APOL1 Нефропатія: від генетики до клінічного застосування

Анотація

Захворюваність на багато типів важких захворювань нирок у чорношкірих набагато вища, ніж у більшості інших расових груп. Значну частину цієї невідповідності тепер можна віднести до генетичних варіантів гена apoL1 (apoL1), гена, який зустрічається лише в осіб недавнього африканського походження. Ці варіанти значно підвищують захворюваність на асоційовану з гіпертензією ЕСКН, ФСГС, ВІЛ-асоційовану нефропатію та інші форми недіабетичної нефропатії. Ми обговорюємо популяційну генетику варіантів ризику APOL1 і клінічний спектр нефропатії APOL1. Потім ми розглядаємо клінічні проблеми для практикуючих нефрологів, які обслуговують пацієнтів, які можуть мати нефропатію APOL1.

Ключові слова

APOL1 Нефропатія; генетика; Клінічні застосування;Переваги Cistanche.

вступ

Захворюваність на багато типів важких захворювань нирок набагато вища серед чорношкірих, ніж представників інших рас. у 2010 році дослідники виявили генетичні варіанти в гені apoL1, які значною мірою пояснюють цю велику невідповідність здоров’ю. За останнє десятиліття дослідники встановили основну популяційну генетику та епідеміологію APOL1. Біологічне розуміння варіантів ризику APOL1 прогресувало на молекулярному рівні. Моделі на тваринах повторили ключові аспекти захворювання. Сучасне клінічне застосування генотипування APOL1 викликає широкі суперечки, хоча серед клініцистів немає єдиної думки. Багато груп у галузі біотехнології та наукових кіл досліджують методи лікування нефропатії APOL1, і ми розглядаємо нефропатію APOL1 з точки зору клініциста та те, як вона може змінитися в найближчому майбутньому.

Натисніть тут, щоб дізнатисяефекти Cistancheна нирках

APOL1 Біологія: основи

Ген APOL1 є одним із шести членів сімейства генів APOL у 22-й хромосомі людини. Примітно, що APOL1 відсутній у всіх видах, які не є приматами, присутній лише у кількох видів приматів і зник з геному нашого найближчого родича, шимпанзе. До його відкриття як важливого гена захворювань нирок APOL1 вважався фактором солюбілізації трипаносом у сироватці крові людини, захищаючи людей, горил, бабуїнів і деякі види мавп Старого Світу від звичайних африканських трипаносом. Два патогенних варіанти гена APOL1 з’явилися у людей в Африці на південь від Сахари тисячі років тому, і частота цих варіантів швидко зростає в африканських популяціях, оскільки вони посилюють захист від летальних підвидів трипаносом, які викликають гостру та хронічну африканську сонну хворобу. Оскільки ці варіанти ризику з’явилися після розширення популяцій за межі Африки в інші частини світу, варіанти ризику розвитку нирок APOL1 спостерігалися лише в осіб недавнього африканського походження.

Варіант ризику під назвою G1 містить дві амінокислотні заміни (S342G та I384M) поблизу C-кінця APOL1 (1,2) (рис. 1). Інший варіант ризику під назвою G2 — це делеція двох амінокислот (del388N389Y), яка відбувається в тому ж функціональному домені APOL1, що й G1. Неризиковий алель APOL1 позначається як G0, хоча він включає кілька послідовностей із дещо різними функціональними властивостями. Оскільки людина успадковує одну копію гена APOL1 від кожного з батьків, людина має нуль, один або два алелі ризику APOL1. Успадкування двох варіантів ризику APOL1 (по одному на кожній хромосомі) значно підвищує ризик захворювання нирок, тоді як успадкування одного алеля ризику APOL1 призводить до невеликого збільшення ризику, який інакше не збільшився б залежно від клінічної ситуації. Той факт, що алелі ризику APOL1, здається, підвищують ризик захворювання нирок при рецесивному типі успадкування, є несподіваним, враховуючи, що більшість наявних на сьогодні доказів свідчать про те, що G1 і G2 є варіантами посилення функції, тобто вони набувають певної здатності пошкоджувати нирка, а не втрачає якусь важливу функцію. Повідомлялося, що один індивід без функціонального APOL1, але з, здавалося б, абсолютно нормальною функцією нирок, був інфікований трипаносомою, яка зазвичай інфікує лише господарів із порушеною імунною функцією. APOL1 — це ген вродженого імунітету, який бере участь у захисті від патогенів, і його роль у розвитку нирок або важливому функція нирок невідома. За певних умов навколишнього середовища APOL1 може знадобитися для здоров’я нирок. APOL1 циркулює у високих рівнях у крові, проте експериментальні дані свідчать про те, що низькі рівні APOL1 у тканинах можуть різко підвищуватися в середовищі запалення.

Екстракт цистанхиСтоліттями використовувався в традиційній китайській медицині через його потенційні переваги для здоров’я, включаючи вплив на запалення нирок. Запалення є природною реакцією імунної системи організму на травму, інфекцію або стрес. Однак хронічне запалення може сприяти розвитку та прогресуванню захворювання нирок.

Дослідження показали, що екстракт цистанхи має протизапальні властивості, які можуть допомогти зменшити запалення нирок. Екстракт цистанчі містить кілька біологічно активних сполук, включаючи ехінакозид і вербаскозид, які, як було показано, регулюють вироблення запальних цитокінів і ферментів.

Одне дослідження, проведене на щурах із запаленням нирок, показало, що лікування екстрактом цистанхи знижує рівень запальних цитокінів і покращує функцію нирок. Інше дослідження, проведене на клітинах нирок людини, показало, що екстракт цистанхеї пригнічує активацію запальних сигнальних шляхів.

Хоча ці дослідження показують, що екстракт цистанхея може допомогти зменшити запалення нирок, необхідні додаткові дослідження, щоб підтвердити ці висновки та визначити оптимальні дози та тривалість лікування. Крім того, важливо відзначити, що екстракт цистанхея не слід використовувати як заміну лікування або поради.

На завершення, екстракт цистанки має потенційні протизапальні властивості, які можуть допомогти зменшити запалення нирок. Проте необхідні подальші дослідження, щоб підтвердити ці висновки та визначити оптимальне використання екстракту цистанхи при лікуванні захворювань нирок.

Стандартизований Cistanche

Незрозуміло, чим біологічна поведінка варіантів ризику APOL1 G1 і G2 відрізняється від поведінки G0. Основна гіпотеза полягає в тому, що ризикові варіанти APOL1 можуть утворювати пори в клітинній мембрані нирок у спосіб, дуже подібний до того, як APOL1 перфорує органели трипаносом (рис. 2). Інші дослідники припустили, що надмірна експресія варіанту ризику призводить до мітохондріальної дисфункції та пошкодження. Дивно, однак, немає консенсусу щодо конкретних молекулярних механізмів, які призводять до нефропатії APOL1, або навіть щодо типів клітин, які пошкоджуються APOL1. Нефропатія APOL1 у формі високої протеїнурії свідчить про те, що подоцити можуть бути місцем пошкодження, і що специфічна для подоцитів миші надмірна експресія APOL1 справді викликає дисфункцію нирок, тоді як надмірна експресія APOL1 канальцевих клітин не викликає. Нефропатія APOL1 із низькою протеїнурією, як-от ХХН, пов’язана з гіпертензією, може не бути в основному зумовленою подоцитами. Експерименти на людських клітинах, трансгенних мишах, рибках даніо, дріжджах і мухах були використані для розуміння біологічної поведінки APOL1, і переважаючою точкою зору є те, що може знадобитися як генотип високого ризику (алелі двох ризиків), так і підвищена експресія. для розвитку захворювання нирок APOL1. Конкретні тригери, які можуть збільшити експресію APOL1, обговорюються нижче.

Нефропатія APOL1: один ген, багато захворювань у всьому спектрі APOL1

Варіанти ризику APOL1 призводять до значного збільшення сприйнятливості до багатьох різних типів захворювань нирок, які раніше вважалися характерними для різних людей (рис. 3). Співвідношення двох варіантів ризику становило приблизно 7-10 для асоційованої з гіпертензією ЕСКН (H-ESKD), 17 для FSGS і 29-89 для ВІЛ-нефропатії. Той факт, що одні й ті самі алелі зазвичай вважаються основними факторами ризику судинних захворювань (H-ESKD), подоцитарних клубочкових захворювань (FSGS) та захворювань інфекційної етіології (ВІЛ-асоційована нефропатія [ВІВАН]) як переважних факторів ризику, свідчить про те, що ці захворювання викликані подібними або принаймні збігаються механізмами. Таким чином, може бути корисніше розглядати ці захворювання як частину спектру нефропатії APOL1, а не як самостійні хворобливі стани в осіб із генотипами високого ризику. Варіанти ризику APOL1 також пов’язані з високою частотою ESKD у пацієнтів із вовчаковим нефритом і фенотипом колапсу нефропатії, який ускладнює такі захворювання, як вовчаковий нефрит і мембранозна нефропатія. У деяких рідкісних випадках колапс гломерулопатії (також відомий як колапс FSGS) в осіб із генотипом високого ризику APOL1 може бути спричинений терапевтичним введенням ІФН. Високий статус IFN може бути загальним зв’язком між різними типами захворювань нирок APOL1, які мають зруйновані функції.

Ефект алелів ризику APOL1 варіюється в залежності від вікового діапазону та значною мірою залежить від фонової частоти захворювання нирок. Для молодих людей, коли поширеність захворювання нирок зазвичай низька, співвідношення переваг, яке надають варіанти APOL1, дуже велике, як видно з FSGS. У початковому дослідженні, яке пов’язувало варіант APOL1 із FSGS, середній вік пацієнтів становив 22 роки. У пізньому дорослому віці частка APOL1, що спричиняла захворювання нирок, була набагато нижчою, можливо, частково через вищий фоновий рівень захворювань, а також через те, що найбільш сприйнятливі особи вже могли мати захворювання нирок APOL1. Це було продемонстровано дослідженнями, в яких критерії включення та виключення розглядали лише тих осіб, які досягли певного віку без ХХН, що призвело до меншого впливу варіантів ризику APOL1 серед учасників. Прикладом є аналіз дослідження ризику розвитку атеросклерозу в спільнотах, який включав учасників віком від 45 до 64 років (за винятком тих, у кого на початку дослідження ХХН), де співвідношення варіантів ризику APOL1, що призводять до ХХН, становило лише приблизно 1,5. Популяційні когортні дослідження, які включають молодших учасників, такі як Dallas Heart Study або CARDIA, як правило, показують більший розмір ефекту для ХХН та/або протеїнурії. Більш високе співвідношення APOL1 часто спостерігається в чітких кінцевих точках (наприклад, підтверджена біопсією FSGS/захворювання нирок або ESKD), тоді як нижче співвідношення типове для постійних змінних (наприклад, зниження ШКФ або підвищення протеїнурії) (рис. 1). Більші дослідження, такі як «Проект мільйонів ветеранів» і «Всі ми», уточнять наші знання про нефропатію APOL1 у всьому спектрі життя.

APOL1 Варіанти ризику у дітей

Особи починаються в дитинстві. Хоча абсолютні показники низькі, генотипи ризику APOL1 підвищують ймовірність FSGS/нефротичного синдрому. Незважаючи на те, що хвороба нирок, опосередкована apol1-, у негроїдних дітей із протеїнурією діагностується у старшому віці, ніж у випадків, не пов’язаних з apol1, хвороба може бути більш агресивною, із нижчою eGFR під час діагностики та більшим річним зниженням eGFR (понад 10 відсотків на рік у двох різних когортах). Подібно до дорослих, протеїнурична нефропатія у дітей, які є носіями ВІЛ і генотипів високого ризику APOL1, значно посилюється. Діти та молоді люди з генотипами високого ризику та FSGS мають більшу ймовірність розвитку ESKN, хоча немає жодних доказів того, що пацієнти з генотипами ризику APOL1 та без них по-різному реагують на лікування стандартними імуносупресивними схемами.

Варіанти ризику APOL1 можуть проявляти свій вплив ще до дитинства. Одне дослідження показало, що фетальний генотип APOL1 підвищує ризик прееклампсії під час вагітності, тоді як генотип матері не має істотного впливу. У темношкірих дітей із захворюванням клубочків частота передчасних пологів була більш ніж учетверо збільшена у пацієнтів із високим ризиком APOL1, що додатково підтверджує потенційну роль APOL1 у плаценті, хоча генотип APOL1 загалом не мав істотного впливу на передчасні пологи у чорні діти без захворювання нирок.

Добавки Cistanche

Глобальний тягар нефропатії APOL1

Переважна більшість повідомлень про епідеміологію APOL1 надійшла зі Сполучених Штатів. Інші дослідження в Африці показали, що нефропатія APOL1 поширена в інших популяціях африканського походження, і що будь-які негенетичні фактори, що сприяють ектопії захворювання, повинні бути географічно поширеними. В Африці алелі ризику APOL1 дуже сконцентровані в Західній Африці, тоді як вони зустрічаються рідше в Східній і Південній Африці. Наприклад, деякі популяції в Нігерії чи Гані можуть мати сумарну частоту алелів варіантів ризику понад 50 відсотків (25 відсотків для генотипів високого ризику), тоді як особи в Ефіопії, Судані та Сомалі мають дуже низьку ймовірність наявності двох APOL1 варіанти ризику. Таким чином, індивід з Нігерії та індивід з Ефіопії, які оцінювалися в клініці ниркової недостатності на ниркову дисфункцію, мають суттєво різні передтестові ймовірності наявності нефропатії APOL1, що може вплинути на прийняття клінічних рішень і політику охорони здоров’я.

Нещодавні дослідження темношкірих пацієнтів змішаної раси, які перебувають на діалізі в Бразилії, показали, що алелі ризику APOL1 також поширені в географічно різноманітних популяціях світу та сприяють тягарю захворювань нирок у цих популяціях. Оскільки латиноамериканці зазвичай мають певний ступінь африканського походження, вони можуть мати генотипи високого ризику APOL1 і ризикувати нефропатією APOL1. Наявність варіантів ризику APOL1 суттєво варіює серед латиноамериканського населення, причому в популяціях Карибського басейну частота набагато вища порівняно з відсотком африканського походження, ніж у популяціях Мексики чи Центральної Америки.

Наскільки поширеною є APOL1-асоційована хвороба нирок?

Приблизно 75 відсотків темношкірих пацієнтів із FSGS мають генотип високого ризику APOL1. Серед темношкірих пацієнтів із первинним ФСГС більша ймовірність захворювання, пов’язаного з апол1-. Подібним чином, приблизно 50 відсотків темношкірих пацієнтів із ТНН, пов’язаною з гіпертензією, мають генотип високого ризику APOL1. Ці варіанти зазвичай порівнюють з іншими варіантами захворювань нирок із сильними розмірами ефекту. Якщо лікар-нефролог ставить клінічне питання «Що є причиною захворювання мого пацієнта», відповідь визначається статусом генотипу ризику APOL1. Це стосується не лише африканців чи темношкірих, але й груп зі значним африканським корінням, таких як латиноамериканці. Є докази того, що деякі пацієнти з FSGS, які вважають себе білими, можуть мати алелі APOL1 ризику розвитку нирок і значне нерозпізнане недавнє африканське походження, хоча потрібні додаткові дані про те, як часто це відбувається. Ми зазначаємо, що дивовижна кількість панелей діагностичних тестів FSGS все ще не включає варіант ризику APOL1, що може призвести до недодіагностики.

Ризик клінічно значущої хвороби нирок протягом життя в осіб з обома алелями ризику APOL1 залишається невизначеним. В епоху до ВААРТ приблизно 50 відсотків носіїв ВІЛ і обох алелів ризику розвинули ВІЛ-інфекцію. у загальній популяції приблизно 4 відсотки осіб з генотипами високого ризику розвивають FSGS, порівняно з приблизно 0,25 відсотками темношкірих осіб з генотипами невисокого ризику. Деякі оцінки показують, що ймовірність ESKN протягом життя у носіїв генотипів високого ризику може досягати 15 відсотків, цифру, яку необхідно покращити. З огляду на те, що ХХН і протеїнурія значно підвищують ризик смерті від серцево-судинних захворювань до ТНШ, ми підозрюємо, що люди з генотипами високого ризику APOL1 мають принаймні вдвічі більше шансів на розвиток клінічно значущого захворювання нирок, ніж 15 відсотків, оцінених для ТНН.

Варіанти ризику APOL1 незвичайні, оскільки вони поширені та надійні. Нефропатія APOL1 не є хворобою Менделя, але генотип APOL1 також є більш передбачуваним, ніж більшість генетичних варіантів, які спричиняють поширені складні захворювання, такі як діабет, гіпертонія або хронічна хвороба нирок. Ця характеристика робить застосування генетичного тестування APOL1 складним завданням без багатьох чітких прецедентів. Нижче ми описуємо серію клінічних сценаріїв і намагаємося розглянути переваги та недоліки застосування тестування APOL1 до клінічної допомоги. Доки не буде розроблено специфічну терапію APOL{5}}, тестування APOL1 може допомогти клініцистам зрозуміти етіологію захворювання нирок у пацієнта, але в більшості випадків його ще не можна використовувати для спрямування лікування (за винятком потенційних рішень, пов’язаних із трансплантацією). Ми хотіли б підкреслити, що ці приклади базуються на клінічному судженні, наданому в основному існуючими наборами даних спостереження, і що для підтвердження ефективності, як правило, знадобляться кращі дані та систематичне тестування.

Herba Cistanche

Трансплантація: від механізму до клінічної користі

Дані трансплантації сприяють розумінню біології APOL1. Декілька досліджень показали, що донорські нирки ризику APOL1-відмовляються з вищою частотою, ніж нирки неризику, тоді як генотип APOL1 реципієнта не впливає на виживання трансплантата (рис. 4). Ці спостереження узгоджуються з уявленням про те, що нирковий APOL1, а не циркулюючий APOL1, що виробляється в основному печінкою, є ключовим фактором нефропатії APOL1. Експериментальні дані модельних систем і відсутність кореляції між рівнями циркулюючого APOL1 і захворюваннями нирок ще більше підтверджують дані трансплантації людини про те, що нирковий, а не циркулюючий APOL1 є основним фактором нефропатії APOL1.

Клінічне значення цих даних менш однозначне. Триваюче багатоцентрове дослідження APOLLO має на меті визначити результати трансплантації APOL1 як у реципієнтів, так і у донорів. Тим часом багато центрів почали проводити генетичне тестування APOL1 під час трансплантації, і клінічні рекомендації часто ґрунтуються на результатах цих тестів.

Щодо донорів, звіти показали підвищену частоту постдонаторської ниркової недостатності у генотипів високого ризику APOL1 порівняно з генотипами низького ризику. Незрозуміло, якою мірою висока поширеність у цих донорів відображає той факт, що донорство нирки є другим нападом, який викликає нефропатію APOL1, що втрата ниркового резерву свідчить про існуючу субклінічну ниркову дисфункцію або що донори з генотипами високого ризику зазвичай мають більш висока поширеність сімейного анамнезу захворювань нирок на початку. Деякі центри зараз активно не заохочують донорство молодшим (50--річним) носіям генотипу високого ризику. Варто також враховувати, що суттєва користь від кращих результатів для реципієнтів нирок від живого донора порівняно з продовженням діалізу (або навіть порівняно з отриманням нирки від померлого донора) може в деяких випадках переважати певний ступінь ризику для донора. Принаймні, здається необхідним надати як донору, так і реципієнту право знати, чи може донор піддаватися більшому ризику, ніж зазвичай.

Незважаючи на те, що статус реципієнта APOL1 не має істотного впливу на виживання трансплантата, дані більших і проспективних досліджень все ще очікують на підтвердження цього висновку. Тим часом реципієнтам і групам трансплантологів, можливо, доведеться зважити генотип трансплантата APOL1, коли вони прийматимуть рішення про отримання нирки. Використання генотипу APOL1 донорської нирки може істотно змінити індекс ризику донорської нирки. У міру того, як стане доступним більше даних, стане більш чітким розуміння важливості генотипу APOL1 для ряду генотипів донорів і реципієнтів, а також причин первинного захворювання нирок.

Список літератури

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Асоціація трипанолітичних варіантів ApoL1 із захворюваннями нирок у афроамериканців. Наука 329: 841–845, 2010

2. Цур С., Россет С., Шемер Р., Юдковський Г., Селіг С., Тарекен А., Бекеле Е., Бредман Н., Вассер В.Г., Бехар Д.М., Скорецький К.: Місенс-мутації в гені APOL1 сильно пов’язані з термінальною стадією захворювання нирок ризик, який раніше приписували гену MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Аполіпопротеїн L1 і захворювання нирок у афроамериканців. Trends Endocrinol Metab 27: 204–215, 2016

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: Нефропатія APOL1: детективна історія популяційної генетики та еволюційної медицини. Семін Нефрол 37: 490–507, 2017

5. Сміт Е. Е., Малік Г. С.: Сімейство аполіпопротеїнів L генів запрограмованої клітинної смерті та імунітету швидко еволюціонувало у приматів у окремих місцях взаємодії хазяїн-патоген. Genome Res 19: 850–858, 2009

6. Friedman DJ: Коротка історія APOL1: ген, що розвивається. Семін Нефрол 37: 508–513, 2017

7. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Аполіпопротеїн LI є трипаносомним літичним фактором сироватки крові людини. Nature 422: 83–87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: Вроджений імунітет людини проти африканських трипаносом. Curr Opin Immunol 21: 493–498, 2009

9. Моліна-Портела М.П., ​​Саманович М., Рейпер Дж.: Різні ролі компонентів аполіпопротеїну в комплексі трипаносомного літичного фактора, виявлені в новій моделі трансгенної миші. J Exp Med 205: 1721–1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Генетика ниркової недостатності та еволюція історії APOL1. J Clin Invest 121: 3367–3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Аполіпопротеїн L1 (APOL1) токсичність варіанту ризику залежить від фону гаплотипу. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: інфекція людини Trypanosoma evansi пов’язана з відсутністю аполіпопротеїну LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: нульові алелі APOL1 із сільського села в Індії не корелюють з гломерулосклерозом. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Фактор вродженого імунітету аполіпопротеїн L1 обмежує ВІЛ-1 інфекцію. J Virol 88: 592–603, 2014

15. Томсон Р., Дженовезе Г., Кенон С., Ковачікс Д., Хіггінс М.К., Керрінгтон М., Вінклер К.А., Копп Дж., Ротімі С., Адейемо А., Думатей А., Айодо Г., Альпер С.Л., Поллак М.Р., Фрідман Д.Ж., RaperJ: Evolution трипанолітичного фактора приматів APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 р.

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: APOL1 нефропатія: від гена до механізмів ушкодження нирок. Nephrol Dial Transplant 31: 349–358, 2016

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Активність трипаносомного літичного фактора: новий компонент вродженого імунітету. Future Microbiol 4: 789–796, 2009

18. Самановіч М., Моліна-Портела М.П., ​​Чесслер А.Д., Берлі Б.А., Репер Дж. Літичний фактор трипаносоми, антимікробний ліпопротеїд високої щільності, полегшує інфекцію Leishmania. PLoS Pathog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: рівень аполіпопротеїну L1 у плазмі крові не корелює з ХХН. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Характеристика циркулюючих білкових комплексів APOL1 в афроамериканців. J Lipid Res 57: 120–130, 2016

21. Ніколс Б., Джог П., Лі Дж. Х., Блеклер Д., Вілмот М., Д'Агаті В., Марковіц Г., Копп Дж. Б., Альпер С. Л., Поллак М. Р., Фрідман Д. І.: Шляхи вродженого імунітету регулюють ген аполіпопротеїну L1 нефропатії. Kidney Int 87: 332–342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: лікування антисмисловими олігонуклеотидами зменшує протеїнурію, спричинену IFN-g, у трансгенних мишей APOL1-. JCI Insight 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: Варіанти ризику захворювання нирок APOL1 викликають цитотоксичність через виснаження клітинного калію та індукування активованих стресом протеїнкіназ. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016

24. Ванваллегем Г., Фонтейн Ф., Лекордьє Л., Тебабі П., Клеве К., Нолан Д.П., Ямарьо-Ботте´ І., Ботте´ К., Кремер А., Буркард Г.С., Рассоу Дж., Родіті І, Перес-Морга Д., Пейс E: Поєднання пермеабілізації лізосомальних і мітохондріальних мембран при трипанолізі APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: BH3 домен-незалежна токсичність аполіпопротеїну L1 врятована білками BCL2, що просуваються [опубліковане виправлення з’являється в Am J Physiol Cell Physiol 309: C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332–C347, 2015

26. Бруно Дж., Поцці Н., Оліва Дж., Едвардс Дж. К.: Аполіпопротеїн L1 надає фосфоліпідним везикулам іонну проникність із можливістю перемикання pH. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017

27. Thomson R, Finkelstein A: Людський трипанолітичний фактор APOL1 утворює pH-залежні катіоно-селективні канали в планарних ліпідних подвійних шарах: значення для лізису трипаносом. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: Варіанти ризику для нирок APOL1 індукують мітохондріальну дисфункцію. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017

29. Гранадо Д., Мюллер Д., Краусель В., Крузель-Давіла Е., Шуберт К., Ешборн М., Ведліх-Золднер Р., Скорецький К., Павенста¨дт Х., Міхгел У., Вайде Т.: Внутрішньоклітинні варіанти ризику APOL1 викликають цитотоксичність, що супроводжується виснаженням енергії. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017

30. Шах С.С., Ланнон Х., Діас Л., Чжан Дж.Й., Альпер С.Л., Поллак М.Р., Фрідман Д.Ж.: Варіанти ризику ураження нирками APOL1 викликають загибель клітин через мітохондріальну транслокацію та відкриття перехідної пори мітохондріальної проникності. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Трансгенна експресія людських варіантів ризику APOL1 у подоцитах викликає захворювання нирок у мишей. Nat Med 23: 429–438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 і захворювання нирок: від генетики до біології. Annu Rev Physiol 82: 323–342, 2020

33. Копп Дж.Б., Нельсон Г.В., Сампат К., Джонсон Р.С., Дженовезе Г., Ан П., Фрідман Д., Бріггс В., Дарт Р., Корбет С., Мокжицкі М.Х., Кіммел П.Л., Ліму С., Ахуджа Т.С., Бернс Дж.С., Фрайц Дж., Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: Генетичні варіанти APOL1 при фокальному сегментарному гломерулосклерозі та ВІЛ-асоційованій нефропатії. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: варіанти ризику APOL1 сильно пов’язані з ВІЛ-асоційованою нефропатією у темношкірих жителів Південної Африки. J Am Soc Nephrol 26: 2882–2890, 2015

35. Фрідман Б.І., Лангефельд С.Д., Андрінга К.К., Крокер Д.А., Вільямс А.Х., Гарнер Н.Е., Бірмінгем Д.І., Геберт Л.А., Хікс П.Дж., Сегал М.С., Едберг Дж.К., Браун Е.Е., Аларкон Г.С., Костенбадер К.Х., Комо М.Е., Крісвелл LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Консорціум вовчакового нефриту – термінальної стадії захворювання нирок: термінальна стадія ниркової недостатності в афроамериканців з вовчаковим нефритом пов’язана з APOL1. Ревматологічний артрит 66: 390–396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Варіанти ризику аполіпопротеїну L1, пов’язані з колапсуючою гломерулопатією, пов’язаною з системним червоним вовчаком. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: Гістопатологічний ефект алелів ризику APOL1 у мембранній гломерулопатії, асоційованій з PLA2. Am J Kidney Dis 64: 161–163, 2014

38. Марковіц GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: Лікування IFN-альфа, -бета або -гамма пов'язане з колапсом фокального сегментарного гломерулосклерозу. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607–615, 2010

39. Фостер М.С., Кореш Дж., Форнадж М., Астор Б.К., Грамс М., Франческіні Н., Бурвінкл Е., Парех Р.С., Као В.Х.: варіанти APOL1, пов’язані з підвищеним ризиком ХХН серед афроамериканців. J Am Soc Nephrol 24: 1484–1491, 2013

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: Популяційна оцінка ризику APOL1 на захворювання нирок. JAm Soc Nephrol 22: 2098–2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: Генотип APOL1 і расові відмінності в випадковій альбумінурії та зниженні функції нирок. J Am Soc Nephrol 27: 887–893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-асоційована гломерулярна хвороба серед афроамериканських дітей: співпраця когорт Хронічної хвороби нирок у дітей (CKiD) і Мережі дослідження нефротичного синдрому (NEPTUNE). Nephrol Dial Transplant 32: 983–990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: генотипи ризику APOL1 пов’язані з ранніми ураження нирок у дітей в Африці на південь від Сахари. Kidney Int Rep 4: 930–938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; Дослідницький консорціум FSGS-CT: Клінічні ознаки та гістологія нефропатії, пов’язаної з аполіпопротеїном L1-, у клінічному дослідженні FSGS. J Am Soc Nephrol 26: 1443–1448, 2015

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: Дослідження генотипів ризику APOL1 і передчасних пологів у когортах афроамериканського населення. Nephrol Dial Transplant 32: 2051–2058, 2017

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: Висока популяційна частота варіантів ризику APOL1 пов’язана з підвищеною поширеністю недіабетичного хронічного захворювання нирок у народу ігбо з південно-східної Нігерії. Nephron Clin Pract 123: 123–128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL1-asociated kidney disease in Brazil. Kidney Int Rep 4: 923–929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peter I: Вплив генетичного африканського походження на eGFR і захворювання нирок. J Am Soc Nephrol 26: 1682–1692, 2015

49. Крамер Х.Дж., Стілп А.М., Лорі К.І., Райнер А.П., Леш Дж., Давіглус М.Л., Росас С.Е., Рікардо А.С., Тайо Б.О., Флесснер М.Ф., Керр К.Ф., Перальта К., Дуразо-Арвізу Р., Кономос М., Торнтон Т., Роттер J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Африканські алелі походження та ризик захворювання нирок у латиноамериканців/латиноамериканців. J Am Soc Nephrol 28: 915–922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: Worldwide frequences of APOL1 renal risk variants. N Engl J Med 379: 2571–2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: Генетичний ризик APOL1 і захворювання нирок у дітей і молодих людей африканського походження. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Фрідман Б.І., Джуліан Б.А., Пастан С.О., Ісрані А.К., Шладт Д., Готро М.Д., Гауптфельд В., Брей Р.А., Гебель Х.М., Кірк А.Д., Гастон Р.С., Роджерс Дж., Фарні А.С., Орландо Г., Стратта Р.Ж., Мохан С. Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Варіанти гена аполіпопротеїну L1 у померлих донорів органів пов’язані з недостатністю ниркового алотрансплантата. Am J Transplant 15: 1615–1622, 2015

53. Фрідман Б.І., Пастан С.О., Ісрані А.К., Шладт Д., Джуліан Б.А., Готро М.Д., Гауптфельд В., Брей Р.А., Гебель Х.М., Кірк А.Д., Гастон Р.С., Роджерс Дж., Фарні А.С., Орландо Г., Стратта Р.Ж., Мохан С. Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: Генотип APOL1 і результати трансплантації нирки від померлих афроамериканських донорів. Трансплантація 100: 194–202, 2016

54. Рівз-Деніель А.М., ДеПальма Дж.А., Блейєр А.Й., Рокко М.В., Муреа М., Адамс П.Л., Лангефельд С.Д., Боуден Д.В., Хікс П.Дж., Стратта Р.Ж., Лін Дж.Дж., Кігер Д.Ф., Готро М.Д., Дайверс Дж., Фрідман Б.І.: The Виживання гена APOL1 і алотрансплантата після трансплантації нирки. AmJ Transplant 11: 1025–1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: The APOL1 genotype of African American kidney transplantated do не впливає на 5-річну виживаність алотрансплантата. Am J Transplant 12: 1924–1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Більшість ApoL1 виділяється печінкою. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Рівні ризикованого варіанту APOL1 у плазмі крові не асоціюються із захворюванням нирок у популяційній когорті. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016

58. Фрідман Б.І., Моксі-Мімс М.: Мережа довгострокових результатів трансплантації нирки APOL1-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940–942, 2018

59. Доші М. Д., Ортігоза-Гоггінс М., Гарг А. Х., Лі Л., Поджіо Е. Д., Вінклер К. А., Копп Дж. Б.: Генотип APOL1 і функція нирок темношкірих живих донорів. J Am Soc Nephrol 29: 1309–1316, 2018

60. Локк Дж.Е., Савінскі Д., Рід Р.Д., Шелтон Б., Макленнан П.А., Кумар В., Мехта С., Маннон Р.Б., Гастон Р., Джуліан Б.А., Карр Дж.Дж., Террі Дж.Г., КілгореМ, Массі А.Б., Сегев Д.Л., Льюїс К.Е.: Аполіпопротеїн Ризик L1 та хронічної хвороби нирок у молодих потенційних живих донорів нирок. Ann Surg 267: 1161–1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Практичні міркування щодо генотипування APOL1 при оцінці живого донора нирки. Трансплантація 104: 27–32, 2020

62 Джуліан Б.А., Гастон Р.С., Браун В.М., Рівз-Деніел А.М., Ісрані А.К., Шладт Д.П., Пастан С.О., Мохан С., Фрідман Б.І., Дайверс Дж.: Ефект заміни раси на генотип аполіпопротеїну L1 при розрахунку індексу ризику донора нирок . Am J Transplant 17: 1540–1548, 2017

Девід Дж. Фрідман і Мартін Р. Поллак