Три випадки терапії ніволумабом плюс іпілімумаб у пацієнтів на гемодіалізі з метастатичною нирково-клітинною карциномою

Анотація.

Довідкова інформація. Незважаючи на те, що дослідження CheckMate 214 підтвердило ефективність комбінованої терапії ниволумаб-іпілімумаб при поширеній або метастатичній нирково-клітинній карциномі (мРКК), її безпека та ефективність у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТНН) на гемодіалізі залишається невивченою. Звіт про випадок: усі пацієнти були чоловіками та проходили лікування мРКК із частковою нефректомією або нефректомією. Вони мали ESRD і проходили гемодіаліз. Випадки 1 і 2 продемонстрували метастази в лімфатичних вузлах і легенях після початкової операції та прийому ніволумаб-іпілімумаб.

Випадок 1 мав надниркову недостатність 3 ступеня після чотирьох курсів, яку контролювали стероїдами. Випадок 2 не зазнав побічних явищ. Обидва були добре контрольовані з повною (CR) або частковою відповіддю (PR). Випадок 3 переніс місцевий рецидив після нефректомії та отримав комбіновану терапію. Після трьох курсів виникла надниркова недостатність 3 ступеня, розмір пухлини помітно не змінився. Висновок: комбінована терапія ніволумаб-іпілімумаб може ефективно лікувати пацієнтів з мРРР із ESRD, які проходять гемодіаліз.

Лікування метастатичної нирково-клітинної карциноми (mRCC) значно змінилося з появою інгібіторів імунних контрольних точок (ICI). Для пацієнтів, класифікованих як такі, що мають проміжний і низький ризик згідно з Міжнародним консорціумом баз даних метастатичних РСС (IMDC) (1), комбінована терапія ніволумаб-іпілімумаб забезпечує значно вищі показники загальної виживаності (ЗВ), ніж сунітініб, як показано в дослідженні CheckMate 214 (2). . Проте це клінічне випробування виключало пацієнтів із ESRD, які проходили гемодіаліз. Захворюваність на РСС у хворих на гемодіалізі вища, ніж у загальній популяції (3). Крім того, пацієнти з мРКК частіше зустрічаються в реальній клінічній практиці. Однак існує відсутність усталених стратегій лікування пацієнтів з мРКК, які проходять гемодіаліз.

У цьому документі ми надаємо дані трьох пацієнтів з мРКК, які проходять гемодіаліз і отримували комбіновану терапію ніволумаб-іпілімумаб.

У міру прогресування захворювання нирок можуть з’явитися такі симптоми. Нудота та блювота, м’язові судоми, втрата апетиту, набряки стоп і щиколоток, сухість шкіри, свербіж, задишка, безсоння, занадто багато або занадто мало сечовипускання. Ці симптоми зазвичай виникають на більш пізній стадії, хоча вони також можуть виникати при інших захворюваннях. Під час нашого дослідження ми виявили, що цистанхея може лікувати хронічну хворобу нирок. Cistanche містить різноманітні активні інгредієнти, такі як атрактилід, лікій, аденозин, аденін, дезоксиаденозин тощо. Ці інгредієнти можуть регулювати функцію імунної системи, антиоксидантну, протизапальну та інші ефекти для досягнення ефекту лікування хронічної хвороби нирок .

Натисніть, коли приймати цистаншу

Звіт про випадок

Характеристики та результати лікування трьох пацієнтів підсумовані в таблиці I.

Випадок 1. У 70--річного чоловіка під час скринінгового ультразвукового дослідження черевної порожнини діагностували пухлину правої нирки, і його направили до нашої лікарні для подальшого обстеження. Мав 4 стадію хронічної хвороби нирок (ХНН) внаслідок склерозу нирок. На розширеній комп’ютерній томографії (КТ) виявлено підозрілий РСС діаметром 55 мм, розташований у верхньому полюсі правої нирки. У серпні 2018 року він переніс часткову нефректомію за допомогою робота. Результати патології виявили світлоклітинний ПКР, pT1b і негативний хірургічний край. Контрольна КТ у вересні 2019 року показала метастази на шкірі спини, згодом була проведена метастазектомія. Патологоанатомічний діагноз: метастатичний РСС. У грудні 2019 року стався метастаз у парааортальний лімфатичний вузол (ЛВ), у лютому 2020 року спостерігався метастаз у легенях. Функція нирок погіршилася, і у квітні 2020 року було розпочато гемодіаліз.

Через збільшення LN та метастазів у легенях у травні 2020 року він отримував терапію ніволумабом (240 мг) плюс іпілімумаб (1 мг/кг) кожні 3 тижні для мРКР проміжного ризику IMDC. Після 4 курсів терапії ниволумабом-іпілімумабом LN (рис. 1A) і ураження легень показали CR.

Згодом, відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для побічних явищ (CTCAE) версії 5.0 виникла центральна надниркова недостатність 3 ступеня, яка є імунозалежною несприятливою подією (irAE). Надниркова недостатність контролювалася за допомогою пероральних стероїдів. Він отримував ніволумаб (480 мг) кожні 4 тижні. Він неодноразово страждав від надниркової недостатності через інфекцію сечовивідних шляхів. Тому терапію ниволумабом було припинено. Проте хвороба залишається під контролем, і його статус CR зберігається протягом семи місяців після припинення прийому ниволумаба.

Випадок 2. 63--річний чоловік був направлений до нашої лікарні з приводу двосторонньої пухлини нирки, діагностованої за допомогою регулярного посиленого КТ. З 1994 року він проходив гемодіаліз з приводу ESRD через хронічний гломерулонефрит. У квітні 2011 року була виконана лівостороння лапароскопічна нефректомія, а в червні 2011 року – права нефректомія. Патоморфологічні результати показали папілярний ПКР (pT1a) зліва та світлоклітинний ПКР ( pT1a) праворуч; обидва хірургічні краї були негативними.

Після операції пацієнт припинив відвідування лікарні. У вересні 2020 року він відвідав нашу лікарню з діагностованими на КТ метастазами в легенях та ЛН у стаціонарі підтримувального діалізу. Його лікували ниволумабом (240 мг) та іпілімумабом (1 мг/кг) кожні 3 тижні з приводу мРКК проміжного ризику IMDC. Метастази в легенях і LN зменшилися в розмірі (PR) без будь-яких побічних ефектів (Малюнок 1B). Після 4 курсів комбінованої терапії кожні 4 тижні починали лікування ниволумабом. Наразі він отримав п’ять курсів ніволумабу. Його ріст пухлини залишається під контролем зі статусом PR, і жодних побічних явищ не було відзначено до моменту написання цього звіту.

Випадок 3. 40--річний чоловік проходив гемодіаліз з приводу термінальної стадії ниркової недостатності (ТНН), етіологія якої була невідома, з 2008 року. Йому була проведена лапароскопічна нефректомія з приводу кістозної пухлини лівої нирки в іншій лікарні у 2018 році, під час операції розірвалася кіста нирки. Патологічний діагноз: світлоклітинний РСС (pT1a), а хірургічний край був негативним. Контрольна КТ у грудні 2019 року виявила утворення м’яких тканин у лівому заочеревинному просторі.

Ці пухлини збільшилися до січня 2021 року, і його направили на лікування до нашої лікарні. Йому почали застосовувати ніволумаб (240 мг) та іпілімумаб (1 мг/кг) кожні 3 тижні для лікування мРКК проміжного ризику IMDC. Після трьох курсів комбінованої терапії його госпіталізували до відділення невідкладної допомоги через високу температуру та втому. Під час подальшого обстеження діагностовано центральну наднирникову недостатність 3 ступеня, пацієнт отримав стероїдну терапію. Розмір місцеворецидивних пухлин істотно не змінився, що свідчить про стабільне захворювання (SD). Після контролю надниркової недостатності за допомогою стероїдів ми розпочали монотерапію ниволумабом (480 мг/4 тижні). Його пролікували трьома курсами ніволумабу, і він досяг статусу SD без додаткових побічних ефектів.

Обговорення

Дослідження CheckMate 214 у 2018 році продемонструвало ефективність лікування першої лінії комбінованою терапією ніволумаб-іпілімумаб для прогресуючого або метастатичного світлоклітинного РСС. Комбінована терапія також може бути корисною для несвітлоклітинного РСС (4), навіть із серцевими метастазами (5). Навпаки, комбінована терапія папілярного РКР мала високий рівень прогресування захворювання (ПЗ) і гіршу виживаність без прогресування, ніж світлоклітинний РКР (6). Однак обидва дослідження виключили пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Таким чином, не існує встановленої стратегії лікування пацієнтів з мРКК із ESRD, які проходять гемодіаліз.

Є кілька повідомлень про випадки лікування пацієнтів із ESRD із мРКК за допомогою ICI. Як повідомляється, у 68--річного чоловіка з мРКК, який проходив гемодіаліз протягом 20 років, було контрольоване захворювання за допомогою тривалого застосування ніволумабу без імунозалежних побічних реакцій (IRAE) після того, як сунітініб було визнано неефективним (7). В іншому випадку 77--річного чоловіка з мРКК, який проходив гемодіаліз, ніволумаб використовувався як лікування четвертої лінії. Через два тижні після початку лікування ниволумабом у нього виникла дихальна недостатність, і йому потрібна була інтубація. Його випадок розцінили як псевдопрогресію пухлини, і його стан покращився за допомогою антибіотиків і діурезу, що дозволило екстубацію через 2 дні. Через вісім місяців після початку лікування ниволумабом рак пацієнта отримав статус PR (8). Кавальканте та ін. повідомили про два випадки лікування пацієнтів із метастатичною меланомою на гемодіалізі за допомогою іпілімумабу (9).

Хоча з’явився свербіж 1 ступеня, терапія іпілімумабом допомогла досягти статусу PR у першому випадку, а в іншому випадку досягла статусу CR з бульозним пемфігоїдом 3 ступеня. Було сказано, що IRAE були пов’язані з прогнозом пацієнтів з ICIs, які лікували мRCC. Більше того, пацієнти з IRAE мали значно більшу загальну життєдіяльність і виживаність без прогресування, ніж пацієнти без (10).

У нашому випадку пухлина добре контролювалася у кожного пацієнта зі статусом CR, PR або SD. Оскільки в наших випадках був ясноклітинний або папілярний РСС, ефективність комбінованої терапії для пацієнтів із набутою кістозною хворобою, пов’язаною з РСС, яка також мала місце у пацієнтів на гемодіалізі, була незрозумілою. Крім того, ми повинні враховувати, що специфічні відповіді на рівеньумаб можуть відрізнятися залежно від органу, який метастазував (11).

Однак, з точки зору побічних явищ, двоє з трьох пацієнтів страждали від центральної надниркової недостатності 3 ступеня, яку можна було контролювати за допомогою стероїдної терапії. У першого пацієнта внаслідок інфекцій рецидив надниркової недостатності.

Систематичний огляд літератури виявив, що пацієнти, які отримували комбіновані ІКІ, мали вищу частоту надниркової недостатності, ніж ті, хто отримували монотерапію ІКІ (12-14). Однак у цьому огляді не обговорювалися випадки пацієнтів на гемодіалізі. Декільком пацієнтам із центральною наднирковою недостатністю, спричиненою іпілімумабом, як повідомляється, необхідно продовжити терапію стероїдами через стійку центральну надниркову недостатність (15). Пацієнти з ESRD можуть мати більш високу частоту інфекцій, ніж загальна популяція через набуту імунну недостатність (16), а стероїди можуть ще більше підвищити ризик інфекцій (17). Враховуючи ці спостереження, пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, мають значний ризик інфекцій під час прийому стероїдів.

Виходячи з результатів нашого випадку, вважалося, що інфекції спричинили відносну недостатність надниркових залоз, як і в нашому першому випадку. У пацієнтів, які проходять гемодіаліз і отримують комбіновані ІКІ, інфекції або будь-який стрес можуть спричинити відносну надниркову недостатність. Однак порівняння НЯ у пацієнтів на гемодіалізі залишається складним через обмежену кількість випадків.

Пацієнти на гемодіалізі, які отримують стероїди через ІРП, повинні перебувати під ретельним наглядом. Комбінована терапія ніволумаб-іпілімумаб для пацієнтів з мРКК із ESRD може допомогти ефективно контролювати захворювання.

Висновок

Ми повідомили про випадки трьох пацієнтів з мРКК, які проходили гемодіаліз із застосуванням комбінованої терапії ниволумаб-іпілімумаб. Ми вважаємо, що раннє виявлення IRAE та належне лікування є критично важливими, особливо у пацієнтів на гемодіалізі, які отримують комбіновану терапію. Комбіновану терапію ниволумаб–іпілімумаб можна вважати ефективною навіть у хворих на гемодіаліз з мРРР.

Конфлікт інтересів

Усі автори не мають конфлікту інтересів щодо цього дослідження.

Внески авторів

YK написав цей рукопис і надав таблицю та малюнок. YK, KY, JI, TK, HI, KT і TT доглядали за пацієнтами та проводили комбіновану терапію. Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Список літератури

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI та Choueiri TK: Зовнішня перевірка та порівняння з іншими моделями прогностичної моделі Міжнародного консорціуму метастатичної нирково-клітинної бази даних раку: популяційне дослідження. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Хокінс Р., Раво А., Грімм М.О., Бракарда С., Барріос Ч.Х., Томіта Ю., Кастеллано Д., Ріні Б.І., Чен А.С., Мекан С., МакГенрі М.Б., Вінд-Ротоло М., Доан Дж., Шарма П., Хаммерс Х.Дж., Ескудієр Б. та Дослідники CheckMate 214: Ніволумаб плюс іпілімумаб проти сунітінібу при поширеній нирково-клітинній карциномі. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K and Tsuzuki T: Набута нирково-клітинна карцинома, асоційована з кістозним захворюванням, є найпоширенішим підтипом Пацієнти, які перебувають на терміновому діалізі: результати центральної патології згідно з класифікацією ВООЗ 2016 року в багатоінституційному дослідженні. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ та Rini BI: Клінічна активність іпілімумабу плюс ниволумаб у пацієнтів з метастатичною несвітлоклітинною нирково-клітинною карциномою. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K та Oyama M: Ефективність ніволумабу та іпілімумабу у пацієнта з нирково-клітинною карциномою, що супроводжується метастазами в серце: випадок. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H і Tanabe K: Помірна ефективність ніволумабу та іпілімумабу у пацієнтів з папілярною нирково-клітинною карциномою. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Морінага Р., Кавахара Т., Мійоші Ю., Яо М. та Уемура Х. Довший контроль рівнялумабу у пацієнтів із метастатичною нирково-клітинною карциномою з термінальною стадією захворювання нирок на діалізі. Case Rep Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Карло М. І. та Фельдман Д. Р.: відповідь на ніволумаб у пацієнта з метастатичною світлоклітинною нирково-клітинною карциномою та термінальною стадією ниркової недостатності на діалізі. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A і Lutzky J: Іпілімумаб був безпечним і ефективним у двох пацієнтів з метастатичною меланомою та термінальною стадією ниркової недостатності. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Фіала О., Сорейс О., Сустр Дж., Кучера Р., Тополкан О. та Фінек Дж.: Побічні ефекти, пов’язані з імунною системою, і результати лікування пацієнтів із раком інгібіторами імунних контрольних точок. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Негіші Т., Фурубаяші Н., Накагава Т., Нісіяма Н., Кітамура Х., Хорі Й., Куроїва К., Сон Й., Секі Н., Томода Т., Окадзіма Е. та Накамура М.: Специфічна реакція на рівеньумаб при нирковоклітинній карциномі. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C і Thompson JA: Управління побічними ефектами, пов’язаними з імунною системою, у пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами імунних контрольних точок: Резюме рекомендацій щодо клінічної практики Американського товариства клінічної онкології. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Салінас С, Реннер А, Рохас С, Самтані С і Буротто М: Первинна надниркова недостатність під час лікування інгібіторами імунних контрольних точок: звіти про випадки та огляд літератури. Case Rep Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R і Torino F: ендокринні побічні ефекти, викликані інгібіторами імунних контрольних точок. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A і Lochnan H: Гіпофізит, пов'язаний з терапією інгібіторами імунної контрольної точки. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ і Jaber BL: Смертність, спричинена сепсисом, у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності порівняно із загальною популяцією. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Юсеф Дж., Новосад С.А. та Вінтроп К.Л.: ризик інфікування та безпека використання кортикостероїдів. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

ЮКІ КОБАРІ 1, КАЗУХІКО ЙОСІДА1, ДЗЮНПЕЙ ІІЗУКА1, ЦУНЕНОРІ КОНДО2, ХІДЕКІ ІШІДА1, КАЗУНАРІ ТАНАБЕ1 і ТОШІО ТАКАГІ 1.

1 Відділення урології Токійської жіночої медичної університетської лікарні, Токіо, Японія; 2Кафедра урології, Східний медичний центр Токійського жіночого медичного університету, Токіо, Японія.

For more information:1950477648nn@gmail.com