Що означає захисний імунітет після вакцинації проти жовтої лихоманки? Частина 3

5. Ю. Ф. Профілактика

Існує безпечна та ефективна вакцина проти YF, яка була вперше розроблена в 1937 році з використанням живого аттенуйованого штаму вірусу YF (17D), з подальшим виробництвом вакцини YF з використанням субштамів (17D-204, 17DD і 17D{{7). }}) 17D [1,23].

Останнім часом у багатьох людей виникло певне занепокоєння щодо нової вакцини від коронавірусу, і навіть ходять чутки, що вакцинація призведе до втрати пам’яті. Однак ці твердження не мають наукового підґрунтя. Навпаки, наукові дослідження показують, що вакцинація не впливає негативно на пам'ять, але може захистити нас від хвороб і навіть зміцнити імунітет нашого організму.

Вакцини є дуже ефективним засобом запобігання захворюванням, дозволяючи нашому організму виробляти антитіла для боротьби з хворобою. Вводячи вакцини, ми можемо активувати імунну систему організму та дозволити організму виробляти антитіла проти певних хвороб, таким чином значно знижуючи ризик захворювання. Особливо в умовах поточної епідемічної ситуації вакцинація проти COVID-19 відіграє дуже важливу роль у запобіганні поширенню вірусу, захисті здоров’я та підтримці соціальної стабільності.

При цьому щеплення не шкодить пам'яті. Якщо ми не зробимо щеплення, ми можемо страждати від хвороби, яка впливає на нашу пам’ять. Хвороба впливає на наше фізичне здоров'я, а також на наше мислення та когнітивні здібності. Вакцинація може ефективно запобігти захворюванням і зберегти наше тіло та мозок здоровими.

Тому ми повинні активно вакцинуватися, щоб захистити себе та оточуючих. У той же час ми також повинні приділяти увагу підтримці хороших життєвих звичок, включаючи правильну дієту, достатній сон, помірні фізичні вправи тощо, щоб підтримувати своє фізичне та психічне здоров’я. Завдяки цим зусиллям ми можемо жити здоровішим і щасливішим життям, не турбуючись про те, що вакцини негативно впливають на нашу пам’ять. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Клацніть «Знай, як покращити роботу мозку».

17D був розроблений шляхом пасування вірулентного штаму (Asibi) у макак-резусів, мишей і курячих ембріонів, викликаючи мутації в генах, що кодують як структурні, так і неструктурні білки, що призводить до втрати його вірулентності [24].

Білок E 17D містить більшість мутацій порівняно з іншими вірусними білками, і враховуючи, що білок E відповідає за прикріплення та злиття вірусу та вважається основною мішенню для антитіл, мутації в цьому білку відіграють значну роль у ослабленні 17D [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>дев’ятимісячного віку) через звичайну імунізацію дітей, при цьому у 80% і 100% вакцинованих nAbs розвиваються через 10 днів і один місяць після імунізації відповідно [21,25].

Немає повідомлень про різниці в безпеці та захисному імунітеті при внутрішньошкірному чи підшкірному введенні вакцини [26].

Враховуючи докази того, що одноразова первинна доза вакцини YF може забезпечити довічний імунітет, бустерна доза, яка раніше вводилася з інтервалом у 10 років після первинної дози, більше не потрібна, за винятком груп ризику, таких як люди з ослабленим імунітетом або з імунодепресією [ 1].

Population YF vaccination coverage of >ВООЗ рекомендує 80% для запобігання та контролю спалахів, однак охоплення вакциною проти YF залишається надто низьким, щоб запобігти спалахам, особливо у високоурбанізованих районах [5].

З недавніми спалахами існує зростаюча потреба в збільшенні запасів вакцини проти YF, оскільки поточні запаси вакцини проти YF недостатні для забезпечення ефективного охоплення під час спалахів [1,4,21].

У відповідь на це ВООЗ рекомендувала використання дробових доз, які використовувалися для боротьби з епідеміями в Демократичній Республіці Конго та Південній Америці, і дослідження показали еквівалентну імуногенність стандартній повній дозі [1,27,28]. Однак імунні відповіді на дробові дози вакцини YF ще повністю не вивчені.

6. Кількість і якість імунної відповіді, викликаної вакциною YF

Вакцина YF індукує кілька ефекторних гілок вродженої та адаптивної імунної відповіді [29-34. Рання вроджена імунна відповідь на вакцину YF може запропонувати захист від вірулентних вірусів, а також визначає силу та якість адаптивної імунної відповіді [35]. Після вакцинації 17D інфікує дендритні клітини (ДК), де відбувається мінімальна тимчасова реплікація вірусу [35,36].

Численні Toll-подібні рецептори (TLR2, TLR7, TLR8 і TLR9) на цих клітинах та їх субгрупах (мієлоїдних і плазмоцитоїдних) активуються, що призводить до вироблення прозапальних цитокінів (включаючи інтерферон-альфа), які індукують противірусну відповідь, стимулюють змішаний профіль Т-хелперів 1- і Т-хелперів 2 і регулюють відповіді В-клітин [35,36]. ДК також діє як антигенпрезентуюча клітина. Вони обробляють і представляють інтерналізовані епітопи 17D рецепторам Т-клітин [35].

Нещодавнє дослідження показало, що серед невакцинованих осіб були присутні специфічні для YFV Т-клітини пам’яті CD 4+, однак під час впливу вірусу/вірусних антигенів рідкісні та більш чутливі Т-клітини рекрутуються проти нового збудника, тоді як уже існуючі YFV-специфічні Т-клітинні популяції з низькою клональною різноманітністю зазнають обмеженого розширення [14].

Інші дослідження показали, що вакцина YF викликає стійкі ранні ефекторні Т-клітинні реакції CD {{0}}, причому YFV-специфічні Т-клітини пам’яті легко виявляються у суб’єктів, обстежених через роки після вакцинації, хоча з широким діапазоном частот (тобто 0 –100 клітин на мільйон CD 4+ T-клітин) [38,39,41–43].

Приблизно через 14 днів після вакцинації загальні CD 8+ Т-клітини активуються, піддаються клональному розширенню та диференціюються в ефекторні CD 8+ Т-клітини, які розподіляються по всьому тілу для контролю за інфекцією [38,44] .

Ефекторні Т-клітини CD 8+ потім диференціюються в центральну пам’ять і Т-клітини ефекторної пам’яті (тобто протягом чотирьох тижнів після вакцинації) і залишаються виявленими протягом десятиліть [38,44], що підтверджується дослідженням, яке повідомляє про можливість достатньо довго- терміновий імунітет після вакцинації з урахуванням наявності функціонально компетентного YF-специфічного пулу Т-клітин пам’яті через 18 років після вакцинації [29].

Подібним чином Т-клітини пам’яті залишалися виявленими через вісім років після вакцинації дробовими дозами вакцини YF, і ці маркери клітинного імунітету позитивно корелювали з рівнями nAbs.

Ці клітинні імунні відповіді, викликані дробовою дозою, були на порівнянних рівнях з відповідями, викликаними стандартною повною дозою вакцини YF [45]. Були й інші суперечливі дані щодо клітинного імунітету до вакцини YF. Наприклад, дослідження показали зниження рівня ефекторної пам’яті CD4+, CD8+ Т-клітин та інтерферону- + CD8+ Т-клітин після первинної вакцинації, що свідчить про необхідність для бустерної вакцинації [30,46].

6.2. Гуморальний імунітет

IgM опосередковує ранню відповідь В-клітин пам’яті, яка з’являється через ~7–14 днів після первинної вакцинації та може бути виявлена ​​до 1–4 років після вакцинації [47]. Стійкість IgM була пов’язана з більш раннім початком вірусемії або вищими титрами nAbs [35,47]. З іншого боку, IgG розвивається повільно (тобто протягом першого місяця після вакцинації) і може зберігатися до 40–60 років після вакцинації [15,35], (рис. 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90% і коливався між 67% і 97% протягом п’яти років і більше або дорівнює 10 рокам після вакцинації відповідно, тоді як у дітей рівень серопозитивності коливався між 87% і 100% і між 28% і 76% протягом першого рік і більше або дорівнює 1–10 рокам після вакцинації відповідно [29,32–34,48–53]. Порівняно з дорослими діти сероконвертують з нижчою швидкістю та мають більше зниження титрів nAbs з роками, що свідчить про необхідність бустерної дози вакцини YF у цій віковій групі. Тим не менш, доступних даних мало, і ці висновки не можна узагальнити, оскільки дослідження були обмеженими та неоднорідними щодо того, як оброблялися зразки та вакцини, типу використаного штаму вакцини та використовуваних різних порогових показників серопозитивності [1,31].

Що стосується імуногенності після вакцинації дробовими дозами вакцини YF, учасники, які отримали 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 і 1/3 дози вакцини YF, мали показники сероконверсії більше або дорівнювали 87% , більше або дорівнює 92%, більше або дорівнює 97%, більше або дорівнює 95% і більше або дорівнює 98% відповідно, які тривали від восьми до 10 років після вакцинації. Ці показники сероконверсії були відносно подібними до показників учасників, які отримували стандартну повну дозу, яка становила більше або дорівнювала 95% [54]. nAbs вважаються основним корелятом захисту після вакцинації YF.

Опубліковані дані щодо імунної відповіді після вакцинації YF містять лише кількісну оцінку специфічних для вірусу YF nAbs з використанням мікронейтралізаційного тесту для виявлення антитіл або PRNT, повідомляючи про титри 90% PRNT, 80% PRNT або 50% PRNT, причому титри 1 з 10 або вище вважаються сурогатними. захисту [1,31]. У той час як аналізи мікронейтралізації PRNT є важливими для оцінки нейтралізації титру антитіл щодо активності після вакцинації, вони оцінюють лише обмежені гуморальні характеристики [55]. Крім того, було показано, що деякі вакциновані особи, у яких не виробляються nAbs, можуть розвинути вторинну імунну відповідь у разі повторної вакцинації або контакту з інфекцією [56,57].

Одночасне зв’язування фрагментних антигензв’язуючих (Fab) ділянок антитіл з чужорідними антигенами, що експресуються на поверхні патогенів або інфікованих клітин, і фрагментної кристалізованої (Fc) частини антитіла з Fc гамма-рецепторами (Fc Rs), які експресуються імунним клітини, запускають ефекторні функції антитіл, які усувають патогени, такі як антитілозалежна клітинна цитотоксичність (ADCC), антитілозалежний клітинний фагоцитоз (ADCP), антитілозалежне відкладення комплементу (ADCD) [58] (табл. 1).

Антитіла з цими функціями можуть мати або не мати нейтралізуючу активність і можуть розпізнавати інші білки патогенів, які не беруть участь у проникненні в клітину-хазяїна [55]. Дослідження з оцінкою імунної відповіді у мишей, вакцинованих химерною японською вакциною проти енцефаліту (JE-CVax) і заражених летальним YFV, показало, що JE-Cvax може індукувати YFV-специфічні антитіла, що опосередковують ADCC залежно від дози [59]. Тим не менш, немає досліджень, які б характеризували ефекторну функцію антитіл у людей, індукованих вакциною проти YF.

Здатність антитіл індукувати ефекторні функції також залежить від ізотипу антитіл, підкласу та глікозилювання [55]. Деякі поліклональні антитіла, індуковані вакциною, можуть або працювати спільно, створюючи більш функціональний ефекторний профіль Fc, або можуть конкурувати між собою, таким чином перешкоджаючи ефекторним функціям Fc. Це було описано під час випробувань вакцини проти ВІЛ, де вакцинація VAX003 призвела до підвищення рівня антитіл підкласу IgG4, які мають слабку імунну відповідь, конкуруючи за зайнятість антигену, таким чином блокуючи ефекторні функції Fc, тоді як вакцинація RV144 призвела до підвищення рівня антитіл підкласу IgG3, що викликало сильну імунну відповідь та також може індукувати ADCC, ADCP та опосередковану антитілом активацію NK-клітин [55].

Глікозилювання антитіл визначає специфічні ефекторні функції антитіл, змінюючи структуру Fc-області антитіл (через додавання N-глікану до специфічних залишків аспарагіну на ділянці Fc) [60,61]. Більшість імунних профілів, пов’язаних з інфекцією, зосереджено на глікозилюванні Fc IgG і там є доказом того, що глікозилювання IgG Fc може бути змінено після вакцинації проти грипу та правця, і, таким чином, відіграє вирішальну роль у формуванні захисного імунітету [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 років), контакт з іншими дитячими вакцинами, наприклад проти кору, епідемічного паротиту та краснухи (MMR), і географічні регіони, особливо ендемічні країни YF [1,66,67]. Дослідження показало, що після вакцинації YF17D особи, які проживають в ендемічних районах, мали порушення імунної відповіді зі зниженою стійкістю порівняно з тими, хто живе в неендемічних районах [67].

7. Прогалини в дослідженнях

Немає досліджень, які б надали детальну характеристику захисного імунітету, індукованого вакциною проти YF, за відсутності або присутності nAbs. Як показали дослідження, що оцінюють кандидати на вакцину проти малярії, ВІЛ і SARS-CoV-2 або імунну відповідь після інфікування, окрім нейтралізації, антитіла також можуть залучати Fc Rs або систему комплементу, щоб індукувати низку Fc-ефекторних функцій, які надійно прогнозований захист від інфекції [55,68,69]. Системна серологія для оцінки імунної відповіді, спричиненої вакциною, не проводиться рутинно, незважаючи на її здатність забезпечити комплексний підхід для оцінки різноманітності гуморальних імунних відповідей, що може допомогти в розробці вакцини, доставці , і дозування.

Оцінка біофізичних характеристик антитіл після вакцинації проти YF та пов’язаних факторів ризику, включаючи вік, генетику хазяїна, географічні умови (тобто ендемічні проти неендемічних територій) і коінфекції, може допомогти створити комплексний ландшафт гуморальної імунної відповіді та краще розуміння корелятів захисного імунітету. Крім того, з огляду на поточну нестачу вакцини проти YF та прагнення до використання дробового дозування, докази якого базуються виключно на кількісних титрах специфічних нейтралізуючих антитіл проти YF-вірусу [54], дані, що оцінюють індукований вакциною YF клітинний імунітет за допомогою цей режим дозування необхідний. Відповіді Т-клітин і В-клітин пам’яті є прогнозними для якості та кількості гуморальної імунної відповіді.

Однак залишається незрозумілим, чи і як клітинна імуногенність захищає від інфекції YFvirus. Необхідні дані, що описують величину та тривалість клітинної імунної відповіді, особливо з дробовими дозами вакцини, а також кореляцію між клітинною та гуморальною імунною відповіддю після цієї схеми вакцинації. Крім того, краще розуміння як гуморального, так і клітинного імунітету після вакцинації може також допомогти передбачити довгострокові імунні відповіді без необхідності отримувати дані протягом тривалого періоду спостереження.

Внесок автора: JM, письмова підготовка оригінального проекту; JM, DK, TL і GMW, написання, рецензування та редагування. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: JM, TL і GMW підтримуються грантом Wellcome Trust [номер гранту 220991/Z/20/Z]. DK і GMW також підтримуються стипендією Oak Foundation і грантом Wellcome Trust [номер гранту {{2} }Z_16_Z]. TL є дослідником Дженнера.

Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.

Заява про інформовану згоду: не застосовується.

Заява про доступність даних: у цьому дослідженні нові дані не створювалися та не аналізувалися. Обмін даними не стосується цієї статті.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Спонсори не брали участі в написанні рецензії.

Список літератури

1. Staples, JE; Барретт, ADTT; Уайлдер-Сміт, А.; Hombach, J. Огляд даних і прогалин у знаннях щодо імунітету, викликаного вакциною проти жовтої лихоманки, і тривалості захисту. NPJ Vaccines 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Гарднер, CL; Райман, К. Д. Жовта лихоманка: нова загроза. Clin. Лабораторія. Мед. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Всесвітня організація охорони здоров'я. Вакцини та вакцинація проти жовтої лихоманки: Позиційний документ ВООЗ, червень 2013-Рекомендації. Вакцина 2015, 33, 76–77. [CrossRef]

4. Чен, Л.Г.; Wilson, ME Контроль жовтої лихоманки: поточна епідеміологія та стратегії вакцинації. Троп. дис. Travel Med. Vaccines2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Всесвітня організація охорони здоров'я. Стратегія ліквідації епідемії жовтої гарячки (EYE) на 2017–2026 роки. Wkly. Епідеміол. Rec. 2017, 92, 193–204. Доступно в Інтернеті: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (переглянуто 2 лютого 2021 р.).

6. Гулд, Е.; Соломон Т. Патогенні флавівіруси. Lancet 2008, 371, 500–509. [CrossRef]

7. Райс, СМ; Ленчес, Е.М.; Едді, SR; Шин, SJ; Аркуші, РЛ; Strauss, JH Нуклеотидна послідовність вірусу жовтої лихоманки: наслідки для експресії та еволюції гена флавівірусу. Наука 1985, 229, 726–733. [CrossRef]

8. Девіс, Е.Г.; Барретт, ADT. Структура-функція білка оболонки вірусу жовтої лихоманки: аналіз епітопів антитіл. ViralImmunol. 2020, 33, 12–21. [CrossRef]

9. Фернандес-Гарсія, доктор медичних наук; Мазон, М.; Якобс, М.; Амара, А. Патогенез флавівірусних інфекцій: використання та зловживання HostCell. Cell Host Microbe 2009, 5, 318–328. [CrossRef]

10. Брессанеллі, С.; Стясний, К.; Еллісон, SL; Стура, Е.А.; Дюкеррой, С.; Лескар, Дж.; Хайнц, FX; Рей, Ф. А. Структура глікопротеїну флавівірусної оболонки в його конформації злиття мембрани, індукованої низьким рН. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [CrossRef]

For more information:19504776478nn@gmail.com