Антибіотики та нервова система. Яке обличчя антибіотикотерапії є справжнім: доктор Джекіл (нейротоксичність) чи містер Хайд (нейропротекція)? Частина 3

4.8. Поліміксини

Поліміксини — пептидні антибіотики природного походження, вперше отримані в 1947 році шляхом ферментації Bacillus polymyxa subspecies colistinus. На початку 1980-х років дані про ризики безпеки їх використання, пов’язані з тяжкими епізодами ниркової недостатності, а також неповністю вивчена нейротоксичність і доступність антибіотиків з меншою кількістю потенційних побічних ефектів зменшили їх використання в терапії.

З прискоренням старіння населення та зміною способу життя ниркова недостатність стала одним із захворювань, які серйозно загрожують здоров’ю людини. Ниркова недостатність — це тривале порушення функції нирок, яке не може нормально виділяти метаболічні відходи, виводити надлишок води та підтримувати нормальний електролітний баланс. Це може вплинути на нормальне функціонування різних органів людського тіла, а також на наше психічне здоров’я та пам’ять.

Ниркова недостатність може мати негативний вплив на пам'ять. Дослідження показали, що пацієнти з нирковою недостатністю можуть відчувати такі симптоми, як дегенерація пам’яті, когнітивні порушення та хвороба Альцгеймера. Це пояснюється тим, що ниркова недостатність спричиняє брак кисню та поживних речовин у організмі та впливає на метаболічні функції пацієнта. Ці фактори призведуть до нестачі живлення в клітинах мозку, що спричинить цереброваскулярні ураження та пошкодження нервів і, зрештою, порушить формування та підтримку пам’яті.

Однак не падайте духом. Ниркова недостатність не означає, що ви більше не можете зберегти хорошу пам'ять. Прийняття наступного здорового способу життя та позитивне ставлення можуть допомогти вам пом’якшити негативний вплив ниркової недостатності на пам’ять і зберегти хороше фізичне та психічне здоров’я.

По-перше, дотримуйтеся здорового харчування. Дієта має великий вплив на наше тіло та роботу мозку. Пацієнти з нирковою недостатністю повинні дотримуватися принципів правильного харчування та контролювати споживання натрію та білка, щоб зменшити навантаження на нирки. Крім того, вживання більше продуктів, багатих на вітаміни B, E та омега-3 жирні кислоти, може допомогти покращити роботу мозку та пам’ять.

По-друге, активно займайтеся фізичними вправами. Відповідні фізичні вправи можуть покращити кровообіг і метаболічні функції організму, а також допомогти зберегти хорошу пам’ять. Зокрема, деякі аеробні вправи, такі як біг, плавання, їзда на велосипеді тощо, можуть покращити постачання мозку киснем, сприяти росту та з’єднанню нейронів і, таким чином, покращити нашу пам’ять.

Нарешті, зберігайте позитивний настрій. Позитивне ставлення може допомогти нам справлятися з різними життєвими труднощами та проблемами. Ниркова недостатність - це захворювання, яке вимагає терпіння і рішучості. Пацієнти повинні зберігати позитивне ставлення до труднощів лікування та життя. Позитивне ставлення може допомогти нам зменшити тривогу та стрес, підвищити впевненість у собі та самооцінку, а отже, сприяти нашому фізичному та психічному здоров’ю та пам’яті.

Коротше кажучи, зв’язок між нирковою недостатністю та пам’яттю існує, але не забувайте, що ми можемо прийняти здоровий спосіб життя та позитивне ставлення, щоб пом’якшити її негативні наслідки. Дотримуймося позитивного ставлення до життя та вітаймо здорове та світле майбутнє. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche може значно покращити пам’ять, оскільки він також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад, підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту, які дуже важливі для пам’яті та навчання. Крім того, Cistanche також може покращити кровотік і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість живлення та енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Частота неврологічних ускладнень при застосуванні цих антибіотиків коливається від 7 до 27%, включаючи запаморочення, генералізовану або м’язову слабкість, сплутаність свідомості, галюцинації, судоми, парестезії, атаксію та, рідше, диплопію, ністагм і птоз [60].

Парестезії частіше спостерігаються при внутрішньовенному введенні, ніж при внутрішньом’язовому. Після внутрішньом’язового введення поліміксинів спостерігалися респіраторні розлади, залежні від вентиляції легень. Вони тривали від 10 до 48 годин. Ймовірно, це був міастеніоподібний синдром.

Хімічна структура поліміксину містить жирну кислоту, яка може взаємодіяти з ліпофільним вмістом нейронів. Нейром’язова блокада може бути пов’язана з пригніченням вивільнення ацетилхоліну в синаптичній щілині. Фактори ризику нейротоксичності включають ниркову дисфункцію, гіпоксію та одночасне застосування таких ліків, як нефротоксичні засоби, седативні засоби, міорелаксанти, анестетики або кортикостероїди [60].

Нейротоксичність колістину, яка особливо спостерігається у пацієнтів з нирковою недостатністю або які отримують високі дози, включає парестезії обличчя (поколювання, поколювання, оніміння), запаморочення, порушення мови, розлади зору, сплутаність свідомості та психози.

Також спостерігалася нервово-м’язова блокада, що проявляється міастенієподібним синдромом або апное, що спричиняє параліч дихальних м’язів. Нейротоксичність колістину в першу чергу включає парестезії та лише у спорадичних випадках апное, особливо у пацієнтів із внутрішньом’язовим введенням препарату, із гострою або хронічною нирковою недостатністю та прийомом ліків, викликає слабкість дихальних м'язів [99,105].

Два механізми пояснюють нейротоксичність колістину та нервово-м’язову блокаду. Один передбачає пресинаптичну дію препарату, запобігаючи вивільненню ацетилхоліну в синаптичну щілину.

Інший є двофазним, що включає коротку фазу конкурентної блокади між ацетилхоліном і колістином, за якою слідує подовжена фаза деполяризації, що призводить до втрати кальцію з нейронів, що призводить до зміни мітохондріальної проникності. Це призводить до дисфункції мітохондрій у нейрональних клітинах і накопичення активних форм кисню. Це, у свою чергу, є причиною окислювального стресу та подальшого пошкодження нервів [26,106].

4.9. Тетрацикліни

Тетрацикліни — це клас бактеріостатичних антибіотиків широкого спектру дії, відкритих у 1940-х роках, включаючи тетрациклін, міноциклін і доксициклін, які показали свою ефективність проти аеробних і анаеробних бактерій, а також грампозитивних і грамнегативних бактерій (за винятком Proteus). види та Pseudomonas aeruginosa).

Вони в основному призначаються в дерматології та інфекційних захворюваннях через їхню антибактеріальну та протизапальну дію. Нейротоксичність, пов’язана з цим класом антибіотиків, включає токсичність черепних нервів, нервово-м’язову блокаду та внутрішньочерепну гіпертензію [26,27,60]. Під час терапії терациклонами такі симптоми, як затуманення зору, втрата рівноваги, запаморочення, запаморочення, вертиго, або шум у вухах [60].

4.10. хінолони

Хінолони - це сімейство антибіотиків із широким спектром протимікробної дії, які активні проти як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, включаючи мікобактерії, і анаеробів. З моменту їх відкриття на початку 1960-х років вони набувають все більшого значення в лікуванні як громадських, так і серйозних внутрішньолікарняних інфекцій.

У 1970-х і 1980-х роках сфера застосування класу хінолонів була значно розширена завдяки новаторській розробці фторхінолонів, які демонструють значно ширший спектр дії та покращену фармакокінетику порівняно з хінолонами першого покоління [107].

На жаль, нещодавно медичним працівникам було надано кілька рекомендацій Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) щодо факторів ризику опорно-рухового апарату, неврологічних і психіатричних побічних реакцій, які спостерігаються серед тих, хто вживає хінолони [108].

Багато представників цієї групи антибіотиків (норфлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин, левофлоксацин) відомі своєю нейротоксичною дією. Вони можуть проявлятися головним болем, сплутаністю свідомості, зниженням уваги, тремором, психозом, судомами, міоклонічними судомами, безсонням, енцефалопатією, делірієм, порушеннями сну, токсичним психозом або синдромом Туретта, а також екстрапірамідними проявами, такими як порушення ходи, дизартрія та хореїформа. руху. Scavone та ін. спостерігали, що хінолони третього покоління завжди асоціювалися з вищою ймовірністю неврологічних і психіатричних побічних ефектів порівняно з хінолонами другого покоління.

Ці ефекти спостерігалися через 1–2 дні після антибіотикотерапії та залежали від дози. Їхня етіологія, ймовірно, є багатофакторною та включає інгібування рецептора GABAA, стимуляцію рецептора NMDA та ліганд-залежних рецепторів глутамату, які знижують поріг судом.

Також було припущено, що ці препарати посилюють окислювальний стрес. Не менш важливим є зв’язок між їхньою хімічною структурою та спостережуваними симптомами, наприклад, ципрофлоксацин, норфлоксацин як хінолон з 7-піперазином і клінафлоксацином, а також тосуфлоксацин як хінолон з7-піролідином, як спостерігалося, сильно асоціюються при епілепсії.

Епілептогенний потенціал фторхінолонів підвищується при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Крім того, ці антибіотики проникають через ГЕБ і індукують еозинофільний менінгіт.

Фактори ризику нейротоксичності включають літній вік, гіпоксемію, наявні захворювання центральної нервової системи, порушення електролітного балансу, тиреотоксикоз, а також дисфункцію нирок і печінки. Гемодіаліз може бути корисним методом лікування енцефалопатії, пов’язаної з лікуванням хінолонами, у пацієнтів із порушенням функції нирок [27,49,72,99,108–110].

4.11. Інші антибактеріальні засоби (хлорамфенікол, нітрофурантоїн, ізоніазид, етамбутол, циклосерин)

Хлорамфенікол — це антибіотик широкого спектру дії, який вперше був виділений із Streptomyces venezuelae у 1947 році. Наразі він має обмежене застосування через побічні ефекти та часто спостережувану антимікробну стійкість. Його слід застосовувати лише при тих серйозних інфекціях, при яких менш потенційно небезпечні препарати неефективні або протипоказані.

Головний біль, легка депресія, сплутаність свідомості та делірій були описані у пацієнтів, які отримували цей препарат. Повідомлялося про випадки зорового та периферичного невриту, зазвичай після тривалої терапії. Якщо це станеться, препарат слід негайно відмінити [26]. Нітрофурантоїн, синтетичне похідне нітрофурану, доступний для лікування неускладнених інфекцій нижніх сечових шляхів з 1952 року.

Він ефективний проти E. coli та багатьох грамнегативних організмів. Лікування нітрофурантоїном було пов’язане з нейротоксичними ефектами, включаючи периферичну нейропатію, запаморочення, вертиго, диплопію, дисфункцію мозочка та внутрішньочерепну гіпертензію. Вони спостерігаються особливо у жінок і літніх пацієнтів. Етіологія пояснюється втратою аксона [111].

Препарати ізоніазид, циклосерин та етамбутол, що використовуються для лікування туберкульозу, можуть викликати як центральну, так і периферичну нейропатію. Застосування ізоніазиду може супроводжуватися периферичною нейропатією, психозом і судомами. Підкреслюється важливість впливу ізоніазиду на синтез ГАМК в етіології судом через інгібування піридоксаль-5 фосфату.

Ця сполука є кофактором ферментативної активності декарбоксилази глутамінової кислоти, таким чином знижуючи концентрацію ГАМК і підвищуючи сприйнятливість до нападів. Епілептичний статус також спостерігався після прийому терапевтичних доз препарату. Циклосерин може бути причиною нервово-психічних побічних ефектів, включаючи тривогу, збудження, депресію, психоз і, рідко, судоми.

Частота побічних ефектів з боку психіки та центральної нервової системи становить 5,7 і 1,1% відповідно. Вони можуть бути пов’язані з підвищеною концентрацією препарату в плазмі. Циклосерин проникає через гематоенцефалічний бар'єр і зменшує виробництво ГАМК. Він зв’язується з рецепторами N-метил-d-аспартату, що частково пояснює поширену нейротоксичність.

У рекомендованому дозуванні циклосерину (від 250 до 500 мг один раз на добу) нейротоксичність може варіюватися від легкої до тяжкої та в деяких випадках призводила до психозу та припинення лікування. Одночасне вживання алкоголю підвищує ризик розвитку психозів і судом. Ще одним ускладненням терапії етамбутолом може бути нейропатія зорового нерва.

Це залежить від дози, з найменшим ризиком при загальних добових дозах < 15 мг/кг. Факторами ризику є літній вік, гіпертонія, ниркова недостатність і тривалість лікування. Симптоми проявляються поступовим зниженням гостроти зору, дисхроматопсією та центральними або середньо-центральними втратами поля зору, які спостерігаються через кілька місяців після початку прийому препарату.

Ймовірно, вони пов’язані з мітохондріально індукованою дисфункцією папілярного пучка [27,99,112]. Підводячи підсумок, механізми, що сприяють нейротоксичним побічним ефектам антибіотиків, є кількома та специфічними для даного класу цих препаратів. Вони підсумовані в таблиці 3 нижче.

5. Методи зменшення частоти та тяжкості неврологічних та психіатричних розладів, викликаних антибіотиками

Сучасна оптимальна антибіотикотерапія вимагає глибоких знань про механізми дії ліків, їх фармакокінетичні властивості, побічні ефекти, ідентифікацію факторів ризику, особливо недооцінену нейротоксичність, пороги токсичності, що обмежують дозування, місце інфекції та проникнення антибіотиків, а також ретельний моніторинг наслідків їх дії.

Необхідно контролювати клінічний стан пацієнтів і досліджувати працездатність органів, відповідальних за виведення ліків з організму. Раннє розпізнавання ниркової недостатності може зменшити частоту або тяжкість неврологічних і психіатричних симптомів, пов’язаних із застосуванням антибіотиків. ЕЕГ може допомогти розрізнити лікарські ускладнення у вигляді несудомного епілептичного статусу (NCSE) та енцефалопатії. Іноді може знадобитися тимчасове застосування протисудомних препаратів.

Міастенічний синдром, що супроводжується лікуванням поліміксинами, може потребувати штучної вентиляції легенів залежно від ступеня дихальної недостатності. Гемодіаліз або гемофільтрація можуть знадобитися пацієнтам із порушенням функції нирок, якщо спостерігається нейротоксичність, спричинена антибіотиками [26,113]. Останніми роками велика увага приділяється підвищенню оптимізації антибіотикотерапії на основі фармакокінетичного та фармакодинамічного (ФК/ФД) моделювання [114– 117].

Для оцінки ефективності та безпеки антимікробної терапії було розроблено три основні співвідношення: Cmax/MIC (мінімальна інгібуюча концентрація), T > MIC та AUC24/MIC. Антибіотики, що залежать від концентрації, включають аміноглікозиди та метронідазол. Їхня ефективність найкраще корелює з максимальною концентрацією (Cmax) до МІК. Клінічна цільова ФК/ФД для ефективності амікацину/гентаміцину становить Cmax/MIC більше або дорівнює 8–10, клінічний поріг ФК/ФД для токсичності форамікацину становить Cmin > 5 мг/л, а для гентаміцину > 1 мг/л.

The group of antibiotics whose effectiveness is determined by the time the concentration remains above the MIC of the bacterial pathogen include penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, macrolides (erythromycin, clarithromycin), linezolid. Clinical PK/PD target for carbapenems/penicillin efficacy is 50–100% fT>МІК, для цефалоспоринів 45–100%, клінічний поріг ФК/ФД для нефро- або нейротоксичності меропенему становить Cmin > 44,5–64 мг/л, для нейротоксичності цефепіму Cmin більше або дорівнює 20–22 мг/л, для піперациліну Cmin > 64 –361 мг/л.

Концентраційно-залежні антибіотики з компонентом, що залежить від часу, для якого найкращим показником ефективності є площа під кривою концентрація-час протягом 24-годинного періоду (AUC24) до співвідношення MIC, включають глікопептиди, оксазолідинони, фторхінолони, поліміксини, даптоміцин, азитроміцин, і тайгециклін.

Клінічна мета ФК/ФД для ефективності ванкоміцину становить AUC{{0}}–24/MIC Більше або дорівнює 400, порогове значення його токсичності становить AUC0–24 > 700 мг·год/л, Cmin > 20 мг/л [118]. Такий індивідуалізований підхід дозволив оптимізувати антибіотикотерапію, особливо у пацієнтів інтенсивної терапії, у двох напрямках: коригування дози на основі терапевтичного моніторингу препарату (TDM) або модифікація дозування препарату шляхом використання вищих початкових і підтримуючих доз або використання тривалих або безперервних інфузій [119–121]. .

+TDM, вимірювання концентрації ліків у біологічній рідині (зазвичай плазмі) є особливо важливим для препаратів із вузьким терапевтичним індексом, із визначеним зв’язком між їх концентрацією та фармакологічним ефектом, значною інтра- та/або міжіндивідуальною фармакокінетичною варіабельністю, встановленою ціллю діапазон концентрації, що є причиною численних лікарських ускладнень і взаємодій з іншими лікарськими засобами, довготривалість терапії, відсутність фармакодинамічних маркерів терапевтичної відповіді та/або токсичності, а також доступність економічно ефективного аналізу ліків (точні, точні, високоселективні біоаналітичні методи аналізу для вимірювання наркотиків).

Він широко використовується як фораміноглікозиди та ванкоміцин для бета-лактамних антибіотиків, зокрема для піперациліну та меропенему, і стає все більш поширеним [113,122,123]. Важливо пам’ятати, що концентрація препарату є лише доповненням, але не заміною клінічного судження, і ми лікуємо окремого пацієнта, а не лабораторне значення.Imami et al. ретроспективно розглянули серію випадків лікування людей потенційно нейротоксичними антибіотиками, госпіталізованих до лікарні Сент-Вінсент у Сіднеї між 2013 і 2015 роками.

Оцінювали такі побічні ефекти, як нейротоксичність, нефротоксичність, гепатотоксичність та інфекції Clostridium difficile. На підставі вимірювань концентрацій препаратів (піперациліну, меропенему, флуоклоксациліну) продемонстровано їх прямий зв'язок з ускладненням. Встановлено, що межа, при якій ризик нейротоксичності становить 50% для піперациліну, становить Cmin > 361,4 мг/л, для меропенему > 64,2 мг/л і флуклоксациліну > 125,1 мг/л.

Тому вимірювання концентрацій цих антибіотиків, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком неврологічних ускладнень, є методом оптимізації їх використання [124].

Ода та ін. повідомили про випадок використання байєсівських розрахунків у поєднанні з вимірюванням концентрації цефепіму для зменшення дози у людей з пневмонією для запобігання неврологічним ускладненням. Після прийому дози 1.0 г кожні 8 годин у пацієнта на п’ятий день розвинулася афазія. Вимірювання концентрації препарату в сироватці крові показало 71,3 мг/л, що в 2–3 рази перевищує рекомендоване значення (22–35 мг/л).

Фармакокінетичні розрахунки Байєса показали необхідність зменшення дози до 0,5 г кожні 12 год.

Через 3 дні неврологічні симптоми покращилися, і лікування було успішно продовжено [125]. Інший випадок описано Smith et al. і стосувалося 82--річного пацієнта, госпіталізованого до відділення інтенсивної терапії з діагнозом важка позалікарняна пневмонія, септичний шок і поліорганна недостатність. Після прийому цефепіму у пацієнта виникли судоми.

Були виміряні концентрації препарату в крові та спинномозковій рідині та виявлені підвищені значення. Після коригування дози та зниження рівня інцефепіму напади вщухли [126]. У 2020 році було опубліковано підсумок дискусійної групи експертів щодо використання TDM щодо антибіотиків, протигрибкових та противірусних препаратів у відділеннях інтенсивної терапії.

Було підкреслено, що з точки зору клінічної практики дозування препаратів під контролем TDM є корисним для аміноглікозидів, вориконазолу та рибавірину. Для деяких антибіотиків визначено терапевтичні діапазони. Звичайне використання TDM рекомендовано для терапії аміноглікозидами, бета-лактамними антибіотиками, лінезолідом, тейкопланіном, ванкоміцином і вориконазолом у важкохворих пацієнтів. Автори відзначили, що, хоча терапія з моніторингом концентрації лікарських засобів була вперше застосована в 1940-х роках, вона все ще вимагає розробки глобальних єдиних стандартів медичної допомоги, особливо при лікуванні пацієнтів із супутніми захворюваннями та поліорганними розладами [118].

Відповідно до систематичного огляду Barreto та ін., клінічні спостереження показали, що у важкохворих пацієнтів необхідно контролювати рівні бета-лактамних антибіотиків, і рекомендовані мінімальні концентрації повинні бути вищими за МІК протягом принаймні половини часу між дозами. Фракцію вільного препарату рекомендується вимірювати протягом перших 48 годин терапії та повинна бути вище межі МІК найімовірнішого збудника до того, як будуть доступні результати гемокультури.

Цю концентрацію слід підтримувати протягом усього періоду між дозами, а після цього мінімальна концентрація повинна досягати значення 1–2x спостережуваної МІК збудника, отриманого в мікробіологічних культурах. Було також показано, що нейротоксичність є найбільш дозозалежним побічним ефектом, хоча прямих доказів ще немає, щоб вказати концентрацію, вище якої може виникнути це ускладнення [127].

Ретроспективне когортне дослідження, опубліковане в 2017 році, яке включало 53 пацієнтів, госпіталізованих до відділення інтенсивної терапії без неврологічних відхилень перед початком безперервної інфузії піперациліну в стандартній дозі та підданих визначенню рівня піперациліну в сироватці крові, показало, що у 23 пацієнтів розвинувся неврологічний розлад, у якому була піперацилінпричина. узгоджуються хронологічно та семіологічно. Мінімальне значення концентрації 157,2 мг/л, незалежно від інших змінних, було фактором виникнення нейротоксичності з 96,7% специфічністю та 52,2% чутливістю.

Це явище, яке може бути обмеженням антибіотикотерапії, якщо у пацієнта є патогени, менш чутливі до цього антибіотика [128]. Оптимізація антибіотикотерапії також вимагає використання рекомендацій, адаптованих до місцевих потреб, і дотримання їх медичним персоналом. На жаль, багатоцентрове дослідження показало, що 37,8% антибіотиків у європейських лікарнях не відповідають цьому обмеженню. Програми управління антимікробними препаратами є багатообіцяючою стратегією. Одним із методів є номограма фармакокінетичної дози.

Це описує вплив коваріати (наприклад, ваги) на цільову експозицію препарату (наприклад, концентрацію). Його можна поєднувати з TDM. Клінічні фармакологічні рекомендації, які надає клінічний фармаколог, який інтерпретує результати терапевтичного моніторингу протимікробних препаратів щодо місця інфекції, патофізіологічних характеристик пацієнта та потенційних взаємодій між ліками, дуже важливі для персоналізованого лікування [ 129,130].

Міжпрофесійна команда повинна включати клінічного фармацевта, який може відігравати важливу роль, контролюючи призначення протимікробних препаратів і надаючи поради або навчаючи медичний і сестринський персонал, оскільки приблизно 50% госпіталізованих пацієнтів отримують принаймні один антибіотик і 20-30% випадків прийому антибіотиків терапія непотрібна. Втручання клінічного фармацевта є ефективним у покращенні належного використання антибіотиків і зниженні їх токсичності, що може покращити догляд за пацієнтами. Крім того, це мало позитивний вплив не лише на клінічні, а й на фінансові результати [131–135].

6. Нейропротекторна дія антибіотиків

Останніми роками старі, добре відомі ліки все частіше використовуються за новими показаннями. Така стратегія називається «перепозиціонування ліків», «перенаправлення ліків» або «пошук нових застосувань для старих ліків». Це ефективний і рентабельний шлях до розробки нових ліків. Антибіотики також вивчаються на предмет їх антиамілоїдогенних і протизапальних властивостей.

Результати поточних спостережень свідчать про можливе використання антибіотиків при хворобі Альцгеймера, Паркінсона або розсіяному склерозі. Перспективними в цій області є тетрацикліни, і особливо доксициклін. Інтерес до їх використання при хворобі Альцгеймера виник на початку 2000-х років, коли було виявлено, що тетрацикліни можуть пригнічувати агрегацію -амілоїдного пептиду (A).

Крім того, вони мають антиоксидантну та антиапоптотичну активність [136–138]. Багато досліджень підтвердили нейротрофічну, протизапальну, антиоксидантну та антиапоптозну дію міноцикліну, напівсинтетичного тетрацикліну тривалої дії. Цей антибіотик характеризується високою ліпофільністю і може легко проникати через гематоенцефалічний бар'єр, має тривалий період напіврозпаду і відмінне проникнення в тканини.

Він змінює реактивність клітин мікроглії, протидіє запальним процесам і зменшує нейродегенеративні процеси в центральній нервовій системі. Його ефективність була доведена на експериментальних моделях для лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, розсіяного склерозу, нейропатичного болю, інсульту, гіпоксично-ішемічної енцефалопатії та гіпомієлінізації. Було показано, що він зменшує ураження білої речовини та гіпокампу та покращує церебральний кровотік.

Препарат знижує експресію прозапальних маркерів, відповідальних за підвищення активності хемокіну CCL2, IL-1 , IL-6, TNF- та iNOS. Міноциклін має антиоксидантні та антиапоптотичні властивості, що проявляється інгібуванням каспази. У свою чергу було встановлено, що цефтріаксон посилює експресію астроцитарного транспортера глутамату 1 (GLT-1), зменшуючи ексайтотоксичність і нейрозапалення шляхом детоксикації мозку від глутамату.

Слід підкреслити, що стійко підвищена кількість цієї сполуки в синаптичному просторі може сприяти нейродегенеративним захворюванням та ішемічному інсульту [139]. Він впливає на маркери окисного статусу та нейрозапалення [138]. Рифампіцин також є антибіотиком широкого спектру дії, захисна дія якого на мозок була продемонстрована в багатьох експериментальних дослідженнях.

Механізм його дії включає інгібуючу дію на вільні кисневі радикали, накопичення білка тау та А, активацію мікроглії та апоптотичні каскади [140]. Використання антибіотиків для нейропротекції є багатообіцяючим і створює нові потенційні варіанти лікування нейродегенеративних захворювань, але потребує багатьох додаткових досліджень із використанням не лише лабораторних моделей, а й людей.

7. Висновки

Дослідження нейропротекторних препаратів, які призводять до порятунку, відновлення або регенерації нервової системи, її клітин, структури та функції, тривають багато років. Вони базуються на трьох основних стратегіях, тобто синтезі нових ліків, використання натуральних продуктів із ще не ідентифікованими властивостями та спроби розробити терапію на основі існуючих ліків, так звана «репозиція ліків» або «перепрофілювання препаратів».

Останній напрямок заслуговує на увагу, оскільки фармакокінетичний і фармакодинамічний профіль таких ліків уже відомий, і зусилля, вкладені в таку стратегію, потребують незрівнянно менше часу та витрат, ніж розробка нових ліків. На жаль, це непросте завдання, оскільки існує багато нейрохімічних модуляторів ураження нервової системи. Клінічні випробування часто не можуть продемонструвати їхню ефективність, а використовувані дози виявляються токсичними [141].

Пацієнти з порушеннями функції нервової системи також є дуже неоднорідною групою як за етіологією, так і за віком тощо, і вони додатково обтяжені різноманітними факторами ризику. Експериментальні моделі також суттєво відрізняються від клінічних умов. Розробка таких препаратів вимагає кращого розуміння етіології та патогенезу захворювань нервової системи. Вважається, що нейрозапальні механізми можуть бути причиною багатьох процесів, відповідальних за нейрональну дегенерацію, що спостерігається при хворобі Альцгеймера, Паркінсона, інсульті та інших нейродегенеративних захворюваннях. Вони, безсумнівно, є серйозною проблемою для здоров’я та викликом для медицини 21-го століття.

Антибіотики також досліджуються в цьому аспекті, і багатообіцяючі результати спостережень надають нові потенційні шляхи їх використання як нейропротекторних, а не просто протиінфекційних препаратів. Наразі рифаксимін перебуває у фазі II клінічних випробувань, заснованих на зв’язку між змінами мікробіоти кишечника та нейропсихіатричними захворюваннями. Існує гіпотеза, що він може покращити пам’ять і повсякденне функціонування людей із хворобою Альцгеймера шляхом зниження рівня аміаку в крові та/або рівнів прозапальних цитокінів, що виділяються кишковими бактеріями [142].

З іншого боку, дуже важливо звернути увагу на можливість нейротоксичності під час антибіотикотерапії. Необхідний різноспрямований моніторинг пацієнтів із високим ризиком нейротоксичності, щоб запобігти або зменшити її тяжкість. Як описано вище, його причини до кінця не вивчені. Необхідно також проведення різноспрямованих досліджень, присвячених з'ясуванню механізмів, відповідальних за порушення функціонування нервової системи під впливом антимікробних препаратів.

Щоб досягти ефективного протимікробного ефекту і в той же час не викликати лікарських ускладнень, вибір антибіотика та терапії залежить від клінічного діагнозу, збудників, виділених у пацієнта або тих, які найчастіше викликають певну інфекцію в популяції, і їх чутливості до антибіотиків наявні у пацієнта супутні захворювання (з урахуванням перенесених захворювань, хронічні захворювання, порушення функції нирок або печінки, вік, алергія тощо), властивості самого антибіотика (фармакодинаміка, фармакокінетика, можливі побічні ефекти, токсичність).

Авторські внески: Conceptualization, MH and AW-H.; методологія, MH і AW-H.; ресурси, MH, LD і AW-H.; письмово-оригінальна підготовка чернетки, MH, LD і AW-H.; написання-рецензування та редагування, MH, LD, AW-H.; нагляд, LD і AW-H.; адміністрування проекту, МЗ, ЛД; придбання фінансування, AW-H. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: це дослідження не отримувало зовнішнього фінансування.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

1. Хатчінгс, М.І.; Трумен, AW; Вілкінсон, Б. Антибіотики: минуле, теперішнє та майбутнє. Curr. Опін. мікробіол. 2019, 51, 72–80 [CrossRef] [PubMed]

2. Амінов Р. І. Коротка історія ери антибіотиків: уроки та завдання на майбутнє. Фронт. мікробіол. 2010, 1, 134.[CrossRef]

3. Гулд К. Антибіотики: від передісторії до наших днів. J. Антимікроб. хімія. 2016, 71, 572–575. [CrossRef] [PubMed]

4. Ventola, CL Криза стійкості до антибіотиків. Частина 1: Причини та загрози. фарм. Тер. 2015, 40, 277–283.

5. Леві С.Б.; Маршалл, Б. Антибактеріальна резистентність у всьому світі: причини, проблеми та відповіді. Нац. Мед. 2004, 10, S122–S129 [Cross Ref]

6. Шац, С. Н.; Weber, RJ Побічні реакції на ліки. У PSAP 2015 Book 2 CNS/Pharmacy Practice: Pharmacotherapy Self-Assessment Program; Murphy, JE, Lee, MW-L., Eds.; Американський коледж клінічної фармації: Ленекса, Канзас, США, 2015; С. 5–22.

7. Коулман, Дж. Дж.; Pontefract, SK Побічні реакції на лікарські засоби. Clin. Мед. 2016, 16, 481–485. [CrossRef]

8. Едвардс, І.Р.; Аронсон, Дж. К. Побічні реакції на лікарські засоби: визначення, діагностика та лікування. Lancet 2000, 356, 1255–1259.[CrossRef]

9. Zagaria, MAE Антибіотикотерапія: побічні ефекти та дозування. US Pharm 2013, 38, 18–20.

10. Мохсен, С.; Дікінсон, Дж.А.; Сомаяджі, Р. Оновлення щодо несприятливих наслідків антимікробної терапії в практиці суспільства. Can.Fam. фіз. 2020, 66, 651–659.

11. Грановіц Є.В.; Браун, Р. Б. Побічні реакції на антибіотики та лікарські взаємодії. Крит. Догляд Clin. 2008, 24, 421–442. [CrossRef][PubMed]12. Демлер, Т. Л. Неврологічні стани, викликані ліками. Фармацевтика США 2014, 39, 47–51.

For more information:1950477648nn@gmail.com