Зведення старіння до динаміки однієї змінної робить кількісну модель старіння у вигляді стохастичного рівняння. (1) з посил. 18, і це дослідження відрізняється від попередніх пропозицій виводити смертність з динаміки фізіологічного стану58,59. Такі моделі є математичними метафорами випадкових блукань у просторах дуже великої розмірності, тому їх може бути важко інтерпретувати або зробити висновок з біологічних сигналів без додаткових припущень. Ми вважаємо, що критичність є корисним теоретичним спостереженням, а глибоке навчання є чудовим практичним інструментом, який можна використовувати разом для спрощення ідентифікації параметрів моделі та їх зв’язку з властивостями організму. Відзначимо, що пояснення закону смертності Гомперца є ​​недостатнім доказом теорії старіння. Зіставлення стохастичної поздовжньої динаміки фізіологічних показників із прогнозом моделі є набагато складнішим завданням, і його слід використовувати як ефективний інструмент для перевірки моделі.

Глікозид цистанхи може також підвищувати активність СОД у тканинах серця та печінки та значно знижувати вміст ліпофусцину та МДА в кожній тканині, ефективно поглинаючи різні реактивні кисневі радикали (OH-, H₂O₂ тощо) та захищаючи від пошкодження ДНК, спричиненого ОН-радикалами. Фенілетаноїдні глікозиди Cistanche мають сильну здатність поглинати вільні радикали, вищу відновну здатність, ніж вітамін С, покращують активність СОД у суспензії сперми, знижують вміст МДА та мають певний захисний ефект на функцію мембрани сперми. Полісахариди цистанхе можуть підвищувати активність SOD і GSH-Px в еритроцитах і легеневих тканинах експериментально старіючих мишей, викликаних D-галактозою, а також знижувати вміст MDA і колагену в легенях і плазмі і підвищувати вміст еластину, мають хороша очищувальна дія на DPPH, подовжує час гіпоксії у старіючих мишей, покращує активність СОД у сироватці та затримує фізіологічну дегенерацію легенів у експериментально старіючих мишей. Експерименти показали, що цистанша має хорошу антиоксидантну здатність до клітинної морфологічної дегенерації. і має потенціал бути лікарським засобом для запобігання та лікування хвороб старіння шкіри. У той же час ехінакозид у Cistanche має значну здатність поглинати вільні радикали DPPH і має здатність поглинати активні форми кисню та запобігати індукованій вільними радикалами деградації колагену, а також має хороший ефект відновлення при пошкодженні аніонів вільних радикалів тиміну.

Натисніть на Cistanche Powder Bulk

【Для отримання додаткової інформації: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

dFI збільшувався експоненціально з віком із характерною швидкістю подвоєння {{0}}.02 на тиждень. Ця оцінка дещо менша, ніж (але все ще такого ж порядку) очікуваний рівень прискорення смертності Гомпертца 0,037 на тиждень22 для штаму SWR/J. Враховуючи спостережувані швидкості подвоєння dFI у мишей, t ~ 3 і, отже, детерміновані фенотипічні зміни домінують над випадковими ефектами з коефіцієнтом 3 (див. Рівняння (2) і Фіг. 3).

Більш цікаво те, що в перехресному наборі даних dFI насичується на граничному значенні, яке досягається у віці, що відповідає середній тривалості життя в групі. Проте ми помітили, що стеля dFI відповідає рівням dFI в когортах тварин, запланованих на евтаназію через надмірну захворюваність згідно з поточними лабораторними протоколами, що настільки близько до смерті від природних причин, наскільки тварини можуть бути в сучасній лабораторії.

Обидві особливості траєкторій старіння в MPD сумісні з аналітичними рішеннями рівняння. (1) для динаміки параметра порядку. У вих. 18, ми пояснили, що на початку життя dFI експоненціально зростає (див. рівняння (2)). У віці, що приблизно відповідає середній тривалості життя в популяції, нелінійні ефекти беруть верх над динамікою dFI, і стан організму відхиляється від молодості навіть швидше, ніж експоненціально. Така ситуація несумісна з виживанням і, отже, не може спостерігатися в даних. У нашій моделі та експерименті смерть настає швидко, як тільки досягається максимальний рівень dFI в якийсь момент життєвої історії тварини.

Стохастичне рівняння (1) встановлює «закон руху» для фізіологічного стану організму та прогнозує уповільнення смертності у пізньому віці у вигляді насичення смертності на рівні плато, Mðt ≫ tÞ ≈ . Прогнозований зв’язок між граничною смертністю та часом подвоєння рівня смертності, проведений у різноманітних видах60 та експериментах у кількох умовах у тих самих видів, таких як нематоди42. Тут ми повідомляємо про підтвердження граничного прогнозу смертності в дуже великих когортах мишей з посилання. 25.

Хороша напівкількісна узгодженість між емпіричними кривими смертності у великих експериментах і теоретичним прогнозом забезпечує незалежний і чутливий тест моделі критичності старіння як теоретичної основи, запропонованої тут для аналізу даних в експериментах, що включають старіння тварин. Більш конкретно, експериментальне підтвердження для прогнозу уповільнення смертності в пізньому віці підтверджує основне стохастичне рівняння. (1) і зв’язок між його рішенням у формі dFI та смертністю від усіх причин. Ми також зазначаємо, що уповільнення смертності в моделі виникає через стохастичний характер динаміки параметра порядку, і його слід очікувати навіть у когорті генетично ідентичних тварин (див. обговорення в посиланні 61).

Відхилення від закону Гомперца в людських когортах також трапляються, але у віці, що перевищує середню тривалість життя, коли смертність вже значно перевищує теоретичну межу, що відповідає швидкості подвоєння смертності майже на порядок60. Це означає, що характер динаміки стану організму в процесі старіння людини якісно інший, ніж у мишей або нематод. У вих. 5, ми помітили, що у коливаннях фізіологічних показників у людей також домінує колективна змінна, що характеризується відносно довгим, але кінцевим часом автокореляції (в діапазоні кількох тижнів) і пов’язана з віком і смертністю від усіх причин. Кількість індивідуумів, що демонструють ознаки втрати динамічної стабільності (що вимірюється надзвичайно довгим часом автокореляції), зростала експоненціально з віком зі швидкістю, що відповідає швидкості подвоєння смертності за законом смертності Гомперца61.

Тісний зв’язок між автокореляційними властивостями змінних фізіологічного стану та ознаками старіння свідчить про те, що AR-аналіз, посилений глибоким навчанням, може допомогти виявити ознаки старіння людини та прогресування хронічних захворювань. Вигода може бути особливо великою в дослідженнях, які включають великі набори поздовжніх вимірювань, але часто не мають інформації про подальшу смертність і захворюваність. У той час як характерні ознаки старіння у мишей корельовані та переважно оборотні, значна частина фізіологічних змін, пов’язаних зі старінням у людей, є стохастичними та можуть бути термодинамічно незворотними62. Таким чином, ми очікуємо, що систематичне застосування принципів теорії динамічних систем до аналізу біомедичних даних допоможе виявити ефективні фенотипи старіння і, таким чином, сприятиме відкриттю та розробці терапевтичних засобів проти старіння, які створюють тривалий ефект омолодження.

методи

Набори даних

Навчальний набір даних було підготовлено з дев’яти джерел даних, доступних у MPD19. Список включених джерел представлений у Додаткових даних 1 із посиланнями на включені та відсутні записи, згруповані за статтю та віком. Ми використовували лише аналізи, які надають дані CBC, аналізи з іншими біомаркерами не розглядалися через недостатню кількість зразків. Наша модель була навчена з використанням найкращого перекриття доступних функцій CBC з усіх джерел. Остаточний список містив 12 ознак загального аналізу крові: диференціал гранулоцитів (відсоток GR), кількість гранулоцитів (GR), гемоглобін (HB), гематокрит (відсоток HCT), диференціал лімфоцитів (відсоток LY), кількість лімфоцитів (LY), середній вміст гемоглобіну в клітинах ( MCHC), середня концентрація гемоглобіну (MCH), середній корпускулярний об’єм (MCV), кількість тромбоцитів (PLT), кількість еритроцитів (RBC) і кількість лейкоцитів (WBC). Перелік усіх скорочень див. у Додаткових даних 2. Якщо в джерелі даних були відсутні вимірювання гранулоцитів, їх було отримано за допомогою формул:

Усі тварини з одним або декількома відсутніми параметрами були виключені з навчання. Відсоток виключених записів був<2% and should not have affected the results.

Тварини

Усі експерименти на тваринах були схвалені Інституційним комітетом з догляду та використання тварин Інституту раку Розвелл-Парк або Комітетом з використання тварин Explora BioLabs, Inc.

Ми отримали 4–5-тижневих самців і самок мишей NIH Swiss від Charles River Laboratories (Вілмінгтон, Массачусетс). Їм дозволили старіти в комплексі онкологічного центру Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC). Протягом цього часу мишей тримали по 1–3 особини в клітці й годували необмежено стандартною їжею (Tekland Global 18% Protein Rodent Diet). Зразки крові були взяті в різному віці в рамках створення PFI3. Зразки крові відбирали з однієї кровотечі з піднижньощелепної вени в пробірки Vacutainer, оброблені EDTA (загальний об’єм 20 мкл) і використовували для підрахунку цільної крові та вимірювання рівня глюкози за допомогою аналізатора Hemavet 950 (Drew Scientific). Інші 75 мкл крові було зібрано в пробірки плазмового сепаратора, оброблені Li-гепарином; плазму очищали центрифугуванням при 5000×g протягом 5 хв і використовували для вимірювання концентрації циркулюючих прозапальних цитокінів і тригліцеридів.

Набір даних MA0071 був створений у поперечному експерименті з використанням самців і самок мишей NIH Swiss. Кров збирали у мишей-самців у віці 26 років (n=20), 64 (n=18), 78 (n=17), 92 (n=14), і 132 (n=6) тижнів. Вікові групи жінок були представлені віком 30 (n=20), 56 (n=20), 68 (n=19), 82 (n=19), 95 років. (n=18), 108 (n=20) і 136 (n=7) тижнів. Набір даних MA0072 було отримано в результаті поздовжнього експерименту. Зразки крові були зібрані у віці 66 (n=27), 81 (n=22), 94 (n=21), 109 (n=16) і 130 років (n=7) тижнів. Набір даних MA0073 включає зразки крові, зібрані у 97 самців і 127 самок мишей різного віку, коли тварини досягли затверджених експериментальних кінцевих точок і потребували гуманної евтаназії. Усі процедури на тваринах проводилися відповідно до затвердженого протоколу Комітету з догляду та використання тварин (IACUC). Мишей щодня спостерігали на предмет розвитку вікових патологій. Щоразу, коли повідомлялося про проблеми зі здоров’ям, дослідники зв’язувалися з ветеринарами та дотримувалися їхніх рекомендацій щодо лікування або евтаназії. Мишей лікували до покращення стану або піддавали евтаназії, коли було досягнуто кінцевої точки для кожного стану здоров’я, описаного в протоколі. Евтаназію проводили шляхом асфіксії СО2 з подальшим вивихом шийки матки. Загальну кількість тварин у цих наборах даних див. у Додаткових даних 3.

Самки мишей p16/INK4a-LUC (p16-Luc) у віці від 44 до 106 тижнів були отримані з лабораторії N. Sharpless в Університеті Північної Кароліни (Chapel Hill, NC). Усіх тварин містили в умовах 12:12 світло:темрява (12 годин світла, а потім 12 годин темряви) у спільному ресурсі для лабораторних тварин RPCCC. Усі експерименти на тваринах були схвалені IACUC Інституту раку Розвелл Парк. Біолюмінесцентну візуалізацію проводили за допомогою системи візуалізації IVIS Spectrum (Caliper LifeSciences, Inc, Waltham, MA). p16/Ink4a-Luc plus /- мишам внутрішньоочеревинно вводили D-люциферин (150 мг/кг, Gold Biotechnology), через 3 хвилини анестезували ізофлураном і знімали з використанням 20-другого часу інтеграції та групування середовища. Зображення обробляли та кількісно оцінювали як суму фотонного потоку, записаного з обох сторін кожної миші за допомогою програмного забезпечення Living Image (Perkin Elmer, Waltham, MA.).

Для експерименту з лікування рапаміцином 60-тижневих самців мишей C57BL/6J було отримано з Jackson Laboratories (США). Когорту 60 60-тижневих мишей-самців C57BL/6 розділили на лікувальну (n=12) ​​і контрольну (n=48) групи за допомогою методу стратифікованої рандомізації для отримання нерозрізненого розподілу dFI значення перед експериментом. Зразки крові (загальний об’єм 120 мкл) збирали в пробірки з ЕДТА через підщелепну або лицьову вену за допомогою ланцета. Усі процедури на тваринах були схвалені комітетом використання тварин Explora BioLabs, Inc (IACUC SP17-004-035B) і відповідали політикам Explora BioLabs, Inc щодо догляду, добробуту та поводження з лабораторними тваринами. Рапаміцин був придбаний у LC Laboratories (Массачусетс, США). Рапаміцин вводили щодня по 12 мг/кг перорально протягом 8 тижнів. Контрольну групу обробляли носієм (5% Твін-80, 5% ПЕГ-400, 3% ДМСО).

Зменшення розмірності за допомогою PCA

Ми виконали PCA за допомогою Python і Scikit-learn package63. Спочатку ми застосували трансформацію PCA до всього навчального набору даних. Проте в основних компонентах переважала різниця в лініях мишей. Ми усунули різницю в штамах, віднявши середні значення ознак CBC, розрахованих для найранішого віку, доступного для вибраного штаму, із значень ознак CBC усіх тварин для цієї лінії:

де індекси i та j означають ознаки CBC та лінії відповідно, а вік тварини. Для простоти ми відфільтрували лінії мишей, які не були представлені в наборі даних Peters464.

Більшість відхилень у даних, що представляють повний набір даних, було пов’язане з ростом і дозріванням тварин. Перший показник ПК збільшувався з віком тварин, особливо через 25 тижнів (додатковий рис. 1). Навпаки, другий і третій показники PC набувають відмінних від нуля середніх значень до того ж віку 25 тижнів. Це свідчить про те, що старіння та ранній розвиток у мишей є різними фенотипами. Згодом ми виконали всі наші розрахунки, використовуючи дані тварин старше 25 тижнів.

Статистичний аналіз даних про смертність

Записи про смерть тварин, пов’язані з набором даних MPD Peters4, також були доступні в MPD як окремий набір даних під назвою Yuan223. Ці набори даних містять різні когорти тварин із великим перекриттям. Ми знайшли записи про смертність 487 тварин у наборі даних Peters4, тоді як 393 тварини були відсутні. Причина зникнення невідома. Для створення цензурних записів ми включили всіх тварин, які мають принаймні два послідовних вимірювання CBC. Ми припустили, що тварин, яким було проведено одне вимірювання CBC, ймовірно, умертвили після забору крові. Отже, якщо тварина має більше одного вимірювання CBC, ми вважаємо його втраченим під час останнього вимірювання. Загалом ми знайшли 79 тварин, які задовольняють цю умову. Решта 314 тварин з невідомими датами смертності були виключені з аналізу.

Тест рангової кореляції Спірмена проводили окремо для двох когорт мишей. Перша когорта включала всіх тварин із набору даних Peters4 із записами про смертність без цензури. Друга когорта включала тварин із набору даних Peters4 із вимірюванням BW та рівня IGF1 у сироватці крові, взятих із набору даних MPD під назвою Yuan1 24.

Ми виконали регресійний аналіз Кокса PH за допомогою Python і пакета Lifelines 65. Спочатку ми створили керовану багатовимірну модель Кокса-PH, використовуючи вік, стать і характеристики CBC як коваріати та використовуючи дані всіх тварин з Peters4. набір даних, включаючи цензуровані та нецензуровані події смертності. Вихідні дані моделі, логарифмічний коефіцієнт ризику (HRCBC) є скалярним добутком вектора, що містить характеристики CBC, і відповідні коефіцієнти моделі Кокса-PH. Далі ми протестували асоціацію функції HRCBC в однофакторній моделі Кокса-PH разом із оцінкою dFI в когортах тварин того самого віку та статі (див. Додаткові дані 6) як альтернативу тесту рангової кореляції Спірмена. Обидва тести добре узгоджувалися один з одним.

Навчання нейронної мережі AE/AR

Ми використали комбінацію глибокої AE і простої моделі AR для модального аналізу (модель AE-AR). У своєму вузькому місці плече кодера AE створювало стиснуте 4-вимірне представлення y вхідних даних, 12-вимірний вектор фізіологічного стану x, створене з доступних вимірювань CBC. Рука декодера реконструювала вихідний 12-розмірний стан ~ x з ознак вузького місця.

Одночасно з AE ми навчили мережу відповідати поздовжньому зрізу MPD (включаючи повністю дорослих тварин у віці від 26 до 104 тижнів з інтервалом вибірки Δt=26 тижнів) до рішення лінеаризованої (g)=0) версія рівняння (1),

де z — найкраща можлива лінійна комбінація вузьких місць AE, r=expð ΔtÞ ≈ 1, а z0 — найкраще відповідне значення коефіцієнта авторегресії та постійного зсуву відповідно. Тут ξ — похибка підгонки (комбінація шуму системи та похибок вимірювання).

Ми прийняли архітектуру нейронної мережі, запропоновану в посиланні. 45. Наша реалізація обробляла поперечні та поздовжні вимірювання одночасно з дисбалансом на користь поперечних даних, що є типовим для реальних клінічних даних. Як вхідні дані мережа має три 12-вимірні вектори, представлені параметрами CBC: один для набору даних поперечного перерізу (x) і два інших для набору поздовжніх даних, що відповідає теперішньому (xn) і майбутньому (xn плюс 1 ) стани зразка (рис. 7а).

Зразки поперечного перерізу слугували вхідними даними в АЕ. Поздовжні вибірки в стиснутому представленні (yn, yn плюс 1) також брали участь у частині навчання авторегресії. Основною перевагою включення АЕ в нейронну мережу є його здатність до ефективного нелінійного зменшення розмірності66, що необхідно для таких корельованих величин, як компоненти CBC (рис. 1а). Зменшений розмір прихованих розмірів працює як регулярізація та допомагає тренуватися без переобладнання на невеликому поздовжньому наборі даних, використовуючи більше зразків із більшого набору поперечних даних.

Блок AE кодує вхід (x) у 4-вимірний вектор y=ϕ(x), а потім реконструює вихідний сигнал e x=ϕ 1 ðyÞ. AE було реалізовано як стек повністю з’єднаних щільних шарів і залишкових мережевих блоків (ResNet)67. Щільні шари за замовчуванням мають вагову матрицю W, вектор зміщення b і лінійну функцію активації. Блок ResNet, показаний на рис. 7b, являє собою стек з двох щільних шарів з функцією активації випрямленої лінійної одиниці з витоком (Leaky ReLU). Вхід і вихід пов’язані поелементним додаванням. Блоки ResNet додають нелінійні випрямні перетворення до вихідного вхідного сигналу, допомагаючи вивчати нелінійні перетворення. AE навчається одночасно на поперечних і поздовжніх наборах даних.

Блок проектора приймає 4-вимірний вектор як вхідні дані та перетворює його на скаляр z=A ⋅ y, який ми називаємо dFI. Під час навчання на входи подається пара векторів: один для поточного стану системи та один yn плюс 1 для майбутнього стану. Блок лінійної динаміки вирішує задачу авторегресії (7) і прогнозує майбутній стан Zn плюс 1=ξ(rZn)=rzn плюс b. Блок допоміжного декодера реконструює вихідний вектор 12-вимірності CBC з виходу блоку лінійної динаміки ezn плюс 1, використовуючи декодер ϕ−1 з блоку AE: e xn плюс 1=ϕ 1 ðB ezn плюс 1Þ.

Щоб змусити матриці A і B у проекторі та блоках лінійної динаміки бути лівими та правими власними векторами у розв’язанні рівняння. (7) ми додали такі обмеження:

Тут LAE – втрати від реконструкції AE, Lpred – втрати від реконструкції майбутнього стану, LAR – втрати авторегресії, LC – втрати, пов’язані з обмеженнями з рівняння. (8), а термін k Wk2 2 є L2 регуляризацією вагових коефіцієнтів NN, щоб уникнути проблеми надмірного підгонки.

Ваги 1, 3 і 4 було присвоєно значенням 1, 100 і 0.01 відповідно. Під час навчання вагу 2 поступово збільшували від 0 до 1. Модель було навчено протягом 600 епох зі швидкістю навчання 0,001 та оптимізатор Адама 68. Останні 200 епох було навчено зі швидкістю навчання 0,0001. Архітектура AE/AR NN була реалізована за допомогою Python і TensorFlow framework69.

Нелінійна динаміка параметра порядку має вирішальне значення для пояснення смертності. У той же час ефектами нелінійності можна знехтувати майже завжди протягом життя тварини, якщо безрозмірний параметр, що виражає тривалість життя тварини t в одиницях часу подвоєння смертності, великий, t ≫ {{1} }. Враховуючи спостережувані швидкості подвоєння dFI у мишей, t ~ 3 і, отже, лінійна модель AR є лише розумним наближенням. У майбутньому слід отримати кращі варіанти dFI, підвищивши ранг у моделях AR, можливо, включаючи ефекти сполучення режимів з dFI.

Оцінка моделі

Модель була перевірена в тестових наборах даних (див. Додаткові дані 3), які були повністю виключені з навчання моделі AE-AR. Тестові набори даних були отримані в результаті незалежних експериментів шляхом збору зразків CBC від когорт мишей NIH Swiss різного віку та статі (набір даних MA0071), когорти мишей-самців NIH Swiss, за якими спостерігали протягом 15 місяців (набір даних MA0072), і когорт неактивних самців і самок мишей NIH Swiss, яких гуманно евтаназували після досягнення затверджених експериментальних кінцевих точок (набір даних MA0073).

Ми оцінили похибку реконструкції AE шляхом розрахунку середньоквадратичної помилки (RMSE) і коефіцієнта детермінації R2 для кожної функції CBC у навчальних і тестових наборах (Додаткові дані 4 і Додаткові дані 5). Середній RMSE у тестовій групі становив 229,6 з R2=0.55; у навчальному наборі RMSE становив 106,4 і R2=0,77. Найкраща реконструкція була досягнута для гематокриту (R2=0.95), еритроцитів (R2=0.92) і лімфоцитів (R2=0.87); найгірші результати були для середньої концентрації корпускулярного гемоглобіну (R2=− 0.82) і тромбоцитів (R2=− 0.14) у досліджуваному наборі. Зауважимо, що згідно з визначенням, −1 < R2 < 1 (див., наприклад, 70), величина може бути від’ємною або в потягу, або в наборах перевірки, що вказує на випадки особливо поганої відповідності.

Визначення впливу препарату на dFI

Ми провели дослідження впливу рапаміцину на траєкторії dFI в окремих тварин. Технічно ми порівняли збільшення рівнів dFI в окремих історіях життя в інтервалах часу залежно від кількості лікування між наступними часовими точками. Такий аналіз явно спирається на рівняння руху (7) для параметра порядку, яке апроксимується dFI. Ефект препарату проявляється як «силовий» термін, що зменшує прирости dFI між вимірюваннями, коли вводиться препарат, і не має ефекту (немає сили), коли препарат не вводиться, як у групі лікування, так і в контрольній групах.

Таким чином, визначення впливу препарату на процес старіння еквівалентно визначенню члена «сила» в задачі авторегресії в рівнянні. (4). Оскільки природна варіація рівнів dFI між тваринами часто висока, поздовжні дослідження повинні мати більшу статистичну потужність, ніж стандартні групові порівняння. DFI було навчено за допомогою моделі AR (7). Відповідно, він добре підходить для максимізації співвідношення сигнал/шум у поздовжньому аналізі ефектів втручання проти старіння. За потреби авторегресійна модель може враховувати будь-яку кількість факторів, що змішують, таких як експериментальна партія або стать тварин. Технічно можна досягти мети, додавши відповідні коваріати до правої частини рівняння (4).

Аналіз смертності та виживання в пізньому віці

Дані щодо смертності мишей були взяті з посилання. 25. Для аналізу були відібрані лише контрольні групи. Мишей, вилучених з дослідження, також було виключено з поточного аналізу виживання. Мишей об’єднали з усіх трьох дослідницьких центрів і когорт і розділили на дві групи за статтю. Загалом було 3249 мишей-самців і 2978 самок.

Аналіз смертності виконується за допомогою інструмента Nelson-Aalen із пакета 65 lifelines python. Для підгонки Gompertz виживань та інших аналізів виживаності ми використовували спеціальний код, опублікований на GitHub.

Звітність

Додаткова інформація про дизайн дослідження доступна в Короткому звіті про дослідження природи, посилання на яке міститься в цій статті.

Доступність даних

Дані, що підтверджують результати цього дослідження, доступні в MPD (RRID: SCR_003212). Файли необроблених даних і сценарії для відтворення всіх результатів доступні на веб-сайті GitHub. Додаткові дані доступні у відповідних авторів за розумним запитом. Вихідні дані наведені в цій статті.

Наявність коду

Код буде доступний на сайті GitHub.

Список літератури

1. Горват С. Вік метилювання ДНК тканин і типів клітин людини. Genome Biol. 14, R115 (2013).

2. Levine, ME та ін. Епігенетичний біомаркер старіння для тривалості життя та здоров’я. Старіння 10, 573 (2018).

3. Анточ М. П. та ін. Індекс фізіологічної слабкості (pdf): кількісна оцінка індивідуального біологічного віку мишей за життя. Старіння 9, 615 (2017).

4. Путін Є. та ін. Глибинні біомаркери старіння людини: застосування глибоких нейронних мереж для розробки біомаркерів. Старіння 8, 1021 (2016).

5. Пирков Т. В. та ін. Поздовжній аналіз маркерів крові виявляє прогресуючу втрату стійкості та прогнозує кінцеву межу тривалості життя людини. Нац. Комун. 12, 2765 (2019).

6. Шульц М.Б. та ін. Годинники віку та очікуваної тривалості життя засновані на аналізі слабкості мишей машинним навчанням. Нац. Комун. 11, 1 (2020).

7. Коен А. А. та ін. Новий статистичний підхід демонструє докази багатосистемної фізіологічної дисрегуляції під час старіння. Механізми старіння Dev. 134, 110 (2013).

8. Мітницький А. Б., Могілнер А. Дж. і Роквуд К. Накопичення дефіциту як проксі-міра старіння. ScientificWorldJournal 1, 323–336 (2001).

9. Митницький А. та ін. Вікова слабкість і її зв'язок з біологічними маркерами старіння. BMC Med. 13, 161 (2015).

10. Blodgett, JM, Theou, O., Mitnitski, A., Howlett, SE & Rockwood, K. Асоціації між індексом слабкості лабораторії та несприятливими наслідками для здоров’я залежно від віку та статі. Aging Med. 2, 11 (2019).

11. Джастіс Дж. та ін. Сенолітики при ідіопатичному фіброзі легень: результати першого відкритого пілотного дослідження на людях. ебіомедицина 40, 554–563 (2019).

12. Fahy, GM та ін. Зміна епігенетичного старіння та тенденцій до імунодефіциту у людей. Старіння клітини 18, e13028 (2019).

13. Герман Гакен. фіз. Астрон. онлайн Libr.

14. Шеффер М. та ін. Сигнали раннього попередження про критичні переходи. Nature 461, 53 (2009).

15. Шеффер М. та ін. Кількісна оцінка стійкості людей та інших тварин. Proc. Нац. акад. Sci. США 115, 11883 (2018).

16. Кротов Д., Дюбюї Дж.О., Грегор Т. & Бялек В. Морфогенез у критичному стані. Proc. Нац. акад. Sci. 111, 3683 (2014).

17. Коган В., Молодцов І., Меньшиков Л.І., Рейс Р.Дж.С. і Федічев П. Аналіз стабільності моделі генної мережі пов’язує стійкість до стресу при старінні та незначне старіння. Sci. Доповідь 5, 13589 (2015).

18. Подольський Д. Критична динаміка генних мереж є механізмом старіння та закону Гомперца.

19. Bogue, MA та ін. Доступ до ресурсів даних у базі даних мишачих феноменів для генетичного аналізу тривалості життя та здоров’я мишей. Ж. Геронтологія. Сер. A 71, 170 (2016).

20. Фідлер, Б.Е. Довідник з динамічних систем, том. 2 (Gulf Professional Publishing, 2002).

21. Сейдел, Р. Практична біфуркація та аналіз стабільності, том. 1, стор. 477 (Springer Science & Business Media, 2009).

22. Hughes, BG & Hekimi, S. Різні механізми довголіття довгоживучих мишей і мутантів Caenorhabditis elegans, виявлені статистичним аналізом показників смертності. Генетика 204, 905 (2016).

23. Юань Р. та ін. Генетична корегуляція віку статевого дозрівання та тривалості життя самок через циркулюючий igf1 серед інбредних ліній мишей. Proc. Нац. акад. Sci. 109, 8224 (2012).

24. Юань Р. та ін. Старіючі інбредні лінії мишей: дизайн дослідження та проміжний звіт про середню тривалість життя та циркулюючі рівні igf1. Старіння клітини 8, 277 (2009).

25. Harrison, DE та ін. Рапаміцин, який годували наприкінці життя, подовжує тривалість життя генетично гетерогенних мишей. Nature 460, 392 (2009).

26. O'Connell, KE та ін. Практична гематопатологія мишей: порівняльний огляд та значення для дослідження. комп. Мед. 65, 96 (2015).

27. Патель К. В. та ін. Ширина розподілу еритроцитів і смертність у літніх людей: мета-аналіз. Ж. Геронтол. 65 А, 258 (2010).

28. Баджоліні, М. Хемокіни та рух лейкоцитів.

29. Harris, TB та ін. Зв’язок підвищених рівнів інтерлейкіну-6 та С-реактивного білка зі смертністю у людей похилого віку. Am. J. Med. 106, 506 (1999).

30. Mahmoudi, S., Xu, L. & Brunet, A. Повертаємо час назад за допомогою нових стратегій омолодження. Нац. Cell Biol. 21, 32 (2019).

31. Куілман, Т., Міхалоглу, К., Муі, В. Дж. та Піпер, Д. С. Сутність старіння. Genes Dev. 24, 2463 (2010).

32. van Deursen, JM Роль старіючих клітин у старінні. Nature 509, 439 (2014).

33. Hall, BM та ін. Старіння мишей пов’язане з позитивним накопиченням макрофагів p16(Ink4a)- і галактозидази, яке може бути індуковано у молодих мишей старіючими клітинами. Старіння 8, 1294 (2016).

34. Kim, WY & Sharpless, NE Регулювання INK4/ARF при раку та старінні. Cell 127, 265 (2006).

35. Burd, CE та ін. Моніторинг пухлиногенезу та старіння in vivo за допомогою моделі p16 INK4a-люциферази. Cell 152, 340 (2013).

36. Wilkinson, JE та ін. Рапаміцин уповільнює старіння у мишей. Старіння клітини 11, 675 (2012).

37. Бітто, А. та ін. Тимчасове лікування рапаміцином може збільшити тривалість життя та здоров’я мишей середнього віку. elife 5, e16351 (2016).

38. Міллер Р. А. та ін. Збільшення тривалості життя мишей, опосередковане рапаміцином, залежить від дози та статі та метаболічно відрізняється від дієтичного обмеження. Старіння клітини 13, 468 (2014).

39. Balleza, E. та ін. Критична динаміка в генетичних регуляторних мережах: приклади з чотирьох королівств. PLoS One 3, e2456 (2008).

40. Накамура, Е., Міяо, К. і Озекі, Т. Оцінка біологічного віку за допомогою аналізу головних компонентів. мех. Старіння Dev. 46, 1 (1988).

41. Park, J., Cho, B., Kwon, H. & Lee, C. Розробка рівняння оцінки біологічного віку з використанням аналізу основних компонентів і клінічних біомаркерів старіння у корейських чоловіків. Арк. Геронтол. геріатрія 49, 7 (2009).

42. Тархов А. Є. та ін. Універсальна транскриптомна ознака віку виявляє часове масштабування траєкторій старіння Caenorhabditis elegans. Sci. Доповіді 9, 1 (2019).

43. Johnstone, IM & Lu, AY Про узгодженість і розрідженість для аналізу головних компонентів у високих розмірах. J. Am. Стат. доц. 104, 682 (2009).

44. Mardt, A., Pasquali, L., Wu, H. & Noé, F. Мережі VAMP для глибокого вивчення молекулярної кінетики. Нац. Комун. 9, 5 (2018).

45. Lusch, B., Kutz, JN & Brunton, SL Глибоке навчання для універсальних лінійних вбудовувань нелінійної динаміки. Нац. Комун. 9, 4950 (2018).

46. ​​Ву, Т. і Тегмарк, М. До фізика зі штучним інтелектом для неконтрольованого навчання. фіз. Rev. E 100, 033311 (2019).

47. Лю, З. і Тегмарк, М. Ай Пуанкаре: закони збереження машинного навчання на основі траєкторій. фіз. Преподобний Летт. 126, 180604 (2020).

48. Гофманн, Б. Янгблад омолоджує старі тіла: заклик до роздумів при переході від мишей до людей. Каргер 1, 45 (2018).

49. Beerman, I. та ін. Залежні від проліферації зміни ландшафту метилювання ДНК лежать в основі старіння гемопоетичних стовбурових клітин. Стовбурові клітини 12, 413 (2013).

50. Franceschi, C. та ін. Запалення-старіння: еволюційний погляд на імуностаріння. Енн NY акад. Sci. 908, 244 (2006).

51. Pawelec, G. Immunosenescence and рак. Біогеронтологія 18, 717 (2017).

52. Крук, С. Н., Овсяннікова, І. Г., Польща, Г. А. та Кеннеді, Р. Б. Імуноутворення та імунні відповіді людини на вакцину. Імунна. Старіння 16, 25 (2019).

53. Pang, WW та ін. З віком гемопоетичні стовбурові клітини кісткового мозку людини збільшуються в частоті та мають мієлоїдний зміщ. Proc. Нац. акад. Sci. США 108, 20012 (2011).

54. Лопес-Отін К., Бласко М. А., Партрідж Л., Серрано М. і Кромер Г. Характерні ознаки старіння. Cell 153, 1194 (2013).

55. Партрідж, Л., Фуентеальба, М. і Кеннеді, Б. К. Прагнення уповільнити старіння через відкриття ліків. Нац. Rev. Drug Discov. 19, 513–532 (2020).

56. Wang, Y. та ін. Прогнозування побічних реакцій хіміотерапії та смертності у літніх пацієнтів із первинним раком легенів за допомогою індексу слабкості на основі звичайних лабораторних даних. Clin. інтерв. Старіння 14, 1187 (2019).

57. Kane, AE, Keller, KM, Heinze-Milne, S., Grandy, SA & Howlett, SE. Індекс слабкості мишей на основі клінічних і лабораторних вимірювань: зв’язки між слабкістю та прозапальними цитокінами відрізняються залежно від статі. . Ж. Геронтол. Сер. A 74, 275 (2019).

58. Sacher, G. & Trucco, E. Стохастична теорія смертності. Енн NY акад. Sci. 96, 985 (1962).

59. Яшин, А. І., Мантон, К. Г. та Ваупел, Дж. В. Смертність і старіння в гетерогенній популяції: модель стохастичного процесу з спостережуваними та неспостережуваними змінними. Теор. Попул. Biol. 27, 154 (1985).

60. Vaupel, JW та ін. Біодемографічні траєкторії довголіття. Science 280, 855 (1998).

61. Пирков, Т. В., Соколов, І. С. та Федічев, П. О. Глибоке поздовжнє фенотипування даних носимих датчиків виявляє незалежні маркери довголіття, стресу та стійкості. Старіння 13, 7900 (2021).

62. Тархов А.Є., Денисов К.А., Федічев П.О. Годинники старіння, ентропія та межі зміни віку. bioRxiv (McGraw-Hill, 2022).

63. Pedregosa, F. та ін. Scikit-learn: машинне навчання в {P}ython. Й. Мах. вчитися. рез. 12, 2825 (2011).

64. Peterset, LL al. Широкомасштабний, високопродуктивний скринінг коагуляції та гематологічних фенотипів у мишей. фізіол. Геноміка.11, 185–193 (2002).

65. Девідсон-Пілон К. Лінії життя.

66. Хінтон, Г. Е. і Салахутдінов, Р. Р. Зменшення розмірності даних за допомогою нейронних мереж. Science 313, 504 (2006).

67 Хе, К., Чжан, X., Рен, С. і Сун, Дж. Глибоке залишкове навчання для розпізнавання зображень. у 2016 році на Конференції IEEE з комп’ютерного бачення та розпізнавання образів (CVPR), 2016, стор. 770–778 (IEEE Computer Society, 2016).

68. Kingma, DP & Ba, JL Adam: метод стохастичної оптимізації.

69. Абаді, М. TensorFlow: великомасштабне машинне навчання на гетерогенних системах.

70. Стіл, РГД і Торрі, Дж. Х. Принципи та процедури статистики: з особливим посиланням на біологічні науки. (McGraw Hill, 1960). 71. Avchaciov, K. AI для неконтрольованого вивчення принципів старіння з поздовжніх даних.

Подяки

Ми дякуємо Норману Шарплессу за великодушне надання репортерських мишей p16-Luc. Ця робота була частково підтримана грантом Національного інституту раку (NCI) P30 CA016056 на використання спільних ресурсів лабораторних тварин і трансляційних зображень Розвелл-Парк Comprehensive Cancer Center (MPA та AVG) та контрактом від Genome Protection, Inc. (MPA та AVG). Автори вдячні М. Холіну з Геро за корисні коментарі та обговорення.

Авторські внески

MPA та EIA розробили та провели експерименти, проаналізували та інтерпретували дані, а також переглянули рукопис. KA та AET виконали обчислення та аналіз даних і написали рукопис. OG, LIM, AVG і POF обговорили результати, а також написали та рецензували рукопис.

Конкуруючі інтереси

POF є акціонером Gero PTE. LTD. AVG є членом Gero PTE. LTD. Консультативна рада. KA, AET, LIM, OB і POF є співробітниками Gero PTE. LTD. AVG є співзасновником і акціонером Genome Protection. EIA є співробітником Genome Protection. MPA не має конкуруючих інтересів. Дослідження фінансувалося Gero PTE. LTD.

Додаткова інформація

Додаткова інформаціяОнлайн-версія містить доступні додаткові матеріали.

Листування та запитиза матеріалами звертатися до Федічева Петра Олександровича.

Інформація про рецензуванняNature Communications дякує Костянтину Арбєєву, Арнольду Мітницькому та анонімним рецензентам за їхній внесок у рецензування цієї роботи.

Примітка видавництваSpringer Nature залишається нейтральною щодо претензій на юрисдикцію в опублікованих картах та інституційної приналежності.

Відкритий доступЦя стаття поширюється за ліцензією Creative Commons Attribution 4.0 International License, яка дозволяє використовувати, обмінюватися, адаптувати, розповсюджувати та відтворювати на будь-якому носії чи у будь-якому форматі за умови, що ви вказуєте автора(ів) оригіналу ) і джерело, надайте посилання на ліцензію Creative Commons і вкажіть, чи були внесені зміни. Зображення або інші сторонні матеріали в цій статті включені до ліцензії Creative Commons статті, якщо інше не зазначено в кредитній лінії до матеріалу. Якщо матеріал не включено до ліцензії Creative Commons статті, а ваше передбачуване використання не дозволено законодавчими нормами або перевищує дозволене використання, вам потрібно буде отримати дозвіл безпосередньо від власника авторських прав.

Для отримання додаткової інформації: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501