження. Дослідження показали, що помірні аеробні вправи можуть покращити пам’ять і когнітивні здібності. Для людей похилого віку ви можете вибрати вправи низької інтенсивності, такі як ходьба, стрибки на скакалці, плавання тощо, три-п’ять разів на тиждень, щоразу більше 30 хвилин.

По-друге, підтримання соціальної активності також є ефективним методом. Літніх людей часто турбують самотність і депресія, які можуть викликати сильний стрес і тривогу, тим самим прискорюючи ріст амілоїдних бляшок. Спілкування з друзями, участь у громадських заходах і волонтерство – все це дуже корисна соціальна діяльність, яка може покращити якість життя, фізичне та психічне здоров’я людей похилого віку.

Крім того, розумна дієта також дуже корисна для полегшення впливу амілоїдних бляшок. Вибирайте якомога більше різноманітних поживних продуктів, таких як фрукти, овочі, горіхи та риба. У той же час уникайте надмірного споживання жирів і цукру, оскільки ці продукти прискорюють утворення амілоїдних бляшок.

На завершення можна сказати, що зв’язок між амілоїдними бляшками та втратою пам’яті у людей похилого віку дійсно існує, але ми повинні зберігати позитивне ставлення та вживати заходів для пом’якшення цього впливу. Завдяки помірним фізичним вправам, громадській активності та розумній дієті люди похилого віку можуть підтримувати здоров’я тіла та розуму та хорошу якість життя. Це свідчить про те, що нам потрібно покращити пам’ять, і цистанхе може значно покращити пам’ять, оскільки цистанхе є традиційним китайським лікарським матеріалом із багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність цистанчі пов’язана з різними активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Натисніть Знати способи покращення пам’яті

Амілоїдоз відіграє особливу роль у патогенезі нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера (БА), хвороба Паркінсона та ревматоїдний артрит (РА).

Виникнення амілоїдозу корелює з процесом старіння організму, а оскільки в наш час старість визначається комфортністю життєдіяльності та усуненням неприємних симптомів захворювання у людей похилого віку, то вплив цього предмета є виправданим.

При хворобі Альцгеймера амілоїдні бляшки негативно впливають на глутамінергічну та холінергічну передачу та втрату симпатичного білка, тоді як при РА амілоїди, стимульовані активністю імунної системи, впливають на деградацію кістково-суглобового зв’язку.

У наступній монографії звертається увага на надмірну реактивність імунної системи при AD і RA, описується функціонування гематоенцефалічного бар’єру як проміжного середовища між RA і AD і вказується напрямок досліджень на сьогоднішній день, зосереджуючись на визначенні взаємозв’язку та причинно-наслідковий зв'язок між цими розладами.

У статті представлені можливі напрямки лікування амілоїдозу, з особливим акцентом на інноваційних методах лікування.

Ключові слова: хвороба Альцгеймера; ревматоїдний артрит; амілоїд; імунна система.

1. Амілоїдні бляшки, будова, значення, фактори, що сприяють їх появі

Амілоїдоз - це захворювання, пов'язане з позаклітинним накопиченням неправильно згорнутих фрагментів білка [1]. Амілоїдні білки характеризуються як «білки-хамелеони» через їх характерну здатність приймати декілька конформацій [2].

Слід зазначити, що аламілоїдні білки є нерозгалуженими і мають діаметр від 70 до 120 Å [3]. Перші дослідження ізольованих амілоїдних фібрил стосувалися знання їх структури. Дослідження рентгенівської дифракції показали, що амілоїдоподібні білки мають перехресну структуру [4,5]. Пізніші дослідження з використанням ЯМР аналізу ще більше підтвердили цю гіпотезу [6].

Через всюдисущу присутність білків у клітинах організму амілоїдоз клінічно вважається системним захворюванням [7]. Наприклад, накопичення амілоїду відіграє особливу роль у патогенезі хвороби Альцгеймера (БА), хвороби Паркінсона або транстиретинового амілоїдозу [8]. ]. Аномальне згортання білка, характерне для амілоїдозу, найчастіше стосується білка транстиретину (ТРТ) і легкого ланцюга імуноглобуліну [9].

При амілоїдозі білок набуває аномальної структури через різні механізми. Одна з них полягає в тому, що білок має природну внутрішню тенденцію приймати апатологічну структуру, яка стає помітною з віком. Сучасна ситуація має місце при сенільно-системному амілоїдозі [10].

Окремий механізм полягає в тому, що заміна призводить до заміни однієї амінокислоти на іншу, що привертає до виникнення спадкового амілоїдозу [11]. Останній механізм стосується протеолітичного ремоделювання білка-попередника [12].

Амілоїд — це структура, яка виникає у формі нерозчинних і патологічних відкладень. Найпоширенішим компонентом відкладень є глікопротеїн SAP (амілоїд Р сироватки крові), що належить до сімейства пентраксинів, який після радіоактивного мічення стає діагностичним інструментом для візуалізації присутності патологічних білків [13].

Глікопротеїн SAP захищений від протеолізу, і ця властивість забезпечує його стійкість до деградації [14]. Протеоглікани також є компонентом амілоїду, який демонструє подібну кінетику відкладення в клітинах, як і фібрилярні білки. Крім того, вони розташовані поблизу специфічних структур позаклітинного матриксу, таких як перлекан, ламінін, ентактин і колаген IV [15].

Накопичення амілоїду залежить від кількох факторів. Висока локальна концентрація білка, низький рН у клітині та наявність ниткоподібних насіння сприяють накопиченню патологічних відкладень.

Наявність специфічних рецепторів на поверхні клітин додатково впливає на відкладення амілоїду. Рецептори RAGE є такими рецепторами-терецепторами для кінцевих продуктів розширеного глікування, якими є рецептори для A- [16].

Поточна дослідницька робота має на меті показати, як амілоїд сприяє пошкодженню тканин і дисфункції органів. Найпоширеніша теорія передбачає, що наявність амілоїдних конгломератів порушує належне функціонування структур поблизу. Тиск амілоїду стає безпосередньою причиною дегенерації тканин і органів поблизу амілоїду.

Варто зазначити, що накопичення білків з аномальною структурою призводить до порушення гомеостазу організму [17]. Процес ініціації утворення амілоїду пов’язаний з біологічним годинником людини (особливо в похилому віці), генетичними мутаціями, модифікаціями. після синтезу білка, або це є результатом підвищеної концентрації амілоїдогенного попередника [18].

У багатьох наукових роботах наголошується на пошуку зв'язку між процесом старіння організму і виникненням амілоїдозу. Відомо, що ризик розвитку амілоїдозу зростає з віком.

Старіння організму сприяє появі амілоїду в тканинах і органах, а також є сигналом до відкладення білків з патологічною структурою [19]. Зазначена вище залежність пов’язана з важливістю протостатичного процесу, який коливається з віком.

Основне значення цього процесу полягає в підтримці належної концентрації білків у клітинах, їх просторової структури та внутрішньоклітинної локалізації [20]. Слід зазначити, що старіння організму ініціює відкладення білків-попередників амілоїду, таких як амілоїд (А), тау або -синуклеїн, наявність яких пов'язана з патологією хвороби Альцгеймера або Паркінсона [21].

Крім того, слід зазначити, що для процесу фібриляції необхідний достатній амілоїдогенний потенціал білка та досягнення критичної локальної концентрації білка-попередника.

Процес ініціації може бути посилений вищезазначеними факторами та взаємодією білка з позаклітинними матрицями [22].

Найчастіше депонуються патологічні білки транстиретин (TRT), іслетамілоїдний поліпептид (IAPP), передсердний натрійуретичний фактор (ANF), аполіпопротеїн AI (ApoAI) і нещодавно відкрита фібуліноподібна речовина, що містить епідермальний фактор росту: білок позаклітинного матриксу 1 (EFEMP1). ) у позаклітинному матриксі1 (EFEMP1) людей, APrP (пріонний білок, дикий тип), ACal ((про)кальцитонін), ASem1, семеногелін 1 і хантингтин [23,24].

Автори відмовилися від детального обговорення всіх патологічних білків. Проте слід зазначити, що AD і RA, які розглядаються в роботі, є захворюваннями з амілоїдною патологією, що вимагало вступу до цієї теми.

Крім того, багато попередніх наукових робіт з амілоїдозу були зосереджені в основному на патології амілоїдинової хвороби Альцгеймера [25]. Проте в області останніх досліджень було зазначено, що амілоїдоз є розладом, що охоплює багато тканин і органів.

У цих дослідженнях було повідомлено про існування причинно-наслідкових зв’язків між накопиченням амілоїду та появою метаболічних захворювань, серцево-судинних захворювань і розладів скелетної системи [26] (табл. 1).

Основною детермінантою дослідження амілоїду є необхідність визначення зв'язку між процесом старіння організму та схильністю до накопичення патологічних білків.

Дослідження подібної тематики є виправданим, оскільки тривалість життя більша, а в наш час старість визначається комфортністю функціонування або усуненням неприємних симптомів захворювань, які супроводжують людей похилого віку [27].

Накопичення амілоїду відбувається по всьому тілу: у центральній і периферичній нервовій системі та багатьох органах: серці, нирках, кістково-суглобовій системі [29].

У літературі описано багато типів системного амілоїдозу, чотири з яких зустрічаються найчастіше: AL (амілоїдоз легкого ланцюга імуноглобуліну), AA (також відомий як вторинний амілоїдоз), ATTR (амілоїдоз транстиретину) та A 2M (амілоїдоз бета-2 мікроглобуліну) ) [30]. Ці амілоїдози описані в таблиці 2.

2. Амілоїдні бляшки при AD і RA

AD є розладом нервової системи, і, згідно з оцінками WorldReport про хворобу Альцгеймера, у 2050 році його захворюваність у всьому світі перевищить 152 мільйони людей [35]. Хвороба Альцгеймера є нейродегенеративним захворюванням [36].

Відповідно до класифікації ICD10, це визначається як прогресуючий розлад, що характеризується деградацією нервових клітин [37]. Втрата нейронів у ділянках пам’яті мозку викликає зміни, схожі на деменцію.

Нейродегенерація корелює з погіршенням когнітивних функцій, що з прогресуванням захворювання значно обмежує ефективне функціонування пацієнтів. Крім того, зміни у верхніх рівнях центральної нервової системи (ЦНС) спричиняють зміни поведінки пацієнта або появу психічні розлади [38].

З точки зору нейрофізіології, хвороба Альцгеймера пов'язана з появою двох патологічних структур у структурах тканин головного мозку: позаклітинних амілоїдних бляшок і внутрішньоклітинних нейрофібрилярних клубків (NFT).

Поява вищевказаних структур сприяє виникненню атрофії нервових клітин [39,40]. Процес утворення пептиду А, який є маркером захворювання, пов'язаний з ферментативним розщепленням білка-попередника амілоїду (АРР) [41].

APP чергується в двох напрямках, з двома різними шляхами різання. У неамілоїдогенному шляху АРР розщеплюється - і -секретазою з утворенням пептиду A 17-40/42 або пептиду A 1-16. З іншого боку, у випадку амілоїдогенного шляху АРР послідовно розщеплюється - і -секретазами, що призводить до утворення повнорозмірного пептиду A (переважно A 1-14/42) [42].

Хоча A 1-40 присутній у набагато більшій кількості в мозку, A 1-42 є менш розчинною формою та більш схильною до накопичення. Процес накопичення призводить до утворення конгломератів, які в літературі називаються олігомерами.

Вищевказані структури перегруповуються в протофібрили та філаменти, що мають свою організацію в амілоїдних бляшках [43]. Однією з гіпотез є те, що розчинні попередники фібрил приймають специфічну четвертинну конформацію, яка виявляє значну цитотоксичність, яка наразі здебільшого невідома. Стимуляція механізмів окислювального стресу диктує клітинну токсичність і додатково передбачає активацію клітинних шляхів апоптозу.

Крім того, вищезазначена гіпотеза вказує на те, що зрілі фібрилярні амілоїдні відкладення є неактивними резервуарними структурами в балансі з менш токсичними синдромами [44]. Наявність патологічних бляшок впливає на нейромедіаторні системи, особливо на глутаматергічну систему.

У цій системі основним нейромедіатором є глутамат, який відіграє ключову роль у процесі створення енграм пам'яті. Діяльність глутамату зводиться до його посередництва в процесах навчання і пам'яті.

Активність глутамату пов’язана з другим типом месенджерів, іонами кальцію (Ca2+), які допомагають створити хімічне середовище, необхідне для збору інформації [45]. За патологічних умов надлишок глутамату викликає надмірний внутрішньоклітинний приплив іонів кальцію, що, у свою чергу, призводить до перевантаження кальцієм. У середовищі надмірної присутності кальцію нервові клітини гинуть [46].

При хворобі Альцгеймера бляшки викликають позаклітинне накопичення глутамату та внутрішньоклітинне відкладення іонів кальцію. Нефібрилярні олігомери, які, ймовірно, присутні у вищих концентраціях поблизу амілоїдних бляшок, також можуть порушувати гомеостаз кальцію [47,48]. Тому варто зазначити, що бляшки А підвищують сприйнятливість нейронів до ексайтотоксичності та втрати синаптичного білка [49].

При хворобі Альцгеймера також спостерігається дисфункція холінергічної передачі в передньому мозку. У пацієнтів із хворобою Альцгеймера було виявлено виснажену пресинаптичну присутність холінергічних маркерів у ділянках кори головного мозку, і було показано, що базальне ядро ​​Мейнерта (NBM), розташоване в базальному відділі переднього мозку, піддається нейродегенерації в міру прогресування захворювання [50,51]. ].

Втрата нейронів у передньому мозку та лімбічній системі призводить до дисфункціональних змін нікотинових рецепторів із зменшенням їх щільності в корі головного мозку та впливає на активність мускаринових рецепторів у корі головного мозку [52,53].

Холінергічні нейрони переднього мозку є клітинами з найбільшим нейродегенеративним потенціалом, а також структурами, найбільш чутливими до утворення нейрофібрилярних клубків [54].

Збіднення холінергічної передачі зумовлене наявністю амілоїду, і цей зв'язок корелює з негативним впливом сенільних бляшок на холінацетилтрансферазу, яка бере участь у синтезі ацетилхоліну [55]. Дослідження на моделях тварин показали, що холінергічна втрата призводить до збільшення накопичення білка A і тау [56].

На основі інших досліджень встановлено, що порушення холінергічної передачі в мозку щурів індукують прозапальні механізми та впливають на виявлення когнітивних розладів [57].

Ацетилхолін, будучи нейромедіатором холінергічної системи, додатково впливає на функціональність гематоенцефалічного бар’єру. Було стверджено, що втрата холінергічної передачі потенційно сприяє аномаліям дифузії та транспорту метаболітів між інтерстиціальною рідиною та спинномозковою рідиною. Порушення обміну речовини через гематоенцефалічний бар'єр погіршує виведення А з мозку [58].

Було також показано, що дефектна холінергічна передача впливає на безперервність гематоенцефалічного бар’єру і таким чином порушує периваскулярний кліренс A [59]. Слід зазначити, що накопичення бета-амілоїду починається в інших частинах мозку.

На підставі досліджень Palmqvist et al. [60], відомо, що накопичення А-фібрил починається в певних областях мозку до того, як їх можна виявити в неокортексі, і до того, як почнеться нейродегенерація. Дослідники описали, що ранні стадії відкладення амілоїду відбуваються в прекунеусі, задній частині поясної кори та орбітофронтальній корі.

Під час обстеження суб’єктів із ще більш ранніми ознаками накопичення А (ліквор (спинномозкова рідина)–/ПЕТ (позитронно-емісійна томографія)–суб’єкти, які перейшли на СМР+/ПЕТ– протягом 2 років), значно підвищений рівень накопичення фібрил А знову спостерігався в медіальному орбітофронтальному відділі і задньої частини поясної кори порівняно з суб’єктами зі стабільною ЦСЖ-/ПЕТ- [60].

Braak [61] описав прогресування тау-патології від locus coeruleus через трансенторинальну область до кортикальних областей. Ці дані свідчать про те, що тауопатія, пов’язана зі спорадичною хворобою Альцгеймера, може початися раніше, ніж вважалося раніше, і, можливо, у нижній частині стовбура мозку, а не в трансенторинальній області [61].

В останні роки великого значення набули наукові роботи, присвячені дослідженню впливу периферичних процесів на патомеханізм захворювань нервової системи. У AD це стосується впливу імунної системи на виникнення захворювання, яке є запальною основою захворювання. Так, за даними літератури, імунологічні механізми відповідальні за виникнення деменційно-подібних розладів [62].

Запальна реакція в центральній нервовій системі опосередковується мікрогліальними клітинами. Активована мікроглія виробляє прозапальні цитокіни, такі як TNF- (фактор некрозу пухлини), IL-1 (інтерлейкін-1), IL-6 (інтерлейкін-6) і хемокіни .

Зазначені вище медіатори запальної реакції ініціюють процес хронічного запалення в нервовій системі, що призводить до загибелі нейронів і посилення нейродегенеративних змін [63–65]. Зв'язок А із запальною теорією виправданий, оскільки старечі бляшки інтенсифікують продукцію вільних радикалів і ініціюють каскад запальних процесів [66].

Це пов’язано з наявністю мікроглії поблизу сенільних бляшок і нейронів, що містять нейрофібрилярні клубки, які, будучи мобілізованими, становлять імунологічну лінію захисту [67,68]. Мобілізована мікроглія може демонструвати подвійний фенотип залежно від середовища.

Захисна функція мікроглії стає очевидною, коли волокна А або уламки нейронів видаляються або коли вона бере участь у синаптичному ремоделюванні та вивільненні факторів росту. Навпаки, нейротоксичний фенотип стимулює активність цитокінів, таких як TNF- та IL-1 (інтерлейкін 1). Ці медіатори імунної системи викликають пошкодження тканин і прогресування захворювання [69].

Накопичення А починається в доклінічній фазі AD, що призводить до прогресування дегенеративних змін протягом десяти років. У продромальній фазі захворювання амілоїдна активність демонструє потенціал для плато.

У цей час стає очевидним легке когнітивне порушення (MCI) [70]. У продромальній фазі захворювання гіперфосфорилювання білка тау відбувається разом з його агрегацією в нейрофібрилярні клубки.

Ця реакція сприяє прямій нейрональній дисфункції та сприяє прогресуванню деменції та прогресуючої деменції [71]. РА визначається як дегенеративне захворювання скелетної системи.

Захворювання характеризується наявністю системної запальної реакції, яка вражає суглобовий хрящ і кістки [72]. Зазвичай процес захворювання включає імунні клітини, які каскадом залучають наступні клітини та медіатори. Залучення імунної системи пов’язане з активацією відповідних клітин, що призводить до вивільнення матриксних металопротеїназ (ММР) і запальних цитокінів [73].

Зрештою, процеси, що тривають, призводять до виникнення болісного набряку суглобів і порушення їх функцій [74]. Чинники, що сприяють розвитку РА, чітко не пояснені. Існує припущення, що хвороба пов'язана з генетичними та екзогенними факторами.

Першими клітинами, які беруть участь у патогенезі РА, є лімфоцити CD4+. Ці клітини розпізнають антигени в синовіальній тканині та стимулюють моноцити, макрофаги та синовіальні фібробласти.

Вищезазначені клітини виділяють металопротеїнази, які беруть участь в ерозії хряща та кістки. Окрім деградаційної активності, ці імунні клітини беруть участь у виробленні інтерлейкіну (IL)-1, IL-6 і TNF-, які відповідають за основну запальну відповідь при РА. Весь каскадний процес зрештою призводить до синовіту, який стає потовщеним і збільшеним [75].

For more information:1950477648nn@gmail.com