Прогрес досліджень у вивченні екстрактів традиційної китайської трав’яної медицини, які регулюють фероптоз, таким чином покращуючи симптоми хвороби Альцгеймера

Анотація: Хвороба Альцгеймера (AD)є поширеним нейродегенеративним захворюванням у людей похилого віку. Його типовим клінічним проявом є прогресуюче погіршення пам'яті. Ферроптоз, який останніми роками стає новим напрямком дослідження біологічних механізмів AD, головним чином вивчає залізозалежну програмовану смерть клітин. Велика кількість доказів показала, що AD тісно пов’язаний із фероптозом у мозку. Однак точний механізм ролі фероптозу в AD досі неясний. Один із найпопулярніших результатів дослідження вказує на те, що AD може бути викликаний порушеннями обміну заліза, перекисним окисленням ліпідів і метаболізмом амінокислот, що впливає на відкладення іонів заліза в мозку. На сьогоднішній день деякі ефективні хімічні компоненти традиційних китайських трав як ліки від AD були детально вивчені, такі як родіола рожева, корінь полігаляру, гінкго дволопатеве, цистанхея, порія кокосова тощо. Ці традиційні китайські трави продемонстрували чудовий ефект при лікуванні AD за допомогою спрямовані на фероптоз. У цьому контексті цей огляд систематично розкриває метаболізм заліза в мозку та характеристики фероптозу, а також фокусується на механізмі метаболічної регуляції фероптозу. Між тим, у цьому огляді також обговорюється зв'язок між фероптозом і AD. Крім того, у ньому перераховані ефективні композиції традиційних китайських трав, які можуть покращити ADпригнічення фероптозу, щоб надати довідкову інформацію для розробки та дослідження інгібіторів роптозу в майбутньому.

Ключові слова: хвороба Альцгеймера;Традиційні китайські препарати;Фероптоз;Механізм дії;Огляд

ВИСОКОЯКІСНА ТРАВА ЦИСТАНШИ ДЛЯХВОРОБА АЛЬЦГЕЙМЕРА (AD)ЛІКУВАННЯ

Хвороба Альцгеймера (AD)є поширеним нейродегенеративним захворюванням у людей похилого віку, типовим клінічним проявом якого є прогресуюче погіршення пам’яті. У 1906 році німецький учений Алоїс Альцгеймер вперше повідомив про випадок літньої пацієнтки з хронічною прогресуючою деменцією. Після смерті розтин виявив патологічні зміни головного мозку, такі як атрофія мозку, нейрофібрилярні клубки (NFT) і сенільні бляшки (SP) [1]. Останнє епідеміологічне дослідження показує, що в Китаї близько 15,07 мільйона пацієнтів з деменцією у віці старше 60 років, включаючи 9,83 мільйона пацієнтів з AD [2]. За оцінками, до 2050 року глобальна поширеність деменції зросте в 2 рази [3]. Двома основними патологічними характеристиками AD є позаклітинний SP, зосереджений на амілоїдному білку (A ), і внутрішньоклітинні NFT, що складаються з високофосфорильованого білка, асоційованого з мікротрубочками (Tau). Оскільки немає чіткого висновку щодо точної причини та конкретного механізму прогресування AD, більшість клінічних випробувань зосереджено на білках А та тау, але поточні результати досліджень не ідеальні. Тому необхідно продовжувати досліджувати нові напрямки для повного з’ясування потенційного механізму AD.

Накопичення залізаможе викликатифероптоз, щойно виявленийзалізозалежна програмована загибель клітин, яка морфологічно, біохімічно та генетично відрізняється від апоптозу, різних форм некрозу та аутофагії. В основному це проявляється зменшенням об’єму клітин і збільшенням щільності мітохондріальної мембрани, без типових ознак некрозу та апоптозу [4]. Відповідні експериментальні дослідження показали, що тривалий вплив високих доз заліза може перешкоджати гомеостазу та розподілу заліза, збільшувати окислювальний стрес, посилювати мітохондріальну дисфункцію та окислювальне пошкодження ДНК, а також викликати втрату нейронів, тим самим збільшуючи ризик AD [5]. Крім того, деякі дослідження виявили, що білки, пов’язані з фероптозом, більше експресуються в тканині гіпокампу мишей з AD [6], такі як глутатіонпероксидаза 4 (GPX4), член сімейства носіїв розчиненої речовини 7 (SLC7A11), ацетил-КоА-синтетаза. сімейство -ланцюгів 4 (ACSL4) і білок 1, що зв'язує фосфатидилетаноламін (PEBP1). Наведені вище дані певною мірою свідчать про те, що фероптоз бере участь у патогенезі AD. В останні роки нейропротекторні препарати, які спрямовані на шлях фероптозу для регуляції AD, також поступово розвиваються, особливо дослідження природних активних інгредієнтів у традиційній китайській медицині для регулювання фероптозу при AD. У цій статті розглядається хід дослідження механізму фероптозу при AD та природні інгредієнти традиційної китайської медицини, які регулюють фероптоз, щоб допомогти майбутнім дослідженням і розробкам ліків, спрямованих на процес фероптозу.

ВИСОКОЯКІСНА ТРАВА ЦИСТАНШИ ДЛЯХВОРОБА АЛЬЦГЕЙМЕРА (AD)ЛІКУВАННЯ

1 Стратегія пошуку літератури

Пошук у базах даних PubMed і CNKI здійснювався за допомогою комп’ютера, а час пошуку було встановлено з січня 2018 року по червень 2024 року. Китайські терміни пошуку включали «гомеостаз заліза», «ферроптоз», «метаболізм заліза», «перевантаження залізом» і «хвороба Альцгеймера». ", а англійські терміни пошуку включали "гомеостаз заліза", "залізна смерть", "метаболізм заліза", "перевантаження залізом" і "хвороба Альцгеймера".

Критерії включення: література, що стосується зв’язку та механізму дії між гомеостазом заліза, фероптозом, метаболізмом заліза, перевантаженням залізом тощо та хворобою Альцгеймера. Критерії виключення: література, яка не має відношення до теми даної статті, неопублікована, а оригінальний текст отримати неможливо.

2 Залізо та його метаболізм у клітинах мозку

Найпоширенішим перехідним металом у мозку є залізо, яке широко присутнє в різних клітинних процесах［7］, таких як функція мітохондрій, мієлінізація нейронів, а також синтез і метаболізм нейромедіаторів. Тому необхідно суворо регулювати обмін заліза. Як дефіцит заліза, так і перевантаження можуть спричинити дисфункцію мозку [8]. Наприклад, дефіцит заліза в мозку немовлят і дітей раннього віку може призвести до розумової відсталості та психомоторних розладів. Якщо залізо відкладається надмірно в старіючому мозку, це тісно пов’язано з виникненням різноманітних нейродегенеративних захворювань, включаючи AD. Гомеостаз заліза на клітинному рівні залежить не тільки від фізіологічної експресії білків поглинання (припливу) заліза на мембрані, але також від фізіологічної експресії білків вивільнення (витоку) заліза на мембрані. Велика кількість попередніх досліджень показали, що ендотеліальні клітини гемато-цереброспінального бар’єру (ГЦБ) є регуляторними місцями для поглинання заліза в мозку. Поглинання заліза в мозку включає рецептор трансферину/трансферину (Tf/TfR1), важкий ланцюг феритину (FTH1), рецептор лактоферину-лактоферину (Lf/LfR) і секреторний p97-глікозилфосфатидилінозитол (GPI), закріплений p97 (sP97/GPI- P97) шляхів [9].

Наявність TfR1 і переносника іонів двовалентного металу 1 (DMT1) на мембранах нейронів, олігодендроцитів, мікроглії та астроцитів вказує на їхню здатність поглинати залізо, пов’язане з трансферином (Tf-Fe) або залізо, не зв’язане з трансферином (NTBI). через шляхи TfR1/DMT1 або DMT1, з подальшим вивільненням заліза за допомогою шляхів феропортину 1 (Fpn1)/церулоплазміну (CP) та/або Fpn1/гепарину (Heph) [10]. Порушення регуляції заліза є важливим процесом при AD, а фероптоз є новим механізмом, який зв’язує порушення регуляції заліза в мозку із загибеллю нейронів.

3 Ферроптоз і його метаболічний механізм

3.1 Фероптоз

Ферроптоз - це регульований спосіб загибелі клітин, який залежить від заліза та обумовлений перекисним окисленням ліпідів. Попередні дослідження показали, що мозкова тканина пацієнтів з БА часто демонструє патологічні зміни, що відповідають фероптозу [11]. Водночас у тканинах головного мозку хворих на БА людини можна спостерігати підвищений вміст феритину та заліза [12]. Крім того, загальний рівень заліза в посмертних зразках тканини мозку людини позитивно корелює зі швидкістю зниження когнітивних функцій після діагностики AD [13]. Це повністю доводить, що існує тісний зв'язок між фероптозом і AD. Типові характеристики фероптозу включають специфічні зміни в морфології клітин (мітохондріальна конденсація, зникнення крист, збільшення щільності подвійної мембрани), залежну від заліза агрегацію активних форм кисню (АФК) і пероксидів ліпідів, втрату глутатіону (GSH), інактивацію GPX4. , а також унікальний набір регуляторних генів [14].

3.2 Метаболічний механізм фероптозу

Оскільки механізм метаболічної регуляції фероптозу є відносно складним у країні та за кордоном, і багато аспектів досі не з’ясовані, нижче в основному описується можлива участь фероптозу в процесі AD з трьох аспектів: порушення обміну заліза, перекисне окислення ліпідів та метаболізм амінокислот. .

3.2.1 Порушення метаболізму заліза. Підтримка гомеостазу заліза вимагає нормального функціонування метаболізму заліза, включаючи поглинання, зберігання, використання та виведення заліза. Порушення регуляції заліза є однією з характерних ознак фероптозу. Відповідні дослідження показали, що перевантаження залізом може безпосередньо індукувати фероптоз in vivo та in vitro під час патологічних процесів [15]. Збільшення деградації феритину або пригнічення експресії феритину збільшить внутрішньоклітинний пул заліза (LIP) і підвищить чутливість клітин до фероптозу. Наприклад, рівні експресії гепсидину та феропортину значно знижені в гіпокампі головного мозку AD [16]. Крім того, низька експресія білка 1, що взаємодіє з родиною Nedd4 (Ndfip1), може брати участь у патогенезі AD шляхом зменшення деградації DMT1 та збільшення накопичення заліза [17]. Фактор 2, пов’язаний з ядерним фактором E2- (NRF2), регулює чутливість клітин до фероптозу шляхом пригнічення експресії рецептора трансферину 1, що впливає на метаболізм заліза [18]. Дослідження показало, що залізо може сприяти прогресуванню AD, індукуючи мікрогліальний фероптоз і загибель нейронів [19]. Агрегація заліза опосередковується не тільки фосфорилюванням тау, але й переходом заліза між двовалентним і тривалентним станами. Гіперфосфорильований тау агрегує з іонами тривалентного заліза з утворенням нерозчинних речовин, що призводить до утворення NFT у мозку AD [20]. Крім того, порушення метаболізму заліза призводить до аномального збільшення внутрішньоклітинного нестабільного заліза, яке потім запускає реакцію Фентона та реакцію Хабера-Вейса, продукує вільні радикали та активує фероптоз [21]. Коротше кажучи, підвищене поглинання заліза або зменшення запасів заліза вплине на чутливість клітин до фероптозу. 3.2.2 Перекисне окислення ліпідів. Накопичення великої кількості перекису ліпідів до летального рівня є ще однією характеристикою фероптозу. Метаболіти перекисного окислення ліпідів виявляють спільну локалізацію з амілоїдними бляшками та сильно корелюють із прогресуванням AD [22].

Накопичення ліпідних АФК і зниження кортикального вмісту GSH спостерігали при патології AD [23]. Накопичення перекису ліпідів є ядром фероптозу. Метаболоміка ліпідів показує, що поліненасичені жирні кислоти, такі як арахідонова кислота (AA) і адренанова кислота (AdA), у процесі фероптозу є найбільш сприйнятливими ліпідами до реакцій окислення і легко регулюються трьома синтазами: ACSL4, лізофосфатидилтрансферазою 3 (LPCAT3) і ліпоксигеназа (LOX). Під час перекисного окислення ліпідів арахідонова кислота-CoA та адреноїл-CoA каталізуються, і, нарешті, AA/AdA-PE-OOH утворюється під час каталізу LOX, або токсичні вторинні продукти утворюються в результаті розкладання, такі як 4-гідрокси -2-ноненаль (4-HNE) або малоновий діальдегід (MDA). Безперервна реакція окислення викликає незворотні пошкодження структури та функції клітинної мембрани та плазматичної мембрани, що призводить до утворення пор на клітинній мембрані, а потім ініціює фероптоз нейронів, викликаючи пошкодження нервової системи [17]. Експерименти показали, що нокаут або інгібування вищевказаних трьох синтаз може пригнічувати появу та розвиток фероптозу [24-26].

3.2.3 Метаболізм амінокислот: метаболізм амінокислот відіграє важливу роль у фероптозі. Двома ключовими гравцями, що впливають на фероптоз, є цистин/глутаматний антипортер (система Xc-) і GPX4. Сімейство переносників розчинених речовин SLC7A11 є незамінним компонентом системи Xc-.

GPX4 є важливою мішенню для запуску фероптозу та основним ферментом у антиоксидантній системі GSH [27]. Виснаження клітинного GSH та інактивація GPX4 опосередковують ПОЛ і беруть участь у фероптозі, а також можуть служити ключовим регулятором фероптозу [28]. Дослідження показали, що рівень GSH у гіпокампі та фронтальній корі може стати біомаркером для прогнозування AD [13]. Крім того, у відповідних експериментах було виявлено, що експресія GPX4 і SLC7A11, ключових факторів фероптозу, у щурів AD була знижена, а рівень TfR підвищився, який покращився після лікування Fer-1 [29], що вказує на що підтримка нормального рівня GSH і функції GPX4 у клітинах може пригнічувати виникнення фероптозу. Ферроптоз може бути індукований певними невеликими молекулами, включаючи ерастин і RSL3, особливо RSL3, які можуть безпосередньо пригнічувати активність GPX4, тоді як ерастин опосередковано знижує біосинтез GSH і GPX4 шляхом інгібування системи Xc- [17]. Незалежно від того, чи є це непрямим або прямим інгібуванням GPX4, воно призведе до недостатньої здатності очищати перекиси ліпідів, накопичення перекисів ліпідів у клітинах і індукує фероптоз.