Когнітивні ефекти програми когнітивної стимуляції на підготовлені сфери у літніх людей із суб’єктивними скаргами на пам’ять: рандомізоване контрольоване дослідження, частина 2

У критеріях включення використовуються такі інструменти:

Субшкала тривоги Голдберга

Тривожність вимірювалася за підшкалою тривожності Голдберга, яка є підшкалою опитувальника Голдберга, з дев’ятьма дихотомічними пунктами відповіді (так/ні). За кожну шкалу нараховується незалежний бал, один бал за ствердну відповідь. Граничне значення більше або дорівнює 4 для підшкали тривоги, що вказує на «ймовірну тривогу». Ця шкала має специфічність 91% і чутливість 86% [43].

Версія шкали геріатричної депресії Yesavage 15-бал

Рівень депресії оцінювали за допомогою GDS{{0}}, який вважається придатним для людей похилого віку в суспільстві. Оцінки коливаються від 0 до 15, із загальним балом > 5, який інтерпретується як «ймовірна депресія». Оцінка вище 12 означатиме важку депресію. У людей похилого віку чутливість становить 71,8%, а специфічність – 78,2% для порогового значення 5 балів [44].

З розвитком суспільства та підвищенням рівня життя депресія стала надзвичайно поширеним психічним захворюванням. Пацієнти з депресією часто відчувають низку фізичних і психологічних симптомів у повсякденному житті, таких як безсоння, труднощі з концентрацією уваги, анорексія тощо. Серед них погіршення пам’яті є проблемою, яка турбує багатьох пацієнтів.

Пацієнти з депресією цілий рік перебувають у пригніченому, негативному та песимістичному стані, і цей настрій безпосередньо впливає на роботу їх мозку. Дослідження вчених показують, що в мозку пацієнтів з депресією цілий рік знаходиться речовина під назвою «нейрозапальні фактори». Вони конфліктують з нейромедіаторами в мозку, що призводить до загибелі нейронів і зменшення нейронних зв’язків. Впливає на продуктивність і поліпшення пам'яті.

Однак нам не варто надто турбуватися про те, що наша депресія спричинить значне погіршення пам’яті. Незважаючи на те, що дослідження показують, що пацієнти з депресією зазнали певного ступеня «пошкодження» свого мозку, у більшості пацієнтів випадки є легкими і не матимуть значного впливу на повсякденне життя. Крім того, ми можемо прийняти деякі способи життя, які можуть допомогти зменшити депресію, наприклад, дотримання регулярного розкладу, помірні фізичні вправи, активніша участь у громадських заходах і активне звернення за допомогою. Ці методи можуть ефективно полегшити симптоми депресії, тим самим покращуючи нашу пам’ять і мислення.

Коротше кажучи, хоча депресія певним чином впливає на пам’ять, ми можемо подолати цю проблему, якщо ми активно боремося з депресією, покращуємо свої життєві звички та більше спілкуємося з іншими. Пам’ятайте, бути щасливим і оптимістичним – це найкращий спосіб зміцнити здоров’я мозку та покращити пам’ять. Видно, що нам потрібно вдосконалювати пам'ять. Cistanche deserticola може значно покращити пам'ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, м’ясо може також покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, таким чином покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам’яті

Індекс Бартеля

BI оцінює рівень незалежності 10 основних ADL (BADL) [45]. Максимальний бал для BI становить 100, де бали вище 60 означають низьку залежність від ADL, а бали нижче 20 демонструють високу залежність від ADL. Внутрішня узгодженість становила 0.90, з індексом Каппа надійності між спостерігачами від 0,47 до 1.00 і індексом Каппа надійності між спостерігачами між 0,84 і 0,97. Альфа Кронбаха становила 0,90–0,9228 для оцінки внутрішньої узгодженості [46].

Шкала Лоутона–Броді

Шкала L–B оцінює ступінь автономії у восьми IADL, необхідний для самостійного життя в громаді [45]. Оцінки варіюються від 0–8 балів. Оцінка 3 або менше вважатиметься ознакою помірної залежності. Його чутливість становить 0.57, а специфічність — 0.92 [47]. Мінімальна важлива зміна шкали Лоутона IADL становить близько половини бала. Впевненість цього висновку знижується варіацією методів розрахунку [48].

Процес оцінювання здійснювався вісьмома ерготерапевтами, які були засліплені після проходження відповідного навчання для забезпечення однакового застосування інструментів оцінювання.

2.5. Обсяг вибірки

Це дослідження є вторинним аналізом агрегованих даних двох досліджень, у яких розмір вибірки вже було розраховано та в яких проводилася рандомізація. Дані цього дослідження є результатом об’єднання цих двох попередніх досліджень, у яких були відібрані лише учасники з SMC. Обидва дослідження були схвалені Комітетом з етики клінічних випробувань Арагону (CEICA) і зареєстровані в клінічних випробуваннях (див. розділ «Етичні міркування»). Усі пацієнти в обох дослідженнях підписали форму інформованої згоди та отримали інформаційний лист.

Розмір вибірки для дослідження Calatayud et al. (2020) [49] було розраховано, щоб перемогти щонайменше 97 осіб на групу. Цей розмір дає змогу виявити різницю в 1,5 бала за основною змінною з потужністю 80% і рівнем значущості 5%, з очікуваною швидкістю вибуття до 35%. Розмір вибірки дослідження Gomez-Soria et al. (2020) [50] було розраховано таким чином, щоб можна було виявити збільшення MEC на 1.5-бал-35 з рівнем значущості 5% і статистичною потужністю 80% і припускати, що стандартне відхилення Менше або дорівнює 2,5 бали та рівень відсіву 35%.

2.6. Статистичний аналіз

Статистичний аналіз проводили за допомогою R Ver. 3.5.1. програмне забезпечення (R Foundation for Statistical Computing, Institute for Statistics and Mathematics, Welthandelsplatz 1, 1020Vienna, Austria). Рівень значущості був встановлений на р < 0,05.

Якісні змінні були описані в абсолютних значеннях і частотах, а кількісні змінні були описані з середнім значенням і стандартним відхиленням.

У кожній групі для оцінки розподілу змінних застосовували скоригований Лілліфорсом тест Колмогорова–Смірнова.

Наявність значущих відмінностей між двома групами як за віком, так і за статтю досліджували за допомогою лінійної змішаної моделі повторних вимірювань і підходу обмеженої максимальної вірогідності (REML) для кожної змінної результату. Суб’єкти були змодельовані як випадковий ефект, а взаємодія група: час – як фіксований ефект, включаючи коваріати віку та статі.

Через ненормальний розподіл змінних результатів їх аналізували надійним дисперсійним аналізом із середніми значеннями, усіченими на 20%, використовуючи модель двостороннього повторного вимірювання між (групами) і всередині (вимірювання часу). У той же час для post hoctests ми застосували точний тест перестановок між групами та знаковий рейтинг Вілкоксона всередині груп. В обох випадках була застосована корекція Бонферроні.

The effect size was calculated with the η 2 p (partial eta squared) statistic obtained by bootstrapping due to the non-normal distribution of the variables, which were defined as small (0.01–0.06), moderate (0.06–0.14), or large (>0.14). У ретроспективних тестах непараметрична r-статистика використовувалася як розмір ефекту, визначений як<0.4 (small), 0.4–0.6 (moderate), and >0.6 (великий).

3. Результати

У цьому дослідженні взяли участь 308 людей похилого віку з показниками MEC-35 від 26 до 35 балів; 66,05% (200) були жінки та 33,95% (108) були чоловіки. Середній вік становив 73,56 року. У таблиці 1 наведено демографічні та клінічні характеристики учасників. Існували вихідні відмінності між двома групами за віком і статтю. Із загальної кількості учасників 131 належав до ІГ та 177 до КГ.

Тест дисперсійного аналізу лінійної змішаної моделі показує, що взаємодія група–час, скоригована за віком і статтю, все ще зберігає значні відмінності (p < 0,05) у глобальній орієнтації, часовій орієнтації та змінних STM.

Значні відмінності (p < {{0}}.05) у груповій взаємодії перевіряються в MEC-35щодо глобальної орієнтації, часової орієнтації, глобальної мови та практики, мови та змінних практики з малі та значні розміри ефекту. Існують також значні відмінності (p < 0,05) у часовому основному ефекті в MEC-35 змінних увага та глобальний розрахунок, увага, обчислення, STM, мова та глобальний праксис, а також мова та основний ефект у групі в MEC{{6} } змінні глобальна орієнтація, часова орієнтація, STM, мова та глобальна практика, мова та практика (табл. 2).

У аналітичних тестах між групами відмінності очевидні у змінних MEC-35 (p Менше або дорівнює 0.0{{10}}1) , часова орієнтація (p=0.02), STM (p=0.012), глобальна мова та праксис (p Менше або дорівнює {{2 0}}.001), мова (p Менше або дорівнює 0,001) і праксис (p Менше або дорівнює 0,001) після лікування; через 6 місяців у глобальних змінних (p < 0,001), глобальній орієнтації (p менше або дорівнює 0,001), часовій орієнтації (p менше або дорівнює 0,001) і STM (p=0.008) і при 12 місяців у глобальних змінних (p Менше або дорівнює 0,001), глобальна орієнтація (p=0.004), часова орієнтація (p=0.008), STM (p=0). 004), глобальна мова та практика (p Менше або дорівнює 0,001) і мова (p=0,012). Послідовно вищі значення виявлено в IG порівняно з CG та малими та значними розмірами ефекту (табл. 3).

У внутрішньогрупових ретроспективних тестах статистично значущі покращення спостерігаються лише в IG у змінних MEC-35 і STM протягом усього часу вимірювання порівняно зі значеннями до лікування (p < 0).001 ), а також у STM через 12 місяців порівняно з періодом після лікування (p=0.038). У глобальній орієнтації та часовій орієнтації покращення IG помітні лише через 6 місяців порівняно з

до лікування зі значними відмінностями (p= 0.009 і p=0.019 відповідно). У мові, праксисі та мові також спостерігається покращення IG після лікування порівняно з попереднім лікуванням і через 12 місяців порівняно з попереднім лікуванням (p менше або дорівнює 0,001), а також у мовленні через 6 місяців порівняно з попереднім лікуванням. лікування (p=0.015). Що стосується уваги та розрахунків, IG покращується після лікування та через 6 місяців порівняно з попереднім лікуванням (p=0.001 та p=0.003 відповідно). Слід звернути увагу на те, що в обох групах спостерігалося покращення зі значними відмінностями після лікування, через 6 і 12 місяців порівняно з попереднім лікуванням.

У розрахунку обидві групи погіршуються після лікування порівняно з попереднім лікуванням і через 12 місяців порівняно з попереднім лікуванням, але CG погіршується більше; CG також погіршується через 6 місяців порівняно з попереднім лікуванням, причому в усіх них спостерігаються статистично значущі відмінності (табл. 4).

4. Обговорення

Це дослідження продемонструвало, що адміністрування багатодомової програми CS, адаптованої до попереднього когнітивного рівня (виміряного за допомогою MEC-35) у літніх людей із SMC, призвело до глобальних і конкретних когнітивних покращень у деяких навчених областях MEC{ {3}}, які дуже актуальні для запобігання MCI. Ці ефекти в IG порівняно з CG виникають не тільки після втручання, але й зберігаються протягом тривалого часу, як під час контрольного спостереження I (6 місяців), так і в довгостроковій перспективі під час подальшого спостереження II (через рік після втручання).

Щодо глобальних когнітивних ефектів, отриманих завдяки нашій програмі, такі ефекти також були зафіксовані в інших програмах у літніх людей із СМК. У цих випадках ефекти були отримані за допомогою мультимодальних та унімодальних втручань [51], а також за допомогою CS, де оцінка цих переваг проводилася за допомогою MMSE [52]. Крім того, деякі автори радили літнім людям із SMQ зменшити ризик зниження когнітивних функцій за допомогою фізичної активності, когнітивної стимуляції та здорового харчування [53,54]. Наукове пояснення полягає в тому, що такі втручання призводять до збільшення структурного об’єму сірої речовини в областях мозку, які охоплюють мережу епізодичної пам’яті, із розширенням об’єму кори до рівня, порівнянного зі збільшенням об’єму здорових учасників тренінгу [55].

Таким чином, ці типи втручань можуть зменшити негативний лонгітюдний зв’язок між людьми з SMC та їх глобальними когнітивними оцінками через 6 років [56]. Однак необхідно адаптувати стимуляцію до попереднього когнітивного рівня дорослої людини, як зазначено Gheysen та ін. (2018) [57]. Достатній когнітивний виклик здається більш важливим для отримання загального когнітивного ефекту, ніж збільшення кількості сеансів втручання.

Що стосується конкретних областей і часу спостереження в нашому дослідженні, після лікування було виявлено покращення MEC-35 змінних часової орієнтації, STM, мови та праксису. Через 6 місяців було виявлено покращення глобальної та часової орієнтації та STM та 12 місяців у глобальній та часовій орієнтації, STM, мові та праксисі. Вищі значення завжди виявлялися в IG порівняно з CG, як і малі та значні розміри ефекту.

По-перше, щодо STM ми перевірили гіпотезу, спочатку запропоновану в нашому дослідженні. Дійсно, ми спостерігаємо в літературі, що STM є найбільш широко дослідженою сферою в будь-якій формі втручання, і це найбільш пов’язано з SMC. У нашому дослідженні ми виявили інші дослідження, які також повідомляють про покращення когнітивної сфери пам’яті.

Деякі дослідження досягли цих результатів після однодоменного навчання, яке включає лише навчання стратегіям пам’яті та метапам’яті в їх інтервенції [25,58–60], тоді як інші автори, які застосовували КС для лікування SMC, також виявили покращення пам’яті [52] . Ці стратегії, які також використовувалися в нашій методології втручання (але в нашому випадку посилені в кожній когнітивній області), наголошують на навчанні та контролі над когнітивними процесами пам’яті, допомагаючи літнім людям зрозуміти аспекти та процеси їхньої пам’яті [61,62]. Це призвело б до збільшення товщини кори префронтальних областей, які пов’язані з метакогніцією [63], навіть із значно більшим зниженням їх SMC для щоденної пам’яті [64].

Вплив нашої програми на пам'ять зберігався після втручання через 6 і 12 місяців. Інші РКД із застосуванням КС також досягають цих ефектів після лікування [58,65] через 6 місяців [58] і 9 місяців [32] не лише у пацієнтів із СМК, але й у тих із діагнозом МКН. Однак у цьому випадку це було проспективне рандомізоване дослідження в Італії та мультимодальне втручання, яке мало таку саму кількість сеансів, як і в нашому дослідженні, причому зазначені сеанси тривали довше 90 хвилин [66]. Ці середньострокові та довгострокові когнітивні ефекти були досягнуті в різних країнах за допомогою різних методів втручання, але всі вони проводилися на літніх людях із СМК та в медичних центрах.

Таким чином, РКД Kang et al. (2021) [65] було мультидоменне втручання з використанням віртуальної реальності на коротших сеансах, ніж наші, і стимуляції за рівнями. Він використовував адаптовану до Кореї версію MMSE, а середній вік його учасників був дуже схожий на наш. Навпаки, РКД Frankenmolen et al. (2018) [58] використовували лише стратегії пам’яті для населення, молодшого за наше (в середньому на 8 років молодше) у Нідерландах. Нарешті, РКД Kwok et al. (2013) [32] було проведено в Гонконзі на популяції з тим самим рівнем освіти та дуже подібним до нашого середнього віку, використовуючи багатодоменну методологію Loci та китайську версію MMSE.

Інші модальності, які не відносяться до традиційних втручань, також сприятливо покращують пам’ять. Таким чином, комп’ютеризовані когнітивні тренувальні програми [67–70], віртуальна реальність [65,71] і мультимодальні програми, які поєднують CS з аеробними вправами, не лише покращують пам’ять, але ці покращення переносяться на когнітивну сферу уваги та логічного мислення [72] і виконавчі функції [73,74]. Зокрема, програми віртуальної реальності вже продемонстрували переваги для людей похилого віку з нормальною когнітивною здатністю, які не мали SMC [75,76]. Однак у нашому дослідженні такого переміщення уваги не відбулося, можливо, тому, що це була програма з кількох доменів, але не мультимодальна. Слід зазначити, що в цих випадках середня кількість учасників є нижчою, і є навіть вимога щодо обов’язкової середньої освіти.

Крім того, когнітивна стимуляція покладається на холінергічну активність і покращує її [77], яка, як відомо, відповідає за продуктивність пам’яті [78]. Цей аспект є основоположним для цих пацієнтів, особливо тих, хто розвивається до MCI, у яких було показано, що холінергічна дисфункція вже порушена та потенційно відновлена ​​за допомогою ліків [79].

Що стосується когнітивної сфери мови, ми досягли покращення, навіть незважаючи на те, що мовні навички зменшуються з віком [80, 81], а пацієнти з SMC мають нижчі результати тестів на вільне мовлення [10]. Інші дослідження також виявляють лінгвістичне покращення, але з багатокомпонентними програмами [52,66,82,83] порівняно з нашою багатодоменною програмою, спеціально зосередженою на мовній області.

Часова орієнтація є менш дослідженою сферою, можливо тому, що в суб’єктів без когнітивних порушень вона не зазнає впливу, на відміну від груп із порушеннями, у яких це дуже очевидно [84]. Проте підтримка втручання за допомогою календарів і запису дати на кожній із виконаних дій привела до позитивної користі в цьому аспекті, як і в інших дослідженнях [85]. Крім того, було встановлено, що продуктивність у когнітивних тестах, таких як орієнтація, пов’язана з частотою SMC. Учасники без порушень орієнтації мають частоту SMC 22,2%, а суб’єкти, які не виконують усі завдання орієнтації, мають частоту 93% [14].

Ми також отримали позитивні результати в практиці. Слід зазначити, що в інших дослідженнях ці переваги досягаються за допомогою мультимодальної терапії, яка поєднує фізичне та когнітивне тренування [86], тоді як у нашому дослідженні цього було досягнуто за допомогою багатодоменного тренування. У нашому дослідженні нам здавалося важливим підкреслити важливість когнітивної стимуляції, спричиненої папером з олівцем, саме для того, щоб продовжувати ті практики, які люди похилого віку використовували у своєму трудовому житті і які можуть значно сприяти когнітивним/фізичним функціям після виходу на пенсію [87]. Проте нещодавно розроблена комп’ютерна програма припускає, що ці програми можуть бути більш підходящими для досягнення об’єктивних критеріїв успішного старіння, ніж програми тренування пам’яті за допомогою паперу та олівця, але вони зазначають, що до цього висновку слід ставитися обережно, оскільки різниця у віці та рівні освіти може вплинули на результати [88]. У цьому відношенні високий відсоток людей у ​​нашому дослідженні мали лише початкову освіту.

Загалом, інші дослідження показують, що SMC учасників передбачає погіршення мовлення, тоді як, якщо ці скарги помічає інший інформант, вони будуть більше пов’язані зі зниженням виконавчої функції та пам’яті [56] і прогнозуватимуть погіршення когнітивних і функціональних здібностей протягом 4 роки [89].

Нарешті, враховуючи, що люди похилого віку з СМК, але які не пред’являють об’єктивних скарг, мають вдвічі більшу ймовірність розвитку деменції, ніж особи без СМК, і що приблизно 2,3% і 6,6% літніх людей з СМК прогресують до деменції та ЗМК протягом одного року [56,90– 92], вважається необхідним сприяти розвитку стратегій подолання на первинній ланці медичної допомоги. Таким чином, згідно з нещодавнім систематичним оглядом, немедикаментозними стратегіями, які найчастіше радять лікарі первинної ланки, є підвищення фізичної активності, когнітивна стимуляція, дієта та соціальна стимуляція [31]. Як наслідок, існує великий інтерес до підходів до способу життя [93].

Оцінка SMC пацієнта за допомогою одного запитання, як оцінено в нашому дослідженні, вважається ефективним об’єктивним інструментом для відрізнення пацієнтів із деменцією від здорових людей похилого віку в суспільстві [94]. Якщо запитують інформантів, необхідно оцінити виконавчу функцію та часову орієнтацію, а також пам’ять, аспекти, які були відзначені раніше в нашому дослідженні [95]. Однак необхідні подальші дослідження скринінгової когнітивної оцінки в первинній медичній допомозі, щоб посилити поточну докази, визначають використання спеціалістів [96] і зберігають гендерну перспективу, оскільки чоловіки та жінки, здається, демонструють різні метакогнітивні здібності у виявленні змін у своїй пам’яті та звітуванні про них [97].

Наше дослідження має деякі обмеження, які слід враховувати. По-перше, ми використали той самий інструмент для перевірки та відбору учасників, що й для оцінки різних субдоменів. По-друге, ми не розглядали психологічні аспекти, такі як тривога та депресія, які могли вплинути на SMC. Нарешті, слід зазначити, що ефект втручання не порівнювався з групою учасників, які не мали SMC.

Було б дуже цікаво провести РКД на учасниках із СМК із сильними зразками, які застосовують унімодальні когнітивні втручання, такі як КС, або мультимодальні програми, які можуть включати КС та фізичні вправи, і оцінити їх ефективність у цій популяції.

Список літератури

1. Беніто-Леон, Дж.; Мітчелл, AJ; Вега, С.; Bermejo-Pareja, F. Популяційне дослідження когнітивних функцій у літніх людей із суб'єктивними скаргами на пам'ять. Міжн. J. Alzheimers Dis. 2010, 22, 159–170. [CrossRef] [PubMed]

2. Монтехо Карраско, П.; Монтенегро-Пенья, М.; Лопес-Хігес, Р.; Естрада, Е.; Прада Креспо, Д.; Монтехо Рубіо, К.; García Azorín, D. Суб’єктивні скарги на пам’ять у здорових людей похилого віку: менше скарг, пов’язаних із депресією та уявним станом здоров’я, більше скарг також пов’язано зі зниженням продуктивності пам’яті. Арк. Геронтол. геріатр. 2017, 70, 28–37. [CrossRef] [PubMed]

3. Йонкер К.; Geerlings, MI; Шманд, Б. Чи є скарги на пам'ять прогнозними для деменції? Міжн. Ж. Геріатр. Психіатрія 2000, 15, 983–991. Доступно в Інтернеті: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113976 (дата доступу: 10 грудня 2022 р.). [CrossRef][PubMed]

4. Штейнберг С.І.; Негаш, С.; Саммел, доктор медичних наук; Богнер, Х.; Harel, BT; Лівней М.Г.; Маккубрі, Х.; Волк, Д.А.; Клінг, Массачусетс; Арнольд, С.Е. Суб’єктивні скарги на пам’ять, когнітивні здібності та психологічні фактори у здорових літніх людей. Am. J.Alzheimers Dis. Інший Демен. 2013, 28, 776–783. [CrossRef]

5. Стюарт Р. Суб'єктивні когнітивні порушення. Curr. Опін. Психіатрія 2012, 25, 445–450. [CrossRef]

6. Амаріліо, RE; Таунсенд, М.К.; Гродштайн, Ф.; Сперлінг, Р.А.; Rentz, DM Специфічні суб'єктивні скарги на пам'ять у людей похилого віку можуть вказувати на погану когнітивну функцію. J. Am. геріатр. Соц. 2011, 59, 1612–1617. [CrossRef]

7. Кім, WH; Кім, Б.С.; Чанг, С.М.; Лі, ДВ; Bae, JN Зв'язок між суб'єктивною скаргою на пам'ять і виконавчою функцією у вибірці громади південнокорейських літніх людей. Психогеріатрія 2020, 20, 850–857. [CrossRef]

8. Рейс, К. Дж.; Комійс, HC; Ван Ден Коммер, TN; Діг, DJH. Чи стосуються скарги на пам’ять 55-річних і непрацюючих дітей віком від 55 до 64- років з продуктивністю пам’яті? Лонгітюдне когортне дослідження. Євро. J. Public Health 2013, 23, 1013–1020. [CrossRef]

9. Карамеллі, П.; Беато, Р. Г. Суб'єктивні скарги на пам'ять і когнітивну продуктивність у вибірці здорових людей похилого віку. Демент. Нейропсихол. 2008, 2, 42–45. [CrossRef] 

10. Cianciarullo Minett, TSC; Да Сілва, Р.В.; Ортіс, KZ; Bertolucci, PHF Суб'єктивні скарги на пам'ять у літній вибірці: перехресне дослідження. Міжн. Ж. Геріатр. Психіатрія 2008, 23, 49–54. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com