Перетворення метаболічного перепрограмування на нові цілі для раку нирки

Омран Абу Абуда та Роберт Х. Вайс,^b,c,∗та ін

Анотація.В епоху біоінформатики та з появою потужних обчислень протягом останнього десятиліття або близько того ландшафт біомедичних досліджень радикально змінився. У той час як покоління тому дослідники вивчали свій «улюблений» білок або ген і вичерпно каталогізували роль цієї сполуки в хворобі, яка їх цікавила, поява оміків змінила обличчя медицини настільки, що більшість передових (і доступних для фінансування!) ) медичні дослідження тепер оцінюють біологію захворювання майже повністю. Поєднайте це з усвідомленням того, щониркаракє «метаболічною хворобою» через численні порушення в біохімічних шляхах [1, 2], а світлоклітинна нирково-клітинна карцинома (ccRCC) стає придатною для аналізу даних з використанням кількох підходів omics.

Цистанхеє однією з улюблених пам’яток імператора в стародавні часи. Він має репутацію "пустельний женьшеньЧому імператор любивЦистанхе? Адже в гаремі три тисячі красунь.Цистанхемає ефект пожвавленнянирки, що живить кістковий мозок, підбадьорює есенцію, живить кишечник і проносні засоби. У той же час його можна використовувати і для дієтотерапії. При варінні каші можна додавати необхідну кількість цистанки, яка також ефективна при слабкій статурі вагітним і післяпологовим дефіцитом крові при запорах, випаданні геморою, кровотечах.

Ключові слова:ниркарак, метаболоміка, цистанче,терапевтичні мішені, перепрограмування

Контакти:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa запобігає захворюванням нирок, натисніть тут, щоб отримати зразок

ТІЛО

Добре відомо навіть із того, що вже було написано на сторінках цього нового журналу, що ccRCC є хворобою, якій бракує достатніх терапевтичних можливостей. У той час як у минулому пошук нових хіміотерапій раку (і багатьох інших захворювань) був вправою в підході методу проб і помилок нових токсичних методів лікування, а також простою удачею з боку пацієнта та його/її лікаря. , тепер ми маємо можливість передбачити, що, ймовірно, спрацює при хворобі кожного пацієнта на основі геномних даних або специфічного мутаційного аналізу (як це було протягом кількох років), а нещодавно — на метаболоміці. У той час як мутації були спрямовані на інші види раку з високим ступенем успіху, це не було у випадку ccRCC і не буде далі обговорюватися в цьому коментарі. З іншого боку, відкриття, в основному з використанням omics технологій перепрограмованого метаболізму як невід’ємної частини цього метаболічного захворювання, призвело до появи кількох шляхів, які не «дотримуються правил», і тому вони або можуть бути використані для нових терапевтичних парадигм з ймовірністю далеко менша токсичність, ніж неспецифічна терапія грубою силою. Ці шляхи будуть розглянуті більш детально далі в цій статті.

Природно, що при відкритті та підтвердженні нового або перепрограмованого метаболізму методика, яка, швидше за все, дасть нові знання, це метаболоміка, оскільки ця галузь має справу з ознаками практично всіх поточних і вимірних метаболічних процесів [3, 4]. Як і у випадку з усіма методами omics, практика метаболоміки («нецільової» у своїй найбільш корисній ітерації) прагне виявити всі дрібномолекулярні метаболіти, присутні в даній біологічній системі, але, звичайно, лише відносно невелика частка з них фактично можна знайти та хімічно ідентифікувати. Після біологічної перевірки (наприклад, у культивованих клітинах або, краще, в цілих організмах), ті метаболіти, які виявляються зміненими, можуть бути вивчені в контексті їхніх сусідів вище та нижче за течією [5]. Після того, як це буде зроблено з використанням у багатьох випадках комерційно доступного програмного забезпечення, можна буде відобразити встановлені та нові перепрограмовані шляхи, які при перевірці призведуть до конвергенції шляхів або «вузлів», сприятливих для втручання. У багатьох із цих випадків, досліджуючи опубліковані списки малих молекул, які, як було показано, впливають на незліченну кількість шляхів, можна виявити, що ці шляхи були раніше вивчені та націлені фармацевтичними препаратами, розробленими для інших захворювань, і в багатьох випадках були давно викинуті [6]. З цих причин справедливо сказати, що метаболоміка веде до перепрограмування розуміння, що призводить до нових терапевтичних цілей.

У той час як встановлення перепрограмованих шляхів у РСС за допомогою метаболоміки є дуже потужним методом із високим клінічним результатом, це техніка з більшою часткою підводних каменів, головним чином через той факт, що завдяки комерційній доступності вона є легкодоступною. Оскільки будь-який дослідник, який володіє зразками тканини та/або біологічної рідини (і має достатнє фінансування!), теоретично може провести метаболомічне дослідження без кісток і таким чином генерувати гіпотези, важливо перед розповсюдженням роботи, щоб дослідник біологічно підтвердив будь-які знахідки з використанням систем in vitro або in vivo, щоб пізніше не виявилося, що ці знахідки є просто артефактами або не мають біологічного значення або не мають жодного значення. Таким чином, поширення метаболомічних публікацій, які нібито демонструють нові шляхи та біомаркери, потрібно оцінювати дуже критично та відкрито.

У світлі нещодавнього усвідомлення того, що РСС насправді є метаболічним захворюванням, як обговорювалося вище, було проведено низку добре спланованих досліджень оміки з використанням тканини РСС та біорідини, які демонструють нові та перепрограмовані метаболічні шляхи (рис. 1). У наступних параграфах ми підсумовуємо найбільш релевантні дослідження, які ведуть до можливих нових методів лікування.

Гліколіз

Світлоклітинний ПКР (ccRCC) тепер добре відомий для використання метаболізму Варбурга. Дослідження, проведені на клітинах і тканинах ccRCC мишей і пацієнтів з використанням метаболоміки [7, 8], протеоміки [8–10] і транскриптоміки [11], показали сильні ознаки посиленого гліколізу в ccRCC. Рівні ферментів, які беруть участь у гліколізі, таких як гексокіназа-1 (HK-1), піруваткіназа (PK-2) і лактатдегідрогеназа A (LDH–A), були значно підвищені в клітинах ccRCC і тканин [9]. У той час як хімічно модифікований аналог глюкози 2- дезокси-D-глюкоза (2-DG) діє як субстрат для інгібування гексокінази [12], 3-бромопіруват (3-BrPa) є вважають, що заважає

безпосередньо з ферментативною активністю ГК і зв’язуються з гексокіназою 2 [13]. У ccRCC HIF відіграє головну роль в активації LDH-A, який є критично важливим ферментом у гліколізі. Нещодавні дослідження, спрямовані на HIF з використанням PT2385, призвели до інгібування росту пухлини в кількох різних лініях клітин ПКР [7] і зараз перевіряються в клінічних дослідженнях [14].

Окиснення жирних кислот і синтез ліпідів

Дослідження метаболомії в ccRCC виявили підвищене використання жирних кислот [15]. Дійсно, інгібітори окислення жирних кислот, такі як антагоніст PPAR, були протестовані на моделях ccRCC і виявили, що вони пригнічують ріст пухлин [16, 17]. Крім того, виявлено, що синтаза жирних кислот (FASN), яка бере участь у побудові довголанцюгових жирних кислот і холестерину, надмірно експресується при ccRCC і пов’язана з агресивністю пухлини та поганим прогнозом при цьому захворюванні [18]. Інгібування FASN церуліном або його похідним C75 викликало швидке збільшення малоніл-КоА з помітним зниженням ліпогенезу в багатьох моделях раку, включаючи клітини ПКР [19, 20].

Триптофан

Триптофан є незамінною амінокислотою, яка катаболізується через кінуреніновий шлях через обмежену швидкість активності ферменту індолеамін-2,3-діоксигенази (IDO) [21]. Одним із найбільш зареєстрованих ефектів метаболізму триптофану є імуносупресія в результаті виснаження триптофану [22], що супроводжується збільшенням імуносупресивних метаболітів у кінуреніновому шляху [23]. При ccRCC рівень триптофану знижений, що свідчить про активізацію цього шляху, що призводить до імуносупресії [10]. Інгібування IDO запобігає передбачуваній імуносупресивній дії

ефект і забезпечує активацію Т-клітин у мишачій моделі ПКР [24]. Селективний інгібітор IDO епакадостат був протестований у ccRCC і виявив, що він посилює літичну здатність специфічних до пухлинного антигену Т-клітин на доклінічних моделях [25].

глютамін

Кілька незалежних досліджень показали, що утилізація глутаміну підвищується при ССКР порівняно з нормальними тканинами нирок [10, 11, 26]. Випробовується націлювання на ферменти, що беруть участь у метаболізмі глутаміну, такі як глутаміназа (GLS). У клінічному дослідженні маломолекулярний інгібітор глутамінази CB-839, окремо або в комбінації з інгібітором mTOR еверолімусом, показав сприятливі результати у пацієнтів із ССКР [27]. Крім того, глутамін у ccRCC живить шлях глутатіону/окисленого глутатіону (GSH/GSSG), важливий шлях для нейтралізації ROS у клітинах [10, 11]. Інгібітори синтезу НАДФН, такі як KPT-9274, показали зниження пухлинного тягаря в мишачій моделі ПКР [28].

Аргінін

Аргініносукцинатсинтаза-1 (ASS1) є ферментом, що обмежує швидкість перетворення цитруліну в аргінін для детоксикації аміаку через цикл сечовини в нирках [29]. При ccRCC ASS1 не експресується або знижується в пухлинах [30]. Цей висновок підтверджено для всіх ступенів ccRCC у протеомному дослідженні [9]. Згідно з цією моделлю, депривація аргініну пригнічувала ріст пухлини в мишачій моделі РСС RENCA [30]. Пегільовану форму аргініндезамінази (ADI-PEG20) можна використовувати для виснаження аргініну шляхом дезамінування аргініну до цитруліну [30, 31].

Підводячи підсумок, розумне використання потужної методики метаболоміки для виявлення та підтвердження перепрограмованих метаболічних шляхів у РСС наразі призвело до появи безлічі нових терапевтичних цілей для захворювання, у якому їх серйозно бракує. З огляду на те, що такі змінені біохімічні шляхи в більшості випадків обмежуються пухлиною і не мають істотного значення для навколишньої нормальної тканини, збільшує ймовірність того, що втручання в ці шляхи запропонованими терапевтичними мішенями не призведе до серйозних побічних ефектів. Таким чином, зараз готові до клінічних випробувань цих нових сполук окремо або в поєднанні з усталеними методами лікування. Незважаючи на те, що це досить ризикована затія, оскільки в багатьох випадках функція перепрограмування в нормальних тканинах невідома, потенційні переваги в області цього підходу можуть бути революційними та відкрити нові терапевтичні парадигми.

Відділення нефрології Каліфорнійського університету Девіса, Девіс, Каліфорнія, США

b Комплексний онкологічний центр Каліфорнійського університету в Девісі, Сакраменто, Каліфорнія, США

c Медична служба, Система охорони здоров’я Північної Каліфорнії, Сакраменто, Каліфорнія, США

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

[1] Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH. Пухлина нефролога: Основи біології та лікування нирково-клітинної карциноми. J Am Soc Nephrol 2016; 27 (8): 2227-37.

[2] Wettersten HI, Aboud OA, Lara Jr PN, Weiss RH. Метаболічне перепрограмування при світлоклітинній нирково-клітинній карциномі. Nature Reviews Nephrology 2017;13(7):410-419.

[3] Weiss RH, Kim K. Метаболоміка у вивченні захворювань нирок. Nat Rev Nephrology 2011; 8: 22-33.

[4] Фан Т.В., Лейн А.Н., Хігаші Р.М. Перспективи метаболоміки в молекулярній терапії раку. Curr Opin Mol Ther 2004; 6: 584-92.

[5] Hwang VJ, Weiss RH. Метаболомічний профіль для раннього виявлення раку: поточний стан і майбутні перспективи. Висновок експерта з метаболізму та токсикології ліків 2016:1-3.

[6] Held MA, Langdon CG, Platt JT, Graham-Steed T, Liu Z, Chakraborty A та ін. Генотип-селективна комбінована терапія меланоми, ідентифікованої за допомогою високопродуктивного лікарського скринінгу. Cancer Discov 2013; 3: 52-67.

[7] Chen W, Hill H, Christie A, Kim MS, Holloman E, Pavia-Jimenez A та ін. Націлювання на нирково-клітинну карциному за допомогою антагоніста HIF-2. Nature 2016; 539: 112-7.

[8] Перруд Б., Лі Дж., Валкова Н., Дірапонг А., Лін П.Я., Фіен О. та ін. Аналіз шляхів раку нирки з використанням протеоміки та метаболічного профілювання. Mol Cancer 2006; 5:64.

[9] Perroud B, Ishimaru T, Borowsky AD, Weiss RH. Залежна від ступеня протеоміка характеристика раку нирки. Mol Cell Proteomics 2008; 8: 971-85.

[10] Wettersten HI, Hakimi AA, Morin D, Bianchi C, Johnstone ME, Donohoe DR та ін. Залежне від ступеня метаболічне перепрограмування при раку нирки виявлено комбінованим аналізом протеоміки та метаболомії. Cancer Res 2015; 75: 2541-52.

[11] Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creighton CJ, Brannon-AR, Luna A та ін. Інтегрований метаболічний атлас світлоклітинної нирково-клітинної карциноми. Cancer Cell 2016; 29: 104-16.

[12] Raez LE, Papadopoulos K, Ricart AD, Chiorean EG, Dipaola RS, Stein MN та ін. Дослідження I етапу підвищення дози 2-дезокси-D-глюкози окремо або в поєднанні з доцетакселом у пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами. Хіміотерапія та фармакологія раку 2013; 71: 523-30.

[13] Chen Z, Zhang H, Lu W, Huang P. Роль асоційованої з мітохондріями гексокінази II у загибелі ракових клітин, спричиненій 3-бромопіруватом. Biochimica et Biophysica Acta 2009; 1787: 553-60.

[14] Медицина UNLo. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 02293980 2017.

[15] Ganti S, Taylor SL, Abu AO, Yang J, Evans C, Osier MV та ін. Біомаркери пухлини нирки, виявлені за допомогою одночасного множинного матричного метаболомічного аналізу. Cancer Res 2012; 72: 3471-9.

[16] Abu Aboud O, Wettersten HI, Weiss RH. Інгібування PPAR-альфа індукує зупинку клітинного циклу та апоптоз і синергізує з інгібуванням гліколізу в клітинах раку нирки. PLoS One 2013; 8: e71115.

[17] Абу А.О., Донохо Д., Бултман С., Фітч М., Рейфф Т., Хеллерстайн М. та ін. Інгібування PPARalpha модулює кілька перепрограмованих метаболічних шляхів при раку нирки та послаблює ріст пухлини. Am J Physiol Cell Physiol 2015; 308: C890-C8.

[18] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Надмірна експресія синтази жирних кислот є показником агресивності пухлини та поганого прогнозу при раку ниркової клітини. J Urol 2008; 180: 1137-40.

[19] Pizer ES, Thupari J, Han WF, Pinn ML, Chrest FJ, Freywot GL та ін. Малоніл-коензим-А є потенційним медіатором цитотоксичності, спричиненої інгібуванням синтази жирних кислот у клітинах раку молочної залози людини та ксенотрансплантатах. Cancer Research 2000; 60: 213-8.

[20] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Фармакологічний інгібітор синтази жирних кислот пригнічує ріст та інвазивність клітин раку нирок. Журнал урології 2008; 180: 729-36.