Молекулярні функції церулоплазміну при патології метаболічних захворювань. Частина 2

Fe дуже важливий для різноманітних функцій в організмі, включаючи синтез ДНК, експресію генів і синтез гемоглобіну та різних ферментів. Все більше досліджень виявили, що порушення обміну Fe призводить до інсулінорезистентності та ожиріння.57,58

Між експресією генів і пам'яттю існує нерозривний зв'язок. Дослідження показали, що наші гени можуть впливати на наш інтелект і пам’ять. Крім того, наша поведінка та спосіб життя також можуть впливати на експресію генів, тим самим впливаючи на нашу пам’ять.

По-перше, гени є основою людського інтелекту та пам’яті. Дослідження показали, що деякі гени впливають на формування пам'яті, зберігання та відновлення. Наприклад, деякі гени кодують білки, які допомагають нервовим клітинам з’єднуватися та зберігати інформацію. Інші гени впливають на синаптичну пластичність, тобто здатність нейронних ланцюгів змінюватися. Рівень експресії та варіації цих генів безпосередньо впливають на наш інтелект і пам’ять.

По-друге, наша поведінка та спосіб життя також можуть впливати на експресію генів і впливати на наш інтелект і пам’ять. Наприклад, звички способу життя, такі як фізичні вправи, дієта та сон, можуть впливати на експресію генів. Вправи можуть не тільки зміцнити фізичне здоров’я, але й покращити когнітивні здібності. Такі інгредієнти, як антиоксиданти, вітаміни та мінерали в раціоні, можуть сприяти здоров’ю мозку, тим самим покращуючи пам’ять. Достатній сон може допомогти мозку очистити сміття та зберегти здоров’я.

Крім того, психічний стан також може впливати на пам'ять. Дослідження показали, що негативні психічні стани, такі як стрес, депресія та тривога, можуть пошкодити функцію мозку, тим самим впливаючи на пам’ять. Тому контроль над емоціями та підтримка позитивного настрою є ключем до розвитку пам’яті та інтелекту.

Таким чином, наші гени, спосіб життя та психічний стан можуть впливати на наш інтелект і пам’ять. Позитивний спосіб життя та менталітет, а також наукове управління генами можуть допомогти нам досягти кращої пам’яті та інтелекту. Це свідчить про те, що нам потрібно покращити нашу пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окисні та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров’я нервова система. Крім того, Cistanche deserticola також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, тим самим покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, здатність до навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти виникненню когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Клацніть «Знай, як покращити роботу мозку».

У раціоні Fe переважає Fe3+, яке відновлюється до Fe2+ дуоденальним цитохромом В (DcytB) на верхній мембрані кишкових епітеліальних клітин, а потім транспортується за допомогою транспортера двовалентного металу-1 (DMT1) через кишкові епітеліальні клітини та через ТФ до печінки через кровообіг у ворітній вені.59,60

Після потрапляння в печінку Fe використовується для синтезу Fe-вмісних білків, а залишок окислюється.61 Як оксидаза заліза, CP відіграє важливу роль у регуляції балансу Fe in vivo.

Для трансмембранного транспорту Fe in vivo потрібен специфічний білок-носій, феропортин (Fpn). Система CP-феропортин є основним шляхом виведення внутрішньоклітинного Fe.62 Хоча багато білків бере участь у поглинанні Fe, єдиною підтвердженою системою виведення Fe в клітині є система CP-Fpn.63 CP у плазмі окислює Fe{{4 }} toFe3+, який може зв’язуватися з Fpn і потім транспортувати його до цільових клітин.

Після ендоцитозу Fe метаболізується або зберігається.62 Печінка є першим органом, який отримує Fe з кишечника, а також є важливим органом-мішенню для токсичності Fe. Фарбування Fe у пацієнтів з раком печінки показує, що надмірна кількість Fe відкладається в непухлинних тканинах,64 а експресія CP у непухлинних тканинах значно вища, ніж у пухлинних тканинах.

Відкладення заліза відбувається в 60-95% клітин епітеліальної паренхіми печінки. Гістологія показує, що відкладення Fe зменшується від ворітної вени до лобулярного центру, а експресія CP також поступово зменшується.

Це вказує на те, що висока експресія CP в осадженні Fe пов’язана з участю CP в окисленні заліза.64 Крім того, рівні Cu в осіб з генами, дефіцитними CP та ацерулоплазмінемією, є нормальними або зниженими, але метаболізм Fe є серйозно дисфункційним, і використання Fe-хелатуючих агентів може відігравати терапевтичну роль.65 Ці результати показують незамінну роль CP у процесі транспорту Fe.

Антиоксидантна діяльність

Антиоксидантним механізмом ЦП у плазмі є активність оксидази заліза, оксидази міді та глутатіонпероксидази та її здатність поглинати АФК. CP є важливим антиоксидантом, який може перетворювати двовалентне Fe в менш токсичне тривалентне Fe без вивільнення АФК.

У той же час CP може додатково використовувати антиоксидантний ефект, знижувати токсичність металів in vivo та уникати пошкодження тканин і дисфункції в організмі.66,67 Ще в 1982 році Goldstein та інші68 виявили, що нормальні концентрації CPin у сироватці можуть пригнічувати зниження n-феритину C, що регулюється ксантиноксидазою, що подібно до ефекту поглинання супероксиддисмутази (SOD) на O2-.

Загалом, реакція Фентона може відбуватися з Fe2+ у H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), але коли існує CP, Fe2+ може окислюватися до Fe3+ через його Fe-оксидазну активність, тому реакцію Фентона можна усунути та реалізувати антиоксидантний ефект.69

Порівняно з ефектом поглинання СОД на вільні радикали, ефект СР є слабким, але він відносно постійний; навіть у разі денатурації білка, він все ще зберігає ефект поглинання вільних радикалів.

Це явище може бути результатом прямої хімічної реакції між CP та O2-. Як активний CP, так і денатурований CP можуть зв’язуватися з Cu2+ у крові та тканинній рідині, суттєво інгібувати перекис ліпідів і ефективно протидіяти гідролізу еритроцитів, індукованому Cu2+.70 Крім того, CP може сприяти утворенню s- нітрозоглутатіон (GSO).

При додаванні до культивованих моноцитів CP може сприяти експресії індуцибельної синтази оксиду азоту (NO). Фізіологічно NO може реагувати з гідроксильними радикалами (-OH) з утворенням азотистої кислоти (HONO) і зменшувати пошкодження гідроксильних радикалів у тканині.71 Paradis та інші72 вважали, що цей непрямий ефект може забезпечити клітинний захист, захищаючи меркаптан від необоротного окислення.

Варіанти генів CP

Варіанти гена CP були знайдені та обговорені в кількох останніх дослідженнях. Генні мутації в CP можуть порушити експресію CP.

Цей білок, утворений експресією мутантного гена, може деградувати відразу після вивільнення з ER, а також може залишатися в ER з аномальною структурою, але без нормальних фізіологічних функцій, таких як нездатність зв’язувати атоми міді, відсутність оксидази тощо.73–75 На сьогоднішній день , 172 випадки варіантів гена CP були зареєстровані в усьому світі, і 56 були визнані патогенними; більшість випадків виникли в Японії без типових клінічних симптомів, таких як неврологічне залучення та навантаження заліза в печінці.76

У той же час гетерозиготні пацієнти з тією ж мутацією можуть мати або не мати симптомів, що вказує на неповну пенетрантність гена СР, а також те, що екологічні та інші генетичні фактори можуть впливати на функції СР.

Corradini та ін.77 виявили, що генні варіанти CP можуть бути причиною метгемоглобінемії та перевантаження залізом у пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки, але Pelucchi та ін.78 виявили, що варіанти можуть мати різні ефекти за інших клінічних умов.

ХП при метаболічних захворюваннях

Зв'язок із діабетом 2 типу

Цукровий діабет — поширене метаболічне захворювання, що характеризується підвищенням рівня глюкози в крові. У пацієнтів часто спостерігаються порушення вуглеводного, жирового та білкового обміну внаслідок дефіциту інсуліну або (і) інсулінорезистентності.79 Діабет також є глобальною пандемією. Згідно з 2017 китайськими рекомендаціями щодо профілактики та лікування діабету 2 типу, поширеність діабету в Китаї зросла з 0,67 у 1980 році до 10,4 у 2013 році.80

Аномальні зміни ЦП спостерігаються у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (ЦД 2 типу), і результати є суперечливими. Chacko та ін.81 виявили, що рівні ЦП у сироватці крові підвищені у пацієнтів із ЦД2, а рівні ЦП у пацієнтів з ускладненнями вищі, ніж у пацієнтів без ускладнень. У той же час у подібній популяції Sarkar et al82 показали, що плазмовий CP і білкові тіоли значно знижені, але рівень Cu2+ аномально підвищений.

Усі ці дослідження показують зв’язок між ЦП та діабетом:83,84 діабет пов’язаний із порушеннями запалення, окислення та мікроелементів, а ЦП пов’язаний із цими відхиленнями.

Ще наприкінці 20-го століття Пікап і Крук припустили, що хоча вроджена імунна система швидко відновлюється після гострого подразника, активація вродженої імунної системи, стимульована живим середовищем тривалої гіперглікемії, сприяє резистентності до інсуліну, ожирінню, цукровий діабет та його ускладнення.85

Відтоді багато клінічних досліджень показали, що цукровий діабет часто супроводжується підвищеною концентрацією різноманітних факторів запалення. Велика кількість клінічних епідеміологічних досліджень додатково підтвердила, що різноманітні фактори запалення можуть передбачити виникнення діабету. Запалення головним чином впливає на структуру та функцію ендотеліальних клітин і В-клітин острівців, а також на трансдукцію сигналів рецепторів інсуліну, що впливає на метаболізм глюкози та, зрештою, призводить до діабету.86–88 Було показано, що протизапальна терапія пригнічує розвиток діабету. 89–91

ЦП — реактивний білок гострої фази; його концентрація в плазмі збільшується в два-три рази під час інфекції або травми. ЦП відіграє вирішальну роль у регуляції вроджених і специфічних імунних реакцій, які є основними компонентами активної імунної системи і відображають імунозапальний стан організму людини.

Вважається, що ЦП є протизапальним фактором, який пригнічує вироблення шкідливих речовин під час запалення.92 Таким чином, як фактор запалення, ЦП може забезпечити нові діагностичні та терапевтичні ефекти для діабету, але необхідні додаткові дослідження. Окислювальний стрес є важливим фактором у виникненні та розвитку T2DM.93 У фізіологічному стані людський організм має системи антиоксидантного захисту, які можуть очищати окисне виробництво, наприклад АФК та ​​активні форми азоту (RNS).

За допомогою цих систем окислювальне виробництво збалансує виробництво та очищення. Оксидативний стрес означає порушення цього балансу, що пошкоджує тканини та біологічні макромолекули, такі як білки та нуклеїнові кислоти.94 Окислювальний стрес може призвести до пошкодження функції острівців В-клітин і периферичної резистентності до інсуліну, індукувати діабет і навіть призвести до серйозних ускладнень, таких як діабетична нейропатія, 95 діабетичної ретинопатії, 96 і діабетичних серцево-судинних захворювань. 97 Експерименти in vitro показали, що неферментативна реакція глікації у фрагментах гіперглікемії дезактивує CP, а вивільнення Cu2+ бере участь у реакції Фентона з утворенням АФК.

У той же час АФК можуть знову дезактивувати СР, утворюючи порочне коло.98 Шукла та ін.99 припустили, що незв’язаний Cuindux викликає надмірне виробництво АФК через реакцію Хабера-Вайса та реакцію Фентона в тканинах аорти моделей кроликів з діабетом; це явище не було виявлено на моделях кроликів без діабету.

Sarkar et al.82 та Jeppuet al.100 виявили, що рівень сироваткового CP обернено пропорційний рівня глюкози в крові натще у пацієнтів із ЦД2. Це може свідчити про те, що у випадку гіперглікемії підвищений окислювальний стрес призводить до збільшення доступності перехідних металів, таких як Cu, що вивільняються з місця зберігання, які з більшою ймовірністю беруть участь у реакціях Фентона та Хабера–Вайса для генерації ROS.82,100,101

В останні роки було виявлено, що мікроелементи (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) пов’язані з метаболізмом глюкози. Мікроелементи відіграють важливу роль у синтезі, виведенні, зберіганні, активності інсуліну та енергетичному обміні. .102 CP в основному бере участь у метаболізмі Cu та Fe. Багато досліджень показують, що люди з ЦД 2 типу мають підвищені рівні Cu та Fe.82,101,103 Окисно-відновний ефект Cu та Fe бере участь у виробленні АФК, що є однією з причин діабету.93

Окрім окисно-відновного ефекту, Cu також може впливати на дію цинку (Zn). Оскільки Zn і Cu є парою антагоністичних мікроелементів, вони конкурують за той самий білок-носій, металотіонеїн, під час всмоктування в кишечнику. Коли рівень Cu підвищується, це вплине на поглинання Zn, що призведе до великої втрати Zn в організмі; зменшення Zn сприятиме виникненню діабету. 46, 104 Більше того, Cu та деякі ферменти Cu беруть участь у синтезі специфічного білка на поверхні В-клітин панкреатичного блоку, GIUT2, який сприяє виробленню інсуліну.

Коли в організмі серйозно не вистачає Cu, синтез білка GIUT2 є недостатнім, що впливає на виробництво інсуліну. Секреція інсуліну також регулюється центральною нервовою системою. Cu відіграє важливу роль у підтримці функціональної стабільності центральної системи, і його дефіцит може впливати на нервову передачу та зменшувати секрецію інсуліну, таким чином викликаючи або загострюючи діабет.102

Lee та інші та інші дослідження також виявили, що коли Cu2+ поєднується з людським аміліном (HA), ця комбінація може стабілізувати нетоксичну конформацію HA та блокувати полімеризацію та апоптоз клітин, що свідчить про те, що комплекс Cu{{1 }} і ГК можуть захищати клітини острівців.105 Все більше досліджень показують, що перевантаження Fe може збільшити ризик діабету.

Відкладення заліза в печінці призводить до розладу окислювального стресу, посилює апоптоз, знижує експресію IRS2 і GIUT2 у печінці, спричиняє резистентність до інсуліну та, зрештою, призводить до порушення метаболізму глюкози.106 Крім того, залізо бере участь у синтезі гемоглобіну in vivo, і Дефіцит Fe може викликати аноксію тканини підшлункової залози, що може вплинути на синтез і вивільнення інсуліну.107

Існує багато білків, залучених до транспорту Fe, не тільки CP. Коли CP дисфункціонує, організм має сильний компенсаційний вплив на метаболізм Fe, але CP бере участь в основному процесі виведення Fe.63,108 Коли CP дисфункціонує, це спричинить накопичення Fe в тканинах і призведе до цукрового діабету. Щоб вивчити вплив чайних поліфенолів на метаболізм глюкози у мишей з нокаутом гена CP, було виявлено, що миші з нокаутом гена CP легше страждають від резистентності до інсуліну та порушення метаболізму глюкози через перевантаження Fe.106

ХП також відіграє важливу роль у діабетичних ускладненнях. Було виявлено, що сироватковий ЦП можна використовувати як незалежний предиктор діабетичної нефропатії 2 типу.109 Це може бути пов’язано з тим, що підвищення окислювального стресу та окислювальна модифікація ліпопротеїнів низької щільності пов’язані з прогресуванням діабету,110 а ЦП може відображати ступінь окиснення.98

Також було виявлено, що селективний Cu2+-хелатоутворювач триентин може значно збільшити фракцію шлуночкового викиду та зменшити індекс маси лівого шлуночка у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, ускладненим гіпертрофією лівого шлуночка. Це показує, що ЦП також може покращити ЦД 2 типу з гіпертрофією лівого шлуночка, але для підтвердження цієї гіпотези все ще необхідні клінічні дослідження.111

Підводячи підсумок статей про діабетичну ретинопатію, ми виявили, що ЦП, як біологічний фермент, відіграє ключову роль у патогенезі діабетичної ретинопатії.112 Таким чином, ЦП має тісний зв’язок із виникненням і розвитком діабету та може відігравати захисну роль у аномальний метаболізм глюкози, забезпечуючи новий напрямок досліджень для діагностики та лікування діабету.

Зв'язок з гіперліпідемією

Гіперліпідемія - це патологічний стан порушення ліпідного обміну. Клінічними проявами є підвищення рівня загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) у сироватці крові.

Згідно з дослідженням, загальна поширеність гіперліпідемії у пацієнтів старше 18 років у Китаї становить 40,40%; поширеність холестерину ЛПНЩ була найвищою (33,9%), потім високий ТГ (13,1%).113 Дослідження показують, що між 2010 і 2030 роками кількість пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) у Китаї збільшиться на 9,2 мільйона.114 Гіперліпідемія поділяється на первинну та вторинну категорії.

Первинна гіперліпідемія має сімейну тенденцію.115 Вторинна гіперліпідемія — це дисліпідемія, спричинена іншими захворюваннями, такими як діабет і гіпертонія. Крім того, вік, вага та фактори способу життя, такі як дієта, фізичні вправи та психічний стрес, також можуть впливати на рівень ліпідів у крові.

В даний час вважається, що патологічний механізм гіперліпідемії пов’язаний зі стресом ендоплазматичного ретикулуму (ER), генним поліморфізмом, запальним станом, окисним стресом, кишковою флорою та мікроелементами.116 Дослідження показали, що ХП пов’язаний з дисліпідемією та може брати участь у багатьох стадіях гіперліпідемія. ЕР-стрес відіграє важливу роль у ліпідному обміні та синтезі білка.117

Різні фізіологічні та патологічні порушення можуть впливати на процес згортання первинних синтетичних білків у порожнині ER, спричиняючи збільшення та накопичення розгорнутих і неправильно згорнутих білків, що є стресом ER.118 SR-BI є основним рецептором для ЛПВЩ, а ER-стрес індукує зниження регуляції SR Експресія гена -BI, що призводить до порушення ліпідного обміну.119,120 GRP78 є молекулярним маркером ER стресу.

Zhou et al121 виявили, що експресія мРНК і білка GRP78 у гіперліпідемічних кратів була значно знижена, і після лікування сироваткові TC, TG і LDL-C були значно знижені, а експресія гена GRP78 і вміст білка значно збільшилися. Усі ці дослідження показали, що ER стрес відіграє важливу роль у патогенезі гіперліпідемії.121

Дослідження навантажених Cu гепатоцитів, культивованих in vitro, показали значний ER-стрес у гепатоцитах, тому пошкодження Cu-навантажених гепатоцитів тісно пов’язане з надмірним ER-стресом.122 Більше того, Kono та ін.123 помітили, що люди з ацерулоплазмінемією мають ER-стрес, що призводить до загибелі клітин.

Таким чином, ми припустили, що CP може уникнути стресу ER, викликаного підвищенням рівня Cu, регулюючи метаболізм Cu, таким чином зменшуючи виникнення гіперліпідемії. Однак профілактичний ефект ХП щодо гіперліпідемії ще потребує підтвердження відповідними дослідженнями.

В даний час вважається, що запальна реакція супроводжується виникненням і розвитком гіперліпідемії, яка може прискорювати накопичення жиру в клітинах печінки.

Накопичення жиру продовжує посилювати запальну реакцію в замкнутому колі, що призводить до ліпідних розладів. Дослідження показали, що рівень пов’язаних факторів запалення, таких як С-реактивний білок, у пацієнтів з гіперліпідемією значно підвищений і позитивно корелює з ОХ, ТГ і ХС-ЛПНЩ.124 ХП, як гострий реактивний білок, може відігравати певну роль у прогнозування виникнення та прогнозу гіперліпідемії. Точна роль CP у запаленні потребує подальшого вивчення.

У пацієнтів з гіперліпідемією рівень окислювального стресу in vivo підвищується, а загальна антиоксидантна здатність знижується. Таким чином, ймовірно, що механізм окислювального стресу бере участь у виникненні аномального метаболізму ліпідів. Гідроксильні радикали, продукти окиснення, можуть безпосередньо реагувати з ліпідами, викликаючи перекисне окислення ліпідів і спричиняючи структурні та функціональні пошкодження різних біомолекулярних мембран,125,126 зрештою прискорюючи процес атеросклерозу та збільшуючи ризик ішемічної хвороби серця.127

Як важливий антиоксидант, CP має терапевтичний вплив на окислювальний стрес в організмі. Дослідження виявили, що CP може значно елімінувати гідроксильні радикали та покращити стан перекисного окислення ліпідів.128 Проте дослідження все ще показують, що окислювальний стрес може змінити CP із захисного фактора на судинний патологічний фактор.129

Ці дані показали, що CP, виходячи з його структури та цілісності в поєднанні з Cu, може відігравати ефективну роль окислювача в LDL, а не мати антиоксидантну дію. Це також доводить, що руйнування цієї комбінації може змінити антиоксидантну функцію CP.130 Таким чином, CP може мати профілактичний і прогностичний вплив на гіперліпідемію, але відповідний патофізіологічний механізм не вивчений.

Зв'язок з ожирінням

Ожиріння – це хронічне метаболічне захворювання, яке зазвичай спричинене взаємодією спадковості, навколишнього середовища та інших факторів, таких як збільшення ваги, спричинене неправильним розподілом жиру або надмірним накопиченням жиру в організмі. Ожиріння може спричинити різноманітні ускладнення та тісно пов’язане з появою різноманітних гострих і хронічних захворювань і симптомів, таких як дисліпідемія, метаболічний синдром, ЦД 2 типу, атеросклероз та ССЗ.

Згідно з опитуванням 2015 року, рівень ожиріння та надмірної ваги серед дітей віком від 6 до 17 років у Китаї досяг 6,4% і 9,6% відповідно, що на 5,1 і 4,3 відсоткових пункти вище, ніж у 2002 році.131,132 Дослідження показало, що CP пов’язаний з ожирінням. , і Tajik та інші спостерігали зниження рівня CP у плазмі крові у жінок із ожирінням після схуднення за допомогою дієти.133

CP може брати участь у запальній відповіді та окислювальному стресі у виникненні та розвитку ожиріння, а також може впливати на ожиріння, регулюючи кишкову флору та ускладнення. Сучасні дослідження показують, що ожиріння є хронічним системним запаленням низького ступеня, яке є результатом взаємодії між адипоцитами та макрофагами. та інші імунні клітини, які пронизують і розширюють жирову тканину.

Запальний розвиток ожиріння призводить до гіпертрофії адипоцитів, яка є найбільш репрезентативною ознакою дисфункції жирової тканини, і ця особливість збільшує вироблення прозапальних цитокінів.134 CP, як фактор запалення, можна використовувати для вимірювання ступеня запалення та розрізнення запальних захворювань . Кім та ін.8, використовуючи техніку білково-диференційного відображення, виявили, що збільшення КП значно пов’язане з ожирінням, що вказує на те, що КП можна використовувати як біомаркер ожиріння.

Більше того, порівняно з фібриногеном, С-реактивним білком (СРБ) та IL-6, ЦП є кращим предиктором довгострокового прогнозу запалення при ожирінні.135 Однак незалежно від того, чи відіграє ЦП важливу медіаторну або індукційну роль у запаленні при ожирінні, чи може його збільшення вплинути на стан запалення ожиріння, чи це лише простий маркер, який ще потребує дослідження.

Багато досліджень показали, що рівень оксидативного стресу у пацієнтів з ожирінням підвищується з багатьох причин, у яких зміни функції мітохондрій відіграють вирішальну роль. Мітохондріальна дисфункція жирової тканини у пацієнтів з ожирінням характеризується зниженням мітохондріального біосинтезу та активності, надмірним виробництвом АФК і посиленням аутофагії.136–138

Всі ці фактори можуть негативно позначитися на роботі жирової тканини. CP може сприяти метаболізму, регулюючи метаболізм Cu та Fe, сприяючи мітохондріальному біосинтезу та активності, покращуючи окислювальний стрес у жировій тканині та пригнічуючи аутофагію.139 Дослідження виявили, що кишкова флора бере участь у метаболічному процесі людського харчування та енергії.

Кишкова флора може бути посередником у виникненні та розвитку ожиріння не лише впливаючи на поглинання енергетичного обміну та проникність кишкової стінки, але також беручи участь у метаболічному процесі організму та взаємодіючи з тканинами та органами людини.140 Порушення мікроелементів, таких як Cu та Fe також може впливати на склад і функцію кишкової флори, включаючи функцію ліпідного обміну.141,142 Однак роль CP у кишковій флорі ще не повністю зрозуміла.

У 2007 році Всесвітній фонд дослідження раку дійшов висновку, що ожиріння пов’язане з підвищеним ризиком раку молочної залози підшлункової залози (у постменопаузі), раку ендометрію та нирок.143 Дослідження показало, що ЦП є новим адипокіном із підвищеною експресією в жировій тканині суб’єктів із ожирінням і клітинах. раку, пов'язаного з ожирінням.144

Чи існує причинно-наслідковий зв’язок між надмірною експресією CP та розвитком раку у пацієнтів з ожирінням, все ще потребує подальшого вивчення. Коли Safavi та ін.145 спостерігали за зв’язком між рівнем CP у сироватці та ожирінням, вони виявили, що кореляції не було, але рівень CP у сироватці позитивно корелював з рівнем тригліцеридів у сироватці крові. Взаємозв’язок між ДЦП та ожирінням все ще потребує багато досліджень.

Зв'язок з іншими метаболічними захворюваннями

Окрім діабету та ожиріння, ХП також пов’язаний з іншими метаболічними захворюваннями, такими як ішемічна хвороба серця (ІХС). Göçmen та ін.146 виявили, що рівень ЦП зростає у пацієнтів із ІХС. У своєму дослідженні вони виявили, що рівень ЦП є незалежним фактором ризику серцево-судинних захворювань.146 Морі та ін.147 відокремили ризик, спричинений ЦП, від ризику запалення (1-антитрипсин, 1-кислий глікопротеїн, {{5} (макроглобулін, гаптоглобін, фібриноген, C4b-зв’язуючий білок, ліпопротеїн і СРБ) і припустив, що ЦП може служити незалежним фактором ризику коронарного атеросклерозу та маркером тяжкості захворювання.147

Багато досліджень виявили зв’язок між ДЦП та ІХС, але не прийшли до єдиного висновку щодо механізмів ролі ДЦП у ІХС. Деякі дослідження показали, що окислення LDL призводить до ініціації або прискорення процесу атеросклерозу, а CP є ефективним каталізатором для окислення LDL. CP, впливаючи на рівні NO, може знижувати біодоступність NO в плазмі, пригнічуючи його захисну дію на серцеву ішемію та недостатність.

Однак є також дослідження, які свідчать про те, що CP є антиоксидантом, який відіграє захисну роль у розвитку ІХС. Для кращого спостереження за досягненнями щодо ролі ДЦП у серцево-судинних захворюваннях, зібраними в ході клінічних досліджень, ми коротко повідомляємо основні моменти відповідних досліджень за останні роки, як показано в таблиці 1. Щоб вивчити останні тенденції досліджень, Web of Science використовувався для отримання Дослідження ЦП, опубліковані з 2016 по 2020 рік. Пошук дав 2098 оригінальних досліджень і оглядів, які були експортовані в CiteSpace для аналізу вибухів, як показано на малюнку 5. Як показано, дослідження ЦП за останні п’ять років були зосереджені на експериментах in vitro, антиоксидантній , імунна відповідь і метаболічні захворювання. Крім того, з 2018 року дослідження імунітету та діабету стали гарячою темою та трендом для ХП.

Наразі виявлено зв’язок між ЦП та метаболічними захворюваннями, такими як діабет, і вважається, що ЦП головним чином відіграє роль у захворюваннях, регулюючи метаболізм міді та заліза, окислювальний стрес і запалення. Хоча механізм ЦП у метаболізмі мідь і залізо були ретельно вивчені, питання залишаються. Чи працює CP переважно як антиоксидант або окислювач при окислювальному стресі? Чи відіграє він протизапальну роль у запальній відповіді?

Чому дослідження ХП із застосуванням різних методів дослідження на подібних популяціях дають різні чи навіть протилежні результати? Крім того, стабільність фізіологічних функцій ЦП не була визначена. Таким чином, майбутні дослідження можуть вивчити механізм ЦП при метаболічних захворюваннях, особливо його участь у іноксидативному стресі та імунній відповіді, щоб виявити специфічний зв’язок між ЦП та метаболічним захворюванням і знайти точну ціль для його функції.

Висновок

Зростаюча кількість досліджень виявила кореляції між ЦП та метаболічними захворюваннями, такими як діабет і гіперліпідемія, і виявила, що ЦП може брати участь у фізіологічних і патологічних процесах цих захворювань.

Велика кількість досліджень показала, що CP відіграє важливу роль у балансі Cu та Fe завдяки своїй оксидазній активності. CP виявляє антиоксидантну активність і може захищати тканини від окисного пошкодження. Дослідження виявило, що рівень ЦП підвищується в стані запалення та послаблює активацію нейтрофілів, що вказує на те, що ЦП можна використовувати як предиктор і антагоніст запалення.66

В даний час вважається, що CP відіграє захисну роль при метаболічних захворюваннях, головним чином беручи участь в окисному стресі та метаболізмі Cu та Fe, і діє як запальний фактор для прогнозування цих захворювань. Однак деякі дослідження також виявили, що CP відіграє роль антиоксиданту. Причинно-наслідковий зв'язок між ХП і метаболічними захворюваннями в організмі людини не з'ясований. Хоча велика кількість досліджень виявила кореляцію між ХП і метаболічними захворюваннями, майбутні дослідження повинні зосередитися на розв’язанні молекулярного механізму ХП при метаболічних захворюваннях та вивченні його інших ролей.

Заява про етику

Ця стаття не містить жодних досліджень на людях або тваринах, проведених будь-яким із авторів.

Подяки

Ми хотіли б подякувати дослідникам за їхній внесок. Ця стаття була підтримана Планом клінічних досліджень SHDC (№ SHDC2020CR3028A та № SHDC12019X16).

Авторські внески

Усі автори зробили значний внесок у звітну роботу, будь то концепція, дизайн дослідження, виконання, збір даних, аналіз та інтерпретація чи всі ці сфери; брав участь у написанні, доопрацюванні чи критичному рецензуванні статті; дав остаточне затвердження версії для публікації; домовилися про журнал, до якого було надіслано статтю; і погоджуються нести відповідальність за всі аспекти роботи.

Розкриття

Автори повідомляють про відсутність конфлікту інтересів у цій роботі.

Список літератури

1. Браун М.А., Стенберг Л.М., Маук А.Г. Ідентифікація каталітично важливих амінокислот у церулоплазміні людини за допомогою сайт-спрямованого мутагенезу. FEBS Lett. 2002;520(1–3):8–12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. Ліндер М.Ц. Церулоплазмін та інші мідьзв'язувальні компоненти плазми крові та їх функції: оновлення. металоміка. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Метаболізм заліза в мозку. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(3):142–148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Хеллман Н.Е., Гітлін Дж.Д. Метаболізм і функція церулоплазміну. Annu Rev Nutr. 2002;22:439-458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadoroznaja A, Smirnova J, et al. Мідь (II)-зв'язувальні рівноваги в крові людини. Sci Rep. 2020; 10 (1): 5686. doi:10.1038/s41598-020-62560-4

6. Чепмен А.Л., Мокатта Т.Дж., Шива С. та ін. Церулоплазмін є ендогенним інгібітором мієлопероксидази. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Голізе М., Лі К., Ільченко С. та ін. Підвищений обмін серотрансферину та церулоплазміну у пацієнтів з діабетом 2 типу, які дотримуються дієти. FreeRadic Biol Med. 2017;113:461-469. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.373

8. Кім О.Ю., Шин М.Дж., Мун Дж., Чунг Дж.Х. Церулоплазмін плазми як біомаркер ожиріння: протеомний підхід. Clin Biochem. 2011;44(5–6):351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M та ін. Тонка структура гена церулоплазміну людини. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 208 (3): 1028–1035. doi:10.1006/bbrc.1995.1437

10. Ян Ф., Нейлор С.Л., Лум Дж.Б. та ін. Характеристика, картування та експресія гена церулоплазміну людини. Proc Natl Acad Sci US A.1986;83(10):3257–3261. doi:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com