Перехресні перешкоди між нейронами та гліальними клітинами при окисному пошкодженні та нейропротекції. Частина 3

4. Мікроглія

4.1. Мікроглія в головному мозку

Мікроглія, яка має численні тонкі та рухливі відростки, що досліджують паренхіматозне середовище, становить приблизно 10% клітин ЦНС. Кожна мікрогліальна клітина має свою територію, діаметр якої становить приблизно 50 мкм [66].

Мікроглія - ​​це тип нервових клітин, які відіграють життєво важливу роль у нашому мозку. Вони видаляють продукти життєдіяльності навколо нейронів, підтримують здоров’я нейронів і полегшують зв’язок між нейронами, що є необхідним для підтримки пам’яті.

Серед мікроглії є тип клітин під назвою «астроцит», який має особливу форму і функції. Вони контролюють і регулюють зв’язки між нейронами, допомагаючи нашому мозку ефективніше обробляти інформацію. Це схоже на адміністратора комп’ютерної кімнати, який постійно стежить за станом з’єднання мережевих кабелів і кабелів, щоб забезпечити безперебійну роботу всієї мережі.

Дослідження показують, що мікроглія також бере участь у процесі навчання та пам’яті. Вони вивільняють нейромедіатори, полегшують зв’язок між нейронами та покращують консолідацію та відновлення пам’яті. У той же час мікроглія також може сприяти утворенню нових зв'язків між нейронами, тим самим покращуючи здатність пам'яті.

Тому підтримка здоров’я та кількості мікроглії в мозку є ключем до збереження пам’яті. Ми можемо сприяти утворенню та підтримці мікроглії, звертаючи увагу на дієту, відповідні фізичні вправи та підтримуючи здоровий психічний стан. Тільки підтримуючи хорошу функцію мікроглії, наш мозок може залишатися молодим, здоровим і сильним. Пам'ять природним чином покращиться. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Мікроглія, яку називають резидентними макрофагами в ЦНС, є довгоживучими та самовідновлюваними клітинами. У здоровому мозку мікроглія має розгалужену морфологію і знаходиться в стані «спокою» або «спокою» [67].

Мікрогліальні відростки проходять безперервні цикли розширення та віддалення, сканують своє оточення на наявність порушень гомеостазу мозку та систематично синапсують для моніторингу та регулювання активності нейронів за допомогою специфічного сигнального механізму [68,69]. Мікроглія змінює свою морфологію зі стану спокою на реактивний амебоїдний стан під час патологічного стану мозку.

Реактивна мікроглія, яка еволюціонує у фагоцитарну або амебоїдну мікроглію, має збільшений розмір клітинного тіла, менше відростків, зменшену довжину відростка та розгалуження, а також збільшену кількість і проліферацію, що вказує на тісний зв’язок між морфологією та функцією [70–73] (рис. 2).

Мікроглія дуже чутлива до сигналів навколишнього середовища та реагує, щоб підтримувати свій гомеостатичний фенотип залежно від захворювання та регіону мозку. Мікроглія білої та сірої речовини демонструє різну імунну регуляцію; мікроглія, пов’язана з корою головного мозку, відіграє роль у нейродегенерації, а мікроглія, пов’язана з білою речовиною, відіграє роль у де-/ремієлінізації [74].

Зазвичай активація рецепторів нейромедіаторів пригнічує запальну активацію мікроглії та пригнічує виробництво аномальних молекул і аномальних концентрацій фізіологічних молекул.

Після активації під час травми або інфекції головного мозку мікроглія ініціює імунні відповіді та виробляє кілька цитокінів, хемокінів і факторів росту, а також посилює експресію рецепторів клітинної поверхні, таких як toll-подібні рецептори (TLR), фагоцитарні рецептори, рецептори-смітники та різні фактори комплементу [ 75,76]. Мікроглія експресує кілька рецепторів нейромедіаторів, включаючи ГАМК, глутамат, дофамін і норадреналін [66,77].

4.2. Мікроглія при окисному пошкодженні

Під час окислювального стресу активована мікроглія виробляє декілька медіаторів запалення, включаючи NO та супероксид, які вільно перетинають клітинну мембрану та діють як сигнальні молекули.

NO і супероксид можуть утворювати пероксинітрит, який викликає фрагментацію ДНК і окислення ліпідів, а також індукує смерть нейронів [78,79]. У культивованій мікроглії утворення супероксиду, яке каталізується нітратами/нітритами (NOx), індукується ефіром форболу, а утворення NO стимулюється індукцією iNOS після обробки бактеріальним ліпополісахаридом (LPS) та інтерфероном (IFN) [80,81]. ].

Експресія iNOS після інтрагіпокампальної обробки LPS була індукована швидше в мікроглії, ніж в астроцитах, і менша концентрація LPS була потрібна для індукції iNOS у мікрогліатані в астроцитах [82,83].

Крім того, аргінін є добре відомим фізіологічним субстратом NOS. Активована мікроглія з недостатньою кількістю аргініну призводить до iNOS-опосередкованої продукції NO та супероксиду, які утворюють токсичний пероксинітрит [84]. Індукція iNOS або активація NOx сама по собі не спричиняє суттєвої шкоди мікроглії, але одночасне виробництво супероксиду та NO NOx та iNOS може завдати шкоди мікроглії [85, 86].

В активованій мікроглії, яка генерує супероксид при активації NOx, рівні кисню та H2O2 швидко стають незбалансованими і можуть вплинути на функції мікроглії. АФК полегшує фагоцитоз амебоїдними мікрогліальними клітинами та посилює утворення везикул, що спостерігалося при обробці мікрогліальних клітин H2O2 [87]. ROS, отримані з мікроглії, можуть пошкоджувати сусідні клітини мозку.

Таким чином, проліферація мікроглії та виробництво АФК є потенційними терапевтичними мішенями, які можуть захистити мозок від окисного пошкодження та нейродегенеративних захворювань [88].

4.3. Антиоксидантний захист, опосередкований мікроглією

Щоб запобігти окислювальному стресу, викликаному АФК, мікроглія містить високу клітинну концентрацію GSH і експресує та посилює регуляцію різноманітних антиоксидантних ферментів, включаючи SOD, GPx, GR та каталазу.

Культури клітин мозку, мічені флуоресценцією, показали, що мікроглія експресує вищий рівень GSH, ніж інші типи клітин у мозку щурів [89]. Ця висока концентрація внутрішньоклітинного GSH у мікроглії сприяє її антиоксидантній захисній системі від пошкоджень, спричинених радикалами та перекисом. Мікрогліальні культури, стимульовані TNF, показали вдвічі більше GSH, ніж нестимульовані мікрогліальні культури [90].

Однак вміст GSH у клітинах був нижчим у мікроглії, обробленій LPS/IFN, що індукує виробництво iNOS, але вміст GSH у мітохондріях не змінювався [91]. Таким чином, мікрогліальний вміст GSH демонструє бінарний ефект, при якому він збільшується при поліпшенні синтезу GSH і зменшується при прискореному споживанні GSH, залежно від типу стимуляції.

SOD, ще один антиоксидантний фермент, спостерігався за допомогою імуноцитохімічного фарбування в активованій мікроглії після обробки хіноліновою кислотою, але не був виявлений у мікроглії в базових умовах [92,93]. Питома активність MnSOD у культивованій мікроглії у 20 і 4 рази вища, ніж у культивованих астроцитах і олігодендроцитах відповідно [94]. У мікрогліяторі, обробленому LPS/IFN або TNF для індукування окисного стресу, мітохондріальна експресія MnSOD була підвищена, що покращило здатність клітин розкладати мітохондріальний супероксид [90,95].

Підвищена активність СОД в активованій мікроглії знижує ризик пошкодження клітин гідроксильними радикалами та пероксинітритом, отриманими з супероксиду. Посилення регуляції GSH-пероксидаз (GPx) у мікроглії також є ключовим механізмом проти окислювального стресу. Специфічна активність GPx і GSH-редуктази (GR) значно вища в мікроглії, ніж у нейронах [96–98].

Однак специфічна активність каталази була подібною та/або трохи нижчою в мікроглії, ніж в інших типах клітин мозку, включаючи нейрони, астроцити та олігодендроцити [97,99]. Хоча мікрогліальний дисульфід GSH (GSSG) збільшується майже до 30% від загального клітинного GSH після впливу H2O2, мікрогліальний GSSG ледве виявляється в базальних умовах [98,100].

5. Взаємодія нейронів і глії в механізмі антиоксидантного захисту

Нейрони залежать від постійного надходження глюкози та кисню ззовні мозку через церебральний кровотік, навіть якщо вони безпосередньо не контактують з мікросудинами. Проте 99% поверхні капілярів головного мозку вкрито кінцевими відростками астроцитів, що вказує на те, що нейрони повинні взаємодіяти з астроцитами, щоб отримати необхідні матеріали з церебрального кровообігу [101].

Перехресні перешкоди між астроцитами та нейронами є важливими для захисту нейронів від АФК. Активовані астроцити демонструють двосторонні властивості, такі як астроцити A1 і A2. Астроцити A1 призводять до втрати нейронів, сприяючи запаленню через NF-kB-шлях, який втрачає здатність захищати нейрони та контролювати синаптогенез [102,103].

Астроцити A2 сприяють виживанню нейронів через Янус-кіназу/перетворювач сигналу та активатор сигнального шляху транскрипції 3 (JAK-STAT3) шляхом активації нейротрофічних факторів [104]. Нейрони виробляють глутамат, який стимулює вивільнення аскорбату з астроцитів під час глутаматергічної синаптичної активності, а потім аскорбат надходить нейронів пригнічує споживання глюкози та стимулює транспорт лактату.

Антиоксидантна та метаболічна взаємодія між нейронами та астроцитами описана на малюнку 3. Астроцити відповідають за підтримання та підтримку нейронів, регулюючи окислювальний стрес через виробництво GSH та перетворення глюкози в лактат, що забезпечує енергетичну підтримку нейронів [105]. Внутрішній антиоксидант GSH , який виробляється як в нейронах, так і в астроцитах, діє як незалежний поглинач АФК і як субстрат для антиоксиданту. Нейрональні клітини залежать від GSH, отриманого з астроцитів, наприклад, нейрони залежать від переміщення попередника GSH від астроцитів до нейронів. Цистеїн є субстратом, що обмежує швидкість синтезу GSH, а позаклітинний цистеїн легко автоматично окислюється до цистину [53].
Поглинання цистину відбувається через транспортер обміну цистин/глутамат в астроцитах, а потім астроцити відновлюють цистин назад до цистеїну для синтезу GSH. GSH безпосередньо реагує з ROS або діє як субстрат для GSH S-трансферази або GSH пероксидази [50]. Для ефективного використання позаклітинного цистину як попередника цистеїну нейрони залежать від астроцитів для постачання цистеїну, навіть якщо нейрони можуть синтезувати GSH [54,106].

Було показано, що нейрональні рівні GSH є значно вищими при спільному культивуванні з астроцитами [107]. Після окислювального стресу, викликаного H2O2-, лікування норадреналіном захищає нейрони, збільшуючи надходження GSH від астроцитів до нейронів шляхом стимуляції бета3-адренорецепторів в астроцитах [108]. Інші взаємодії між нейронами та астроцитами, які пов’язані з антиоксидантною активністю, включають лактатний човник астроцит–нейрон і рециркуляцію аскорбату [55]. Астроцити відіграють вирішальну роль у зв’язуванні активності нейронів і поглинання глюкози мозком через лактатний човник анастроцитів–нейронів [109].

Активність нейронів запускає метаболізм глюкози в астроцитах; Глюкоза шляхом гліколізу перетворюється на піруват і перетворюється на лактат, який вивільняється з астроцитів і поглинається нейронами для окисного фосфорилювання. Аскорбат, який концентрується в мозку, вивільняється з гліальних резервуарів у позаклітинний простір і поглинається нейронами. Сильно активовані нейрони генерують АФК, які окислюють аскорбат до дегідроаскорбінової кислоти (DHA) і очищають АФК, поглинаючи аскорбат [110,111].

Малюнок 3. На цій діаграмі показано перехресні перешкоди між нейроном і глією, які беруть участь у нейропротекції та механізмі антиоксидантного захисту. Астроцит-нейрон: астроцити містять різноманітні антиоксидантні молекули, включаючи глутатіон (GSH), аскорбат, вітамін Е (VE) та ферменти, що детоксикують АФК. , такі як GSH S-трансфераза, GSH пероксидаза, тіоредоксинредуктаза та каталаза.

Астроцити проектують кінцеві відростки стопи на поверхню капілярів головного мозку, так що астроцити контролюють рух молекул і клітин між судинними відділами та мозком. У лактатному човнику астроцити підтримують нейрони, регулюючи перетворення глюкози в лактат, що забезпечує енергетичну підтримку нейронів. Активність нейронів запускає метаболізм глюкози в астроцитах. Глюкоза перетворюється на піруват шляхом гліколізу та на лактат, який виділяється з астроцитів і поглинається нейронами (синя стрілка).

Астроцити можуть синтезувати GSH за допомогою активації Nrf2 і можуть транспортувати попередники GSH до нейронів для синтезу GSH. Астроцити вивільняють GSH у позаклітинний простір, а нейрони поглинають GSH безпосередньо або використовують позаклітинну нейрональну амінопептидазу N для утворення гліцину та цистеїну (чорна стрілка). При поглинанні та рециркуляції глутамату глутамат із синаптичного простору потрапляє в астроцити через EAAT і перетворюється глутамінсинтетазою (GS) на неактивний глутамін. Після вивільнення та імпорту в нейрони глутамін може бути знову перетворений на глутамат (червона стрілка).

Перероблений аскорбат може безпосередньо поглинати АФК і діяти як кофактор для переробки окислених vE і GSH. Астроцити поглинають дегідроаскорбінову кислоту (DHA), продукт окислення аскорбату, з позаклітинного простору та повертають її назад до аскорбінової кислоти. Астроцити захоплюють і транспортують надлишок позаклітинного K+ до астроцитарного синцитію через Na+/K+ АТФазу. Nrf2-індукція глутаматцистеїнової лігази (GCL) збільшує синтез GSH в астроцитах, а GSH згодом експортується у позаклітинне середовище.

Астроцити також беруть участь у секвестрації металів у мозку, щоб запобігти утворенню вільних радикалів окисно-відновними металами. Нейрон мікроглії: мікроглія містить високу клітинну концентрацію GSH і експресує та посилює регуляцію різноманітних антиоксидантних ферментів. Експресія класичних антиоксидантних білків контролюється Nrf2 в мікроглії. Гемоксигеназа-1 (HO-1), антиоксидантний фермент, активований Nrf2, пригнічує активацію NOX2.

Фракталкін (FKN) переважно експресується в нейрональних клітинах, а мікроглія та нейрони виключно експресують фракталкіновий рецептор (CX3CR1); це цікава сигнальна вісь для спілкування. Скорочення: ARE, елемент антиоксидантної реакції; ASC, аскорбат; АроЕ, аполіпопротеїн Е; xCT, цистеїн-глутаматний обмінник; Cys, цистеїн; DHA, дегідроаскорбінова кислота; DMT1, транспортер двовалентного металу; EAAT, транспортер збудливих амінокислот; mFKN, закріплений на мембрані фракталкін; sFKN, розчинний фракталкін; CX3CR1, рецептор фракталкіну; Glc, глюкоза; GLUT, транспортер глюкози; Glu, глутамат; Gln, глутамін; GSH, глутатіон; GCL, глутамат-цистеїнова лігаза; GS, глутамінсинтетаза; GLAST, транспортер глутамату аспартату; GLT1, транспортер глутамату 1; Глі, гліцин; HO-1, гемоксигеназа-1; JNK, c-Jun амінокінцева кіназа; LRP, пов'язаний з ліпопротеїновим рецептором білок; MCT, транспортер монокарбоксилату; Nrf2, ядерний еритроїдний фактор 2; Pyr, піруват; SVTC-2, натрій-залежний транспортер; TRPC, транзиторний рецепторний потенціал канонічний.

У нейромедіаторів надмірна стимуляція глутаматом викликає ексайтотоксичність, яка бере участь у патогенезі багатьох розладів мозку. Астроцити використовують два основні транспортери, збудливий транспортер амінокислот1 (EAAT1)/транспортер глутамат-аспартату (GLAST) і транспортер EAAT2/глутамату-1 (GLT1), щоб поглинати глутамат і повертати глутамат до нейронів через добре встановлений глутамат-глутамін. цикл, який включає специфічний для астроцитів фермент глутамінсинтетазу (GS), який перетворює глутамін на глутамат.

Якщо станеться нездатність перетворити глутамін назад на глутамат, пул глутамату в пресинаптичних терміналах буде швидко виснажений і збудлива нейротрансмісія буде порушена [112,113]. Недостатнє надходження глутаміну до ГАМКергічних нейронів викликає ГАМКергічну дисфункцію [114,115]. Глутамін в астроцитах має вирішальне значення для поповнення ГАМК за допомогою глутаматдекарбоксилази, відомого як ГАМК-глутаміновий цикл, у ГАМКергічних нейронах [116].

Активність нейронів і потенціали дії збільшують позаклітинний K+ у обмежених просторах і призводять до гіперзбудливих мембранних потенціалів, коли жорсткі регуляторні механізми відсутні [117]. Астроцити мають велику кількість мембранних К+каналів і високу К+проникність [118,119]. Астроцити захоплюють і транспортують надлишок позаклітинного K+ до теастроцитарного синцитію через Na+/K+ АТФазу.

Астроцити також регулюють концентрацію Ca2+ у нейронах за допомогою астроцитарної передачі кальцієвих сигналів і астроцитарно-нейронних взаємозв’язків. Активація нейронів, яка індукує зменшення позаклітинного Ca2+, викликає просторово-часові зміни через Ca2+ /Na+обмінник в астроцитах і генерує хвилі Ca2+ астроцитів, які поширюються з цитоплазми в позаклітинний простір [120,121].

Астроцити також мають високу механічну чутливість, і падіння позаклітинного Ca2+ через синаптичну активність призводить до вивільнення АТФ з астроцитів через відкриття напівканалів коннексину 43 [122–124]. Активність нейронів може викликати метаболічні зміни в астроцитах за допомогою подвійних Передача сигналів Na+ і Ca2+, що запускає мобілізацію глюкози та гліколіз для підтримки функції нейронів. Метаболізм астроцитів корелює з високими метаболічними потребами нейронів [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com