Проникність судин: шляхи регуляції та роль у захворюваннях нирок

Для отримання додаткової інформації. контактtina.xiang@wecistanche.com

Анотація

Фон: Проникність судин(VP) є фундаментальним аспектом судинної біології. Зростаюча кількість досліджень виявила, що багато сигнальних шляхів керують ВП як у фізіологічних, так і в патофізіологічних умовах. Крім того, нові докази вказують на те, що зміна VP є основним патогенним факторомгостре ураження нирок, хронічні захворювання нирок, діабетична хвороба нирокта інші протеїнуричні захворювання. Таким чином, сприйняття зв’язків між цими шляхами та етіологією захворювання нирок є важливим завданням, оскільки такі знання можуть спровокувати розробку нових терапевтичних або профілактичних медичних підходів. У цьому відношенні дискусія, яка підсумовує VP-регулюючі шляхи та пов’язує їх із захворюваннями нирок, є дуже виправданою.

Резюме: Основні шляхи регуляції VP включають ангіогенні фактори, включаючи фактор росту ендотелію судин/VEGFR, ангіопоетин/Tie і семафорин/нейропілін класу 3, а також фактори запалення, включаючи гістамін, фактор активації тромбоцитів і екстравазацію лейкоцитів. Ці шляхи в основному діють на ендотеліальний кадгерин судин, щоб модулювати з’єднання ендотеліальних клітин (ЕК), збільшуючи тим самим VP через парацелюлярний шлях. Підвищення VP при різноманітних захворюваннях нирок включає апоптоз ЕК, дисбаланс регуляторних факторів та багато інших патофізіологічних явищ, що, у свою чергу, посилює структурні та функціональні порушення нирок. Заходи, що покращують VP, ефективно покращують стан хворої нирки з точки зору пошкодження тканини, ендотеліальної дисфункції, функції нирок і довгострокового прогнозу.

Ключові повідомлення: (1) Ангіогенні фактори, фактори запалення та молекули адгезії являють собою основні шляхи регулювання VP. (2) Гіперпроникність судин пов’язує різні патофізіологічні процеси та відіграє шкідливу роль у багатьох захворюваннях нирок. 2021 S. Karger AG, Базель

Ключові слова: Проникність судин · Кадгерин ендотелію судин · Гостре ураження нирок · Хронічна хвороба нирок · Діабетична хвороба нирок

Натисніть тут, щоб дізнатися, для чого використовується цистанх

вступ

Для хребетних судинна система відіграє незамінну роль у зберіганні крові, живленні тканин киснем і поживними речовинами, транспортуванні метаболітів і створенні шлюзів для імунної системи. Щоб виконати ці місії, він забезпечує адекватні інтерфейси та достатню проникність для обміну матеріалами між системою кровообігу та різними тканинами [1].

Проникність судин (VP) зазвичай визначається як здатність кровоносних судин контролювати двонаправлене проходження молекул і імунних клітин певного діапазону розмірів і обмежувати екстравазацію більших молекул. У фізіологічних умовах молекули<40 kda="" can="" pass="" through="" mature="" vessels,="" whereas="" larger="" proteins,="" such="" as="" albumin="" (66="" kda)="" and="" transferrin(80="" kda),="" are="" retained.="" however,="" under="" pathophysiological="" conditions,="" for="" instance,="" inflammation,="" and="" allergy,="" even="" molecules="" of2,000="" kda="" may="" extravasate.="" in="" addition="" to="" size="" and="" physiological="" status,="" vp="" is="" also="" affected="" by="" the="" type="" of="" microvessels="" involved="" (venules="" or="" capillaries),="" other="" characteristics="" of="" the="" molecule(shape,="" charge,="" and="" hydrophilicity),="" and="" the="" histological="" pathway(transcellular,="" paracellular,="" or="" via="">

Судинна система нирки є унікальною та складною: ниркова артерія входить у нирку в нирковій гілумі та далі розгалужується на міжчасточкову та дугоподібну артерії, які зрештою утворюють клубочкові капіляри та постклубочкові капіляри. Ця специфічна судинна мережа забезпечує функції нирок ультрафільтрації крові, утворення сечі та підтримки рідинної, електролітної та кислотно-лужної рівноваги [3]. Як життєво важлива властивість ниркової судинної системи, VP як клубочкових, так і постклубочкових капілярів відіграє вирішальну роль у гомеостазі нирок. Клубочкова проникність фільтраційного бар’єру визначає типи молекул, які фільтруються із сироватки до капсули Боумена. Крім того, VP постгломерулярних капілярів, включаючи перитубулярну капілярну мережу та vasa recta, має важливе значення для реабсорбції ультрафільтрату та підтримки медулярного осмотичного градієнта [4].

Зміна ВП тісно пов'язана з різними захворюваннями нирок. При гострому ураженні нирок (ГПН) гіперпроникність капілярів сприяє мікросудинній гіпоперфузії, набряку, гіпоксії та запаленню, що ще більше посилює пошкодження тканин і дисфункцію [5]. Зміни системної та гломерулярної проникності пов’язані з альбумінурією та набряком при багатьох протеїнуричних захворюваннях, таких як діабетичні захворювання нирок (ДЗН), ідіопатичний нефротичний синдром (ІНС) та гіпертензія [6-8]. При хронічній хворобі нирок (ХХН), зокрема термінальній стадії ниркової недостатності (ТПН), мікросудинні витоки, що супроводжуються розрідженням капілярів і тубулоінтерстиціальним фіброзом, були зареєстровані як у тварин, так і у пацієнтів, що асоціювалося з поганим прогнозом [9,10].

Враховуючи ключову роль ВП у гомеостазі нирок як за фізіологічних, так і за патологічних умов, подальше дослідження механізму його регуляції та його зв’язку із захворюваннями нирок є дуже виправданим. У цьому огляді обговорюватимуться поточні дослідження регуляції VP основними сигнальними шляхами, зміни VP при різних захворюваннях нирок, їх кореляція та перенесення таких молекулярних механізмів у доклінічну та клінічну практику. Елементи та шляхи ВП у ниркових капілярах узагальнено на малюнку 1.

Рис.1. Ниркові капілярні русла та шляхи проникності. Схематичне зведення елементів і шляхів ВП в ниркових капілярах. У нирці є 2 типи капілярів: клубочковий капіляр і постклубочковий капіляр (перитубулярний капіляр), які мають різні елементи, що впливають на їхню проникність. Обидва вони включають поверхневий ендотеліальний глікокалікс і моношар EC для трансцелюлярного шляху, EC з’єднання (TJs і AJ) для парацелюлярного шляху, EC fenestrae (перитубулярні капілярні fenestras мають тонку діафрагму), перицити (мезангіальні клітини як клубочкові перицити), і базальної мембрани (GBM). Крім того, гломерулярний проникний бар’єр включає подоцити з щілинною діафрагмою між їхніми ніжними відростками. VP, проникність судин; EC, ендотеліальні клітини; TJs, щільні з’єднання; AJs, спайки; GBM, базальна мембрана клубочка.

Регулювання ВП

Сигнальний шлях VEGF/VEGFR

Фактор росту ендотелію судин (VEGF) спочатку називали фактором проникності судин, що вказує на його ключову роль у регуляції проникності. Члени родини VEGF включають від VEGF-A до VEGF-E та плацентарні фактори росту, які діють через свої рецептори VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3 і корецептори нейропілін-1 (NRP1) і нейропілін-2(NRP2) [11].

VEGF-A/VEGFR2 з корецептором NRP1 є основним шляхом модуляції ангіогенезу та VP [11]. У нирках VEGF виробляється головним чином подоцитами та тубулярними епітеліальними клітинами, а VEGFR2 експресується на ендотеліальних клітинах (ЕК), де він утворює механосенсорний комплекс із судинним ендотеліальним кадгерином (VE-кадгерином), головним адгезивним білком на з’єднаннях прилипань (AJs). Стимуляція VEGF запускає фосфорилювання VEGFR2 на тирозині Y949, який зв’язує специфічний для Т-клітин адаптер, викликаючи далі Src/ Сигнал Vav2/Race/PAK1, що призводить до фосфорилювання VE-кадгерину на Y658 і Y685, а потім до ендоцитозу з подальшою деградацією або рециркуляцією, таким чином збільшуючи VP [12, 13]. Іншим сайтом фосфорилювання VEGFR2, відповідальним за VP, є Y1173, який може через PLC-залежний приплив кальцію до індукованого шляхом PI3K/Akt фосфорилювання ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) у серині S1177, ac private eNOS для виробництва NO [12]. NO індукує вазодилатацію та локальне збільшення кровотоку, що призводить до зміни напруги зсуву для модулювання фосфорилювання VE-кадгерину та зміни гідростатичного тиску для сприяння екстравазації внутрішньосудинного компонента [14,15]. Крім того, NO опосередковує S-нітрозилювання -катеніну в Cys619, сприяючи його дисоціації від VE-кадгерину та демонтажу AJs [16]. Крім того, шлях VEGF/VEGFR2 може опосередковувати VP через порушення тісних з’єднань (TJs)[17].

Цікаво, що раніше вважалося, що VEGFR3 з корецептором NRP2 контролює лімфангіогенез, але VEGFR3 може також модулювати VP шляхом пригнічення експресії VEGFR2 та активності шляху VEGF/VEGFR2 у спокійних, ангіогенних ЕК [18]. Таке явище передбачає взаємодію між VEGFR і підкреслює їх синтетичний ефект при зосередженні на будь-якому з цих шляхів, навіть якщо VEGFR мають різну спорідненість до різних лігандів. Слід зазначити, що дані, які обговорювалися вище, отримано з використанням мишачих моделей [12-18] і EC, культивованих in vitro, включаючи людські [14,15,17] і мишачі [14-16,18]EClines, які можуть не повністю відображають процес передачі сигналів в організмі людини. Крім того, слід підкреслити, що інтерналізація VE-кадгерину як загального шляху VEGF-індукованого VP призводить до руйнування AJ і, нарешті, опосередковує VP через парацелюлярний шлях.

Angst/Tie і VE-PTP

Ангіопоетини (Angpts) є секретованими факторами росту, які регулюють ангіогенез і запалення через ендотеліальну рецепторну тирозинкіназу Tie. Angel і Angpt2 діють антагоністично в модуляції VP: Angptl конститутивно експресується в не-EC, він фосфорилює Tie2 на EC, сприяє його перерозподілу та далі викликає шлях Rapl/Race для дезактивації опосередкованого шляхом RhoA/ROCK фосфорилювання легкого ланцюга міозину, перегрупування VE-кадгерину та судинний витік [19,20]. І навпаки, експресія Angpt2 за допомогою EC зазвичай контролюється на низьких рівнях, але підвищується за патологічних умов і конкурентно зв’язується з Tie2, щоб інактивувати його [20]. Крім того, Angpt2 знижує експресію клаудину-5 в ТЖ, збільшує експресію кавеоліну-1 для підтримки трансцелюлярного шляху та стимулює відшарування перицитів і міграцію для посередництва VP [21]. Інший можливий механізм Angpt2-індукованого ВП може включати пошкодження поверхневого глікокаліксу ендотелію, що є важливим для ендотеліальної дисфункції, оскільки клінічні дослідження показують, що збільшення Angpt2 може опосередковувати зв’язок між ліпопротеїнами низької щільності та холестерином та пошкодженням глікокаліксу відзначається біомаркером синдекан-l у пацієнтів із нефротичним синдромом [22]. Tiel менш охарактеризований, ніж Tie2, який може безпосередньо взаємодіяти з Tie2, щоб регулювати шлях Angpt/Tie2, і його видалення звужує AJ, посилюючи експресію VE-кадгерину [23].

Протеїн тирозинфосфатази судинного ендотелію (VE-PTP) є ендотеліально-специфічною фосфатазою, пов’язаною як з VE-кадгерином, так і з Tie2, і вона стабілізує VE-кадгерин у спокійному ендотелії шляхом інгібування GEF-H1-опосередкованої активації RhoA та в активований ендотелій через дефосфорилювання VE-кадгерину на Y658/Y685 [24]. Суперечливо те, що він може відігравати подвійну роль в ендотелії, де його інгібування активує Tie2 для стабілізації AJ. Однак, за відсутності Tie2, інгібування VE-PTP посилює VP, відповідно до його впливу на дефосфорилювання VE-кадгерину [19,24] . Крім того, VE-PTP дефосфорилює VEGFR2 залежним від Ang1/Tie2- способом, що пригнічує фосфорилювання VE-кадгерину [25]. У свою чергу, під час VEGF стимуляції екстравазації лейкоцитів VE-PTP відокремлюється від VE-кадгерину для відкриття AJ [26]. Підсумовуючи, VE-PTP регулює VP шляхом комбінованої дії на дефосфорилювання VE-кадгерину, пригнічення Tie2 і регуляцію VEGFR2. Одночасне націлювання на VEGF, Angpt2 і VE-PTP може бути перспективною терапевтичною стратегією мікроангіопатії [27].

Подібно до дослідницьких досліджень VEGF, ці дані отримані в основному з мишачих моделей [19-21,23,27], людських EC ліній [19,21,23,27] і мишачих EC ліній [21, { {9}}], що демонструє вплив сигналу Angpt/Tie через трансцелюлярний [21] і парацелюлярний [19,20,24,25]шляхи. Клінічне випробування [22] надає докази того, як Angpt2 модулює ВП через пошкодження глікокаліксу у пацієнтів, і необхідні додаткові клінічні дослідження, щоб підвищити надійність поточних висновків.

Семафорин класу 3 і NRP1

Семафорини класу 3 - це секретовані розчинні молекули, спочатку ідентифіковані як білки-керівники аксонів. NPL є закріпленим на мембрані рецептором для семафоринів класу 3 у хребетних, який може неконкурентно зв’язувати VEGF і запускати відповідні нижні шляхи [28].

NRP1 як корецептор VEGF/VEGFR2 може підвищувати афінність ліганд-рецептор і брати участь у передачі сигналу [11,28]. Крім того, NRP1 і VEGFR2 можуть опосередковувати VP незалежно один від одного [29]. Наприклад, шлях SEMA3A/NRPl пригнічує активність PP2A через сигнал Src/Set, який призводить до фосфорилювання VE-кадгерину в серині S665 та інтерналізації або запускає шлях PI3K/Akt [30, 31]. Крім того, SEMA3A може взаємодіяти з комплексом VEGFR1/NRP2, щоб викликати активацію Mical2, дезорганізацію F-актину та порушення цитозоль-етону [32]. Більше того, наше дослідження виявило SEMA3Cas як пропроникний фактор, який сприяє пошкодженню тканин під час ГПН. Цікаво, що SEMA3A є антиангіогенним і певною мірою антагонізує VEGF-A, тоді як він сприяє VP [31]; Функції SEMA3C подібні до VEGF, оскільки він сприяє ангіогенезу та VP у мишей (Cai A et al, дані переглядаються). Ці результати вказують на те, що шлях SEMA3A (SEMA3C)/NRP1 може брати участь у різних захворюваннях, модулюючи VP, що включає не лише сам шлях, але й його взаємодію з VEGFR. Що стосується можливої ​​терапії, ми можемо інгібувати сайт зв’язування семафорину класу 3 на NRP1, щоб заблокувати реакцію проникності, тоді як зв’язування VEGF залишити незмінним для підтримки проліферації та виживання EC.

У сукупності джерелом цих даних є комбінація експериментів in vivo з використанням мишачих моделей [28-32] і культур клітин in vitro з використанням ліній EC людини [29-31] або мишачих ліній [32]. Припускають, що семафорини класу 3 зв’язуються з NRP1, щоб індукувати VP через парацелюлярний шлях, але те, як перевести це в клінічну практику, потребує подальшого дослідження.

Фактори запалення та екстравазація лейкоцитів Гіперпроникність судин, викликана різними факторами запалення, відіграє вирішальну роль у запаленні та анафілаксії. Гістамін, відомий фактор запалення, має 4 споріднені рецептори, пов’язані з G-білком, позначені як HIR до H4R. Гістамін підвищує VP через HIR, який також може бути активований фактором активації тромбоцитів (PAF). Активація H1R сприяє PLC-опосередкованій мобілізації кальцію та шляху RhoA/ROCK, які разом індукують фосфорилювання легкого ланцюга міозину та перерозподіл VE-кадгерину, з подальшим утворенням розриву [33]. Окрім вищезгаданого шляху eNOS, що включає гемодинамічні зміни та індуковане NO S-нітрозилювання α-катеніну, p120 та VE-кадгерину, є ще одним основним механізмом проникнення цих факторів запалення [34, 35]. Крім того, TNF-a, ще один відомий прозапальний цитокін, сильно сприяє проникності через ініціювання сигналу RhoA/ROCK, активацію шляху Rac/ROS для дисоціації VE-PTP від ​​VE-кадгерину та модулювання молекул TJ, включаючи ZO{ {21}}, оклюдин і клаудин [36, 37].

Екстравазація лейкоцитів, ключова подія при запаленні, тісно пов’язана з VP через VE-кадгерин, оскільки антипроникність через комплекс VE-кадгерин-a-катенін сильно зменшує лейкоцитарну інфільтрацію в певних тканинах, не впливаючи на сигнал VEGFR2, VE-PTP асоціація, або цитоскелетна організація [13, 38]. Цікаво, що VP і екстравазація лейкоцитів регулюються різними тирозинами VE-кадгерину, оскільки фосфорилювання в Y685 дозволяє VP і лейкоцитам, дефосфорилює Y731, екстравазувати [39]. Незважаючи на те, що VE-PTP вибірково функціонує на Y685, він має вирішальне значення для трансміграції лейкоцитів, оскільки стимуляція VEGF або зв’язування лімфоцитів з молекулою адгезії судинних клітин -1 активує шлях Race/NOX/ROS/Pyk2, який опосередковує від’єднання VE-PTP від VE-кадгерин, необхідний для ВП та діапедезу лейкоцитів in vivo [26]. Крім того, фосфорилювання VE-кадгерину Y685 підтримує дифузію хемокіну із запаленого інтерстицію до судинного просвіту, тим самим сприяючи зворотній трансендотеліальній міграції активованих нейтрофілів, щоб викликати пошкодження віддалених органів [40].

Усі ці доклінічні дослідження цитокінів і клітин запалення базуються на мишачих моделях [33-40], за допомогою ліній ЕС людини [33,35,38,39] або ізольованих первинних клітин [36, 39]. Взяті разом, ці запальні фактори мають кілька спільних механізмів серед не тільки самих себе, але й ангіогенних факторів, і модифікація VE-кадгерину для полегшення парацелюлярного шляху, здається, відіграє центральну роль. Шляхи, що регулюють VP, узагальнено на малюнку 2.

Рис.2. Основні сигнальні шляхи, що регулюють ВП. Ці шляхи в основному включають ангіогенний сигнальний шлях (VEGF/VEGFR2, Angpt/Tie2 і SEMA3A/NRP1) і запальний сигнальний шлях (гістамін/HIR, PAF/PAFR, TNF-a/TNFR і лейкоцити/VCAM{{6} }). Незалежно від точного процесу передачі сигналу, вони модулюють загальний субстрат, VE-кадгерин, в AJ. Фосфорилювання VE-кадгерину в Y658, Y685 і S665 призводить до інтерналізації з наступною деградацією або рециркуляцією, тим самим збільшуючи VP. VE-PTP інгібує фосфорилювання VE-кадгерину та VEGFR2 для стабілізації ендотеліальних з’єднань; отже, його дисоціація від VE-кадгерину посилює VP.S-нітрозильну дію VE-кадгерину, -катеніну та pl20 опосередковує порушення ендоцитозу AJ та VE-кадгерину. Фосфорилювання MLC, стресового волокна, сприяє перегрупуванню та перерозподілу VE-кадгерину для відкриття ендотеліального контакту. Лейкоцити дефосфорилюють VE-кадгерин Y731, щоб викликати екстравазацію. VP також модулюється TJ, експресією кавеоліну-1 (міжклітинний транспорт), відшаруванням перицитів і гемодинамічними факторами. ВП, проникність судин; VE-кадгерин, кадгерин ендотелію судин; AJ, адгезивне з'єднання; VE-PTP, судинний ендотеліальний протеїн тиро-синфосфатаза; MLC, легкий ланцюг міозину; TJs, тісні з’єднання; IS, індоксилсульфат; ЕК, ендотеліальна клітина.