Гостре ураження нирок і кишковий дисбактеріоз: огляд розповіді, зосереджений на патофізіології та лікуванні Ⅱ

2. Патофізіологія

Термін «вісь кишечник-нирка» привернув велику увагу протягом останніх кількох років через захоплюючу взаємодію між двома системами органів. Як показано на малюнку 1, AKI запускаєімунні реакції, що призводить до руйнування епітелію шляхом активаціїмакрофагиінейтрофіливродженого імунітету та Т-хелперних клітин типу 17 (Th17) відадаптивний імунітет. Ці процеси призводять до негерметичності кишечника, що, як наслідок, викликає дисбактеріоз. Дослідження це показалиПричини AKIдисбактеріоз кишечника через 24 години [18]. І навпаки, дисбактеріоз кишечника також викликає дисбаланс різних хімічних речовин, зокремауремічні токсини, іSCFA, зрештою змінюючи імунну тагормональний гомеостазі спричиняє de novo або погіршення ГПН (рис. 1).

Трав'яний склад для лікування захворювань нирок

2.1. AKI викликає дисбактеріоз кишечника

І вроджена імунна, і адаптивна імунні системи відіграють ключову роль у процесі, коли ГПН викликає кишкову дисфункцію. З вродженою імунною відповіддю макрофаги та нейтрофіли є провідними гравцями. У спостереженнях, заснованих на мишачій моделі, макрофаги, які знаходяться в нормальній нирковій тканині, походять від циркулюючих моноцитів Ly6Chigh. Вони знижують регуляцію експресії Ly6C, підвищують регуляцію рецепторів CX3CR1 у нормальному стані та продукують макрофаги CX3CR1high, CCR2− і Ly6Clow [19]. Взаємодія між цими макрофагами Ly6Clow і ендотеліальними клітинами стримує експресію молекули внутрішньоклітинної адгезії 1, тим самим запобігаючи інфільтрації нейтрофілів і запаленню при ішемічному ураженні нирок [20]. Крім того, Yang et al. продемонстрували збільшення кількості макрофагів Ly6Clow після IRI та ідентифікували ці клітини як M1-подібні прозапальні макрофаги за підвищенням рівня синтази оксиду азоту та зниженням експресії аргінази [17]. Однак ці молекули експресуватимуть по-різному, і макрофаги стануть клітинами Cx3CR1low, CCR2+ і Ly6Chigh і втратять свою захисну роль у стані запалення [20]. Таке явище зустрічається і при дисбактеріозі кишечника. Виснаження кишкової мікробіоти значно стискає експресію CX3CR1 і CCR2 в ниркових резидентних макрофагах і моноцитах кісткового мозку [21].

З іншого боку, нейтрофіл діє через шляхи, залежні від Toll-Like Receptor (TLR) і Nod Like Receptor (NLR). TLR та NLR розпізнають антигени та активують нейтрофіли, коли наше тіло піддається впливу молекулярних структур, пов’язаних з патогенами (PAMP) і молекулярних структур, пов’язаних з пошкодженням (DAMP). Ці активовані нейтрофіли будуть виділяти протеази, активні форми кисню (АФК) і кілька літичних ферментів, які безпосередньо руйнують епітеліальну структуру, головним чином апікальні щільні з’єднання та молекули з’єднання (JAM). Цитокіни, що вивільняються з активованих нейтрофілів, також викликають гіперпроникність шляхом модифікації експресії JAM [22]. Крім того, індукована цитокінами активована кіназа легкого ланцюга міозину (MLCK) фосфорилює легкий ланцюг міозину, що призводить до скорочення та подальшого відкриття в тісному апікальному з’єднанні [23].

Хоча це ще не зовсім зрозуміло, кілька механізмів тісно переплетені щодо адаптивної імунної відповіді між ГПН і кишковим дисбактеріозом. Цитокін інтерлейкін (IL)-17A є особливим шляхом адаптивної імунної відповіді. IL-17A в основному походить від дегрануляції клітин Панета і є важливим для опосередкування ураження нирок, кишечника та печінки після ГПН [24]. Інший шлях — через клітини Th17. Значне збільшення клітин IL17A1CD41 із незміненим процентним вмістом клітин інтерферону-гамма (IFN-)1CD41 свідчить про те, що активація кишкового шляху Th17 індукована ішемією/реперфузійним пошкодженням нирки (IRI) [17]. Нещодавнє дослідження також підтверджує роль Th17 у запаленні нирок через фотоконверсію кишкових клітин для відстеження Т-клітин. Клітини Th17, які спочатку були найбільш поширеними в кишечнику, мігрують до нирок при гломерулонефриті, асоційованому з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (ANCA) [25].

На додаток до імунних реакцій, порушення метаболізму також безпосередньо завдає шкоди нормальній структурі кишечника. Неадекватне очищення води та метаболічних відходів (особливо сечовини) з ГПН є однією з причин кишкового дисбактеріозу [26]. Дослідження показали, що пошкоджені нирки за допомогою агресивної гідратаційної терапії можуть погіршити набряк кишкової стінки та знищити епітеліальний апарат щільного сполучення [27]. Крім того, сечовина, що утримується через порушення функції нирок, метаболізується в аміак і далі перетворюється на гідроксид амонію, який порушує білки щільного з’єднання, які перекривають епітеліальні проміжки [27,28].

Загалом, AKI порушує вроджений і адаптивний імунітет і метаболізм багатьма шляхами, а згодом пошкоджує епітеліальну структуру кишечника. Як тільки ця епітеліальна структура порушується, кишечник стає «проникнішим» і посилює переміщення бактерій, запальних агентів і токсинів, викликаючи дисбактеріоз.

2.2. Дисбактеріоз посилює ГПН

2.2.1. Кишковий уремічний

Токсини Уремічні токсини можуть спричинити шкідливі біохімічні ефекти та прискорити ниркову недостатність шляхом пошкодження тубулярних клітин [29,30]. Ідентифіковано кілька кишкових уремічних токсинів, таких як індоксилсульфат (IS), п-крезилсульфат (PCS), триметиламін-N-оксид (TMAO), індол-3 оцтова кислота, фенілацетилглутамін тощо. IS і PCS є зв’язаними з білками продуктами метаболізму амінокислот анаеробних кишкових бактерій. IS є продуктом харчового метаболізму триптофану, тоді як PCS походить від фенілаланіну та тирозину [31–33]. ТМАО — це невелика водорозчинна молекула, яка катаболізується з четвертинних амінів, таких як L-карнітин і фосфатидилхолін. TMAO піддається діалізу через його невелику водорозчинність [34], але IS і PCS не можуть бути ефективно видалені звичайним гемодіалізом через їхню високу афінність зв’язування з білками [35]. Ця проблема надихає на ідею абсорбенту уремічного токсину як нового методу лікування ГПН.

IS та PCS є добре обговорюваними токсинами, тісно пов’язаними з серцево-судинними подіями та смертністю пацієнтів на гемодіалізі [36,37]. Зв’язок між цими двома токсинами та ГПН також був нещодавно виявлений. В одному проспективному когортному дослідженні було зазначено, що рівні ІС у сироватці крові значно підвищені у пацієнтів із внутрішньолікарняним ГПН, а також пов’язані з гіршим прогнозом [38]. Інше клінічне випробування також виявило підвищення рівнів IS та PCS при ГПН, що корелювало з класифікацією RIFLE [39]. Що стосується ТМАО, то підвищені рівні ТМАО корелюють із більшою кількістю серйозних серцево-судинних побічних подій і нижчим довгостроковим виживанням у пацієнтів із ХХН [40–42], але точного зв’язку між рівнями ГПН і ТМАО досі немає добре встановлених доказів.

На додаток до уремічних токсинів, які безпосередньо виробляються в кишечнику, деякі препарати, що застосовуються у хворих на нирки, також відіграють важливу роль у системі кишківник-нирка і заслуговують на більшу увагу. Одним із прикладів є пероральна добавка заліза, яка часто використовується для лікування пацієнтів із ХХН з анемією.

Пероральне залізо прискорює ферментацію кишкових мікробних білків, підвищує рівень кишкових уремічних токсинів, незалежно від пошкодження нирок, і змінює щільні з’єднання в кишечнику, що призводить до підвищення кишкової проникності та полегшення бактеріальної транслокації [43]. Крім того, пероральні добавки заліза також подовжують час проходження кишечника, збільшуючи кількість уремічних токсинів, таких як феноли та індоли [44,45].

2.2.2. Коротколанцюгові жирні кислоти

SCFA - це летючі жирні кислоти, які виробляються з неперетравлюваної їжі в товстій кишці мікробіотою кишечника. Це продукти бродіння з прямими та розгалуженими ланцюгами, які містять менше шести атомів вуглецю та виконують різні біологічні ролі. У сімействі SCFA пропіонат, ацетат і бутират є найбільш відомими з вирішальними ролями в системі кишечник-нирки [46]. Ці SCFA є нефропротекторними сполуками, які можуть бути недостатньо утворені при дисбактеріозі кишечника та згодом спричинити погіршення ГПН. Pro pinnate в основному бере участь у глюконеогенезі, тоді як ацетат і бутират переважно беруть участь у біосинтезі ліпідів [47]. Окрім енергетичних і метаболічних ефектів, бутират захищає від колоректального раку, сприяючи рухливості кишечника, пригнічуючи запалення та інгібуючи прогресування пухлинних клітин [48–50]. У той же час пропіонат і бутират можуть індукувати диференціацію Т-регуляторних клітин (Treg), можливо, через інгібування деацетилювання гістонів, що додатково опосередковує запалення кишечника [51–53].

Розуміння відмінних шляхів дії цих SCFA проливає світло на заплутаний зв’язок між ГПН і дисбактеріозом і забезпечує конкретну основу для відомого та нового лікування за допомогою добавок SCFA. SCFA служать лігандами рецепторів, пов’язаних з білком G (GPCR), що характеризує GPR41, GPR43 і GPR109 як центральні активовані рецептори. SCFA можуть спричиняти прямий вплив на клітини Treg, нейтрофіли, моноцити та тучні клітини через експресію GPCR, згаданих вище [54–56]. Ці рецептори присутні в ниркових та імунних клітинах. Вони також широко поширюються в наших органах і системах. Наприклад, адипоцити, нейрони та судинні клітини демонструють GPCR [57–59]. Широко розповсюджена якість цих рецепторів робить SCFA незамінними та потужними в модулюванні імунного гомеостазу всього організму.

На додаток до модуляції імунної системи, SCFA також, здається, беруть участь у гормональній системі, наприклад, шляхом активації серотоніну [60]. Дослідження на тваринах виявило, що миші з нокаутом GPR43 мають менше SCFA-індукованого глюкагоноподібного пептиду -1 (GLP-1), що свідчить про те, що SCFA можуть тісно регулювати гормональну систему [61]. Нюховий рецептор 78 є ще одним GPCR, який явно експресується в юкстагломерулярному апараті нирок. Вони регулюють секрецію реніну у відповідь на ацетат і пропіонат, але не бутират, стимулюючи артеріальний тиск і функцію нирок [21,62].

Окрім шляху GPR, SCFA, особливо ацетат, також служать інгібіторами гістондеацетилази (HDAC). Через інгібування HDAC SCFA модулюють імунні шляхи та оксидантно-антиоксидантний дисбаланс. Вони регулюють епігеном і змінюють ремоделювання хроматину, що спричиняє змінену експресію генів, що регулюють імунітет [63]. Найбільш відомим впливом є ядерний фактор каппа-підсилювач легкого ланцюга сигнального шляху активованих В-клітин (NF-KB). Проте активований проліфератором гамма-рецептор (PPARr), IFN-, пухлинний білок р53 і ядерний фактор активованих Т-клітин (NFAT) також беруть участь у процесі та забезпечують протизапальний захист нирок [64,65]. Крім того, ацетат також пригнічує передачу сигналів нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат (NADPH) оксидази-2 (NOX-2)/ROS шляхом послаблення активності HDAC у Т-клітинах і скидання шкали оксидант-антиоксидант [66]. Встановлено, що інший SCFA, бутират, також змінює експресію клаудину-1 та перерозподіл zona occludens-1 і окклюдину [67]. Ці три молекули є важливими елементами в складі щільного з’єднання. Тому SCFA також зберігають цілісність бар’єру кишкової стінки. Через GPCR, HDAC або інші невідомі шляхи SCFA відіграють важливу роль у запобіганні пошкодження нирок.