Розробка терапії спинальної м’язової атрофії: перспективи для м’язової дистрофії та нейродегенеративних розладів, частина 9

SOD1

Ген, що кодує Cu/Zn супероксиддисмутазу (SOD1), був першою ідентифікованою мутацією, яка викликає fALS [62,254].

Супероксиддисмутаза (SOD) є важливим антиоксидантним ферментом, який відіграє роль у підтримці окисно-відновного балансу в клітинах. Дослідження показують, що існує тісний зв’язок між SOD і пам’яттю.

Перш за все, СОД може усунути вільні радикали в організмі, зменшити окисне пошкодження клітинних мембран і захистити структуру та функцію нейронів. Це сприяє покращенню пам’яті, особливо у літніх людей. Одне дослідження показало, що рівень СОД у людей похилого віку тісно пов’язаний з їхніми когнітивними здібностями, причому вищий рівень експресії СОД пов’язаний з кращими когнітивними здібностями.

По-друге, СОД також може сприяти утворенню нейронів і покращувати пластичність мозку. Це дуже важливо для збереження та покращення пам’яті. Дослідження показує, що SOD може стимулювати проліферацію нейронних стовбурових клітин в області гіпокампу мозку та покращувати пам’ять.

Крім того, SOD також може зменшити запальні реакції та пригнічувати загибель нейронів. Це також позитивно впливає на запобігання когнітивного погіршення та захворювань.

Підсумовуючи, між SOD і пам’яттю існує тісний зв’язок. У повсякденному житті ми можемо захистити клітини мозку та покращити продуктивність пам’яті, збільшивши споживання СОД, наприклад, вживаючи більше продуктів, багатих СОД, таких як чорниця, брокколі тощо. У той же час, підтримуючи здоровий спосіб життя, наприклад помірний фізичні вправи, регулярна робота та відпочинок також сприяють утворенню та підтримці СОД. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Більшість мутацій SOD1 (18,9%) відповідають fALS, тоді як 1,2% збігаються з випадками sALS [334], обидва демонструють домінантний тип успадкування [6–8]. Більшість мутацій SOD1, що викликають ALS, не виявляють жодної кореляції між ферментативною активністю SOD1 і тяжкістю захворювання ALS [48, 221, 269].

Втрата функції Sod1 у мишей з нокаутом гена Sod1 не викликає персе дефектів подовження моторного аксона [142] або мотонейрондегенерації [244]. Крім того, наявність або відсутність ендогенного Sod1 миші не впливає на виживання мишей, які експресують трансген SOD1G85R людини [36].

Це свідчить про токсичний GOF, хоча SOD1-LOF не можна повністю виключити. У нещодавно завершеному плацебо-контрольованому клінічному дослідженні фази 1/2/3 ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 з 8 грудня 2015 р. до 24 березня 2021 р.) націлила SOD1 на придушення мутанта, а також алеля дикого типу [201, 202 ]. Це було 3-дослідження частини (A, B, C) для вивчення ефективності, безпеки та переносимості BIIB067.

Введення BIIB067 призвело до приблизно 36% пригнічення SOD1 у спинномозковій рідині, що виявилося безпечним для пацієнтів із SOD1-ALS[201]. Залишалося відкритим, чи достатньо цього для тривалого придушення токсичних ефектів мутанта SOD1, хоча введення виявилося безпечним.

Повідомлялося лише про деякі побічні ефекти, пов’язані з люмбальною пункцією [201]. Перші дві частини (фаза 1/2) в основному не були призначені для оцінки рухової функції. Проте вони показали, що це лікування, можливо, уповільнює прогресування захворювання та призводить до кращих показників у тестах життєвої ємності та ручної динамометрії [201]. Ці ефекти досліджувалися у фазі 3, розпочатій у травні 2019 року для оцінки клінічної ефективності.

Були включені всі типи мутацій SOD1 і рівні тяжкості симптоматичних пацієнтів з БАС. Щоб дослідити терапевтичні ефекти BIIB067 у пацієнтів із передсимптомним БАС, 17 травня 2021 року (NCT04856982) знову було розпочато плацебо-контрольоване дослідження фази 3 (яке зараз перебуває в статусі рекрутингу). Основною метою є оцінка ефективності BII067 у пацієнтів із передсимптомною ALS-SOD1 із підвищеним рівнем нейрофіламентів.

Другорядні цілі включають оцінку безпеки, фармакодинаміки та біомаркерів відповіді на лікування. Орієнтовний термін завершення дослідження – друга половина 2027 року.

C9ORF72

Принаймні в Європі та США найпоширенішою генетичною причиною як БАС, так і лобно-скроневої деменції (ЛСД) є експансія гексануклеотидного повтору GGGGCC (G4C2) у гені відкритої рамки зчитування 72 (C9ORF72), локалізованій у хромосомі 9.

Ця мутація становить приблизно 34% fALS і майже 25% сімейних випадків FTD (C9ALS/FTD) у європейських популяціях [302, 334]. У здорових людей виявляється до 25 повторів G4C2, у той час як пацієнти з C9ALS/FTD містять від сотень до тисяч повторів [60, 245, 253].

Розширення розташоване в intron1, який також містить промоторну область другого транскрипту для C9ORF72 [161, 204, 205]. Таким чином, знижені рівні експресії відповідної другої транскрипції до зниження рівнів білка C9ORF72 у таких пацієнтів.

Однак ця інтронна ділянка розширення також транслюється через неканонічну форму біосинтезу білка (трансляція, пов’язана з повторенням, не пов’язана з AUG [RAN]) [15, 212, 335]. На основі спостережень РНК-фокусів або аберантних РНК, а також вироблення токсичних гомополімерних дипептидних повторних білків (DPR) через трансляцію RAN [94, 163, 205, 212, 286, 290, 315], мабуть, має місце механізм GOF.

Відомо, що вогнища антисмислової РНК секвеструють РНК-зв’язувальні білки (RBP), що призводить до LOF RBP у відповідних нейронах [163, 168, 189]. Деплеція C9orf72 в ізольованих мотонейронах миші призводить до змін у зростанні аксонів і пресинаптичній диференціації [278].

Цей фенотип також спостерігається в мотонейронах пацієнтів із індуцибельними плюрипотентними стовбуровими клітинами (iPSC) пацієнтів із C9ORF72 ALS і нагадує деякі зміни, які спостерігаються в моделях клітинної культури SMA. На основі цих висновків для пацієнтів із C9ORF72 було запропоновано комбінований терапевтичний підхід із придушенням РНК, що містять повтори G4C2-, і одночасним збільшенням експресії C9ORF72 за допомогою генної терапії [101].

ASOBIIB078, який націлений на сенсовий ланцюг транскриптів C9ORF72, що містить гексануклеотидний повтор G4C2, був перевірений на безпеку та переносимість у фазі 1 клінічних випробувань за участю дорослих пацієнтів з БАС C9ORF72 (NCT03626012).

Дослідження все ще триває з орієнтовною датою завершення наприкінці 2021 року. Випробування вже почало супроводжуватися розширеним дослідженням фази 1 (NCT04288856) для оцінки довгострокової безпеки, переносимості, фармакокінетики та впливу на прогресування захворювання застосування BIIB078 пацієнтам, які раніше отримували лікування C9ORF72. . Дослідження все ще триває, його завершення очікується в середині 2023 року.

FUS

Мутації у FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) є генетичною причиною рідкісних форм ALS та FTD [35, 162, 303, 304]. Мутації FUS присутні у 4% пацієнтів з fALS і менше ніж у 1% пацієнтів з sALS [61, 334] з аутосомно-домінантним типом успадкування.

Повсюдно експресований ДНК-/РНК-зв'язуючий білок FUS локалізується переважно в ядрі за фізіологічних умов [333]. FUS бере участь у репарації ДНК [313], але також діє як РНК-зв’язуючий білок у кількох аспектах метаболізму РНК, включаючи регуляцію транскрипції [188, 288], альтернативний сплайсинг [121, 135, 164, 252], транспорт мРНК [96], мРНК стабільність [145, 297, 327] та біогенез мікроРНК [105, 213].

Токсичні GOF і LOF через агрегацію FUS і цитоплазматичну неправильну локалізацію відіграють роль у патогенезі FUS-ALS/FTD [150]. Терапевтичний підхід на основі ASO був започаткований для ALS, спричиненого неспецифічної мутацією FUS (P525L), яка пов’язана з анагресивною формою ALS із ювенільним початком. Дерево таких пацієнтів з FUS-ALS отримувало Jacifusen, персоналізовану ASO [13].

Пацієнт з FUS-ALS, у якого вже розвинулися проблеми з диханням, отримав це персоналізоване лікування ASO та помер через рік [14]. Попередні результати цього випадку свідчать про те, що несприятливі наслідки можуть також виникнути внаслідок знищення FUStranscript дикого типу. FUS взаємодіє як РНК-зв'язуючий білок із транскриптами приблизно 5500 генів [164].

Таким чином, руйнування FUS за допомогою підходу ASO може перешкоджати обороту РНК з довгими інтронами, багато з яких, зокрема, кодують синаптичні білки [164]. Пониження регуляції таких транскриптів і відповідних білків у первинних нейронах гризунів викликає морфологічні зміни, такі як збільшення конусів росту [225], коротші нейрити [134, 225], аномальні дендритні шипи [95, 327] і змінена нейротрансмісія [297].
In vivo нокдаун FUS у мишачих нейронах гіпокампу спричиняє збільшення накопичення фосфо-тау, а також зниження нейрогенезу, і, отже, FTD-подібний фенотип [134, 297]. Ці дані зрештою вимагають посилених зусиль у дослідженні терапевтичних засобів, які спеціально спрямовані на експресію FUS.

Jacifusen планується вводити ще восьми пацієнтам із мутаціями FUS (Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, доступ 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -співпраця-фінансує-експериментальнутерапію-для-пацієнтів-з-рідкісними-недугами/). Плануються додаткові випробування ION3763-CS1, які також спрямовані на цю мутацію FUS.

Набір учасників для цього випробування розпочнеться в червні 2021 року, і наразі клінічних даних немає. Відповідні методи генної терапії SOD1-, C9ORF72- і FUSALS зображені на рис. 4.

Генетичні модифікатори при БАС

Атаксин-2 – це білок, який кодується геном ATXN2. Розширення поліглютамінового тракту в гені ATXN2 людини призводить до спіноцеребелярної атаксії типу 2 (SCA2) [131, 238, 262]. SCA2 характеризується дегенерацією нейронів у мозочку та нижній оливі, що викликає атаксію, паркінсонізм і деменцію. Понад десять років тому було виявлено, що це повторне розширення CAG пов’язане з вищим ризиком БАС [76].

З 2017 року відомо, що знижені рівні атаксину-2 за допомогою підходів ASO подовжують тривалість життя та зменшують функціональні та поведінкові дефекти в моделі миші TDP-43-ALS[21].

У вересні 2020 року було розпочато набір пацієнтів для дослідження пацієнтів з АЛС із або без розширення CAG у гені ATXN2 для оцінки безпеки, переносимості та фармакокінетики Атаксин-2 ASO під назвою BIIB105. Орієнтовна дата завершення дослідження – лютий 2023 року. дослідження вказано вhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com