Роль серотонінергічних та норадренергічних низхідних шляхів у когнітивному функціонуванні на основі продуктивності у спокої та у відповідь на фізичні вправи у людей із хронічними розладами, пов’язаними з хлистовою травмою: рандомізоване контрольоване перехресне дослідження, частина 1

Анотація:(1) Передумови: Порушення регуляції серотонінергічної та норадренергічної систем може бути причетним до нейробіофізіологічних механізмів, що лежать в основі пов’язаних з болем когнітивних порушень при хронічних розладах, пов’язаних із хлистовою травмою (CWAD). Це дослідження мало на меті з’ясувати роль серотонінергічних і норадренергічних низхідних шляхів у когнітивному функціонуванні в спокої та у відповідь на фізичні вправи у людей із CWAD. (2) Методи: 25 людей з CWAD були включені в це подвійне сліпе, рандомізоване, контрольоване перехресне дослідження. Ендогенні низхідні серотонінергічні та норадренергічні інгібіторні механізми модулювали за допомогою одноразової дози селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (циталопрам) або селективного інгібітора зворотного захоплення норадреналіну (атомоксетин). Когнітивні показники вивчали у спокої та у відповідь на фізичне навантаження (1) без прийому ліків; (2) після прийому циталопраму; і (3) після прийому атомоксетину. (3) Результати: після прийому атомоксетину селективна увага покращилася порівняно з днем ​​без ліків (p < {{10}},05). Навпаки, разова доза циталопраму не мала значного впливу на когнітивне функціонування у спокої. При виконанні попарних порівнянь покращення вибіркової уваги було виявлено після фізичних вправ для стану без ліків (p <0,05). Навпаки, після прийому циталопраму або атомоксетину вибіркова та стійка увага погіршилася після фізичних вправ. (4) Висновки: одноразова доза атомоксетину покращила вибіркову увагу лише в одному стані Струпа, а одноразова доза циталопраму не вплинула на когнітивне функціонування у спокої у людей із CWAD. Лише без прийому ліків вибіркова увага покращилася у відповідь на фізичні вправи, тоді як обидва препарати центральної дії погіршили когнітивні показники у відповідь на субмаксимальні аеробні вправи у людей із CWAD.

Цистанхе може діяти як засіб від втоми та підсилення витривалості, а експериментальні дослідження показали, що відвар цистанхе трубчастої може ефективно захищати гепатоцити печінки та ендотеліальні клітини, пошкоджені у плаваючих мишей, що тримають вагу, підвищувати експресію NOS3 та сприяти виробленню глікогену в печінці. синтезу, таким чином проявляючи ефективність проти втоми. Багатий на фенілетаноїд глікозид екстракт Cistanche tubulosa може значно знизити рівні креатинкінази, лактатдегідрогенази та лактату в сироватці крові, а також підвищити рівень гемоглобіну (HB) і глюкози у мишей ICR, і це може відігравати роль проти втоми, зменшуючи пошкодження м’язів. і затримка збагачення молочною кислотою для зберігання енергії у мишей. Таблетки Compound Cistanche Tubulosa значно подовжували час плавання з навантаженнями, збільшували запас глікогену в печінці та знижували рівень сечовини в сироватці після фізичних вправ у мишей, демонструючи свою дію проти втоми. Відвар цистанхісу може підвищити витривалість і прискорити усунення втоми у мишей, що займаються фізичними вправами, а також може зменшити підвищення рівня креатинкінази в сироватці крові після фізичних навантажень і підтримувати ультраструктуру скелетних м’язів мишей у нормі після фізичних вправ, що вказує на його вплив підвищення фізичної сили та зняття втоми. Цистанхіс також значно подовжив час виживання отруєних нітритами мишей і підвищив стійкість до гіпоксії та втоми.

Натисніть на втому надниркових залоз

【Додаткова інформація:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

1. Введення

Люди з хронічними хлистовими розладами (CWAD) характеризуються постійним болем у шиї, що триває понад три місяці внаслідок хлистової травми [1]. Іншими супутніми симптомами, про які повідомляють люди з CWAD, є психологічні проблеми, труднощі з концентрацією та увагою та інвалідність [2–6].

Когнітивні проблеми, пов'язані з вищою інвалідністю [6] і зниженням якості життя [3], сприймаються як дуже виснажливі. Порушення когнітивного функціонування присутні в осіб із CWAD [3,6–10]. Тим не менш, точні механізми, що лежать в основі цих когнітивних дисфункцій, залишаються неясними. Легка черепно-мозкова травма [11], хронічна втома [12], судовий процес [12], інтенсивність болю [7] та ознаки центральної сенсибілізації (CS) або неопластичний біль [3,8,13] були пов’язані з когнітивними порушеннями в CWAD.

Примітно, що біль і когнітивні функції мають загальні нейронні субстрати та взаємно модулюють один одного [14,15]. Біль може негативно впливати на когнітивні функції [14], і було виявлено зв’язок між зниженням ефективності ендогенного інгібування болю та порушенням когнітивного функціонування в людей із хронічним болем із ознаками, що вказують на КС [3,16]. У здорових людей більш ефективне ендогенне інгібування болю асоціюється з кращою когнітивною діяльністю [3,8]. Отже, можна припустити, що дисфункціональне ендогенне гальмування болю, яке демонструється при CWAD у спокої та під час фізичних вправ [17–19], перешкоджає оптимальним когнітивним можливостям при CWAD [20].

Нейромедіатори серотонін і норадреналін відіграють складну модуляторну роль у сигналізації болю [21] і відіграють вирішальну роль в ендогенному інгібуванні болю [22]. Таким чином, дисрегуляція систем серотоніну та норадреналіну, ймовірно, є частково відповідальною за неправильне функціонування низхідних інгібуючих шляхів болю [21,23,24]. Крім того, системи серотоніну та норадреналіну справляють глибокий вплив на різні когнітивні функції, такі як увага, пильність і пам’ять [15, 25–29]. Відповідно, дисрегуляція цих моноамінів може бути причетна до механізмів, що лежать в основі пов’язаних з болем когнітивних розладів, але досліджень, які б досліджували цю гіпотезу, бракує.

Крім того, організована мозком активація серотонінергічної та норадренергічної систем також відіграє ключову роль у ефективній гіпоалгезії, спричиненій фізичними навантаженнями [30]. У здорових людей одноразова тренування призводить до гіпоалгезії, тоді як у пацієнтів з ознаками КС це може посилити біль [18,31,32]. Крім того, індуковане фізичними вправами підвищення серотоніну та норадреналіну [33], очевидно, опосередковує покращення когнітивного функціонування після фізичних вправ [34]. Одне заняття аеробними вправами позитивно впливає на когнітивні здібності у здорових людей [9,35,36] і на увагу у пацієнтів із CWAD, як наша дослідницька група раніше виявила [9].

Щоб з’ясувати біологічну природу пов’язаних з болем когнітивних порушень, першою метою було вивчити ізольований ефект активації серотонінергічних або норадренергічних низхідних шляхів на когнітивні функції, засновані на ефективності, у людей із CWAD за допомогою одноразової дози селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну ( СІЗЗС) і селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (NRI) відповідно. Другою метою було дослідити вплив активації серотонінергічних або норадренергічних низхідних шляхів на когнітивне функціонування після фізичних навантажень у людей із CWAD. Ми припустили, що активація серотонінергічних та/або норадренергічних низхідних шляхів покращить когнітивне функціонування як у спокої, так і у відповідь на фізичні вправи у людей із CWAD.

2. Матеріали та методи

2.1. Дизайн та налаштування дослідження

Це дослідження включало подвійне сліпе, рандомізоване, контрольоване перехресне дослідження, у якому порівнювали три умови; (1) відсутність прийому ліків (вихідний стан), (2) після прийому 20 мг циталопраму (СІЗЗС) і (3) після прийому 40 мг атомоксетину (селективний NRI) (рис. 1). Це дослідження проводилося у відділенні фізичної медицини та фізіотерапії університетської лікарні Брюсселя (Бельгія). Протокол дослідження був схвалений Комітетом з етики Університетської лікарні Брюсселя/Vrije Universiteit Brussel і відповідав вимогам Гельсінської декларації. Досліджувані препарати були виготовлені відповідно до належної виробничої практики. Усі учасники були детально проінформовані про процедури дослідження та підписали форму згоди перед зарахуванням на дослідження. Це дослідження було зареєстровано на сайті ClinicalTrials.gov (ідентифікаційний номер NCT01601912) і про нього повідомляється у заяві CONSORT про розширення рандомізованих перехресних досліджень [37] (додаткові матеріали).

Попередній розрахунок розміру вибірки проводився за допомогою G*Power 3.1.5 і ґрунтувався на результатах дослідження Cook et al. [38] про вплив однієї субмаксимальної вправи на когнітивні здібності в людей із синдромом хронічної втоми, з супутньою фіброміалгією та без неї (стан, частково збігається з CWAD), який виявив невелике часткове значення η2 0. 04. Було виявлено, що вибірка з 25 учасників забезпечить 81% потужності з=0.05 для виявлення статистично значущої різниці в когнітивних показниках до та після вправи.

2.2. Учасники

Людей із CWAD набирали через відділення фізичної медицини та фізіотерапії та відділення невідкладної медицини Університетської лікарні Брюсселя через соціальні мережі, рекламу та групу підтримки пацієнтів.

Учасники мали право брати участь у дослідженні, якщо вони мали постійний біль у шиї, що тривав щонайменше три місяці внаслідок аварії транспортного засобу або травматичної події, яка класифікувалася як WAD I, II або III відповідно до критеріїв Цільової групи Квебеку [39]. Усім учасникам було від 18 до 65 років. Критерії виключення включали: (1) початкове виконання критеріїв робочої групи Квебеку WAD рівня IV [39]; (2) вагітність або до одного року після пологів; (3) не є носієм голландської мови; (4) інтелектуальні порушення; (5) інші супутні захворювання, які можуть пояснити біль; (6) втрата свідомості внаслідок хлистової травми; (7) наявність психіатричних, метаболічних, ортопедичних, серцево-судинних або запальних розладів і (8) наявність удаваних когнітивних порушень (тобто маніпулювання). Щоб перевірити останнє, потенційні учасники повинні були пройти тест пам’яті Rey 15-Item Memory Test на зловживання під час свого першого навчального візиту [40]. Опис цього тесту можна знайти в попередньому дослідженні нашої дослідницької групи [9].

Включених пацієнтів проінструктували припинити використання опіоїдних анальгетиків, антидепресантів і протиепілептичних препаратів за два тижні до участі в дослідженні. Кожного дня оцінювання учасників просили утриматися від прийому неопіоїдних анальгетиків і бета-адреноблокаторів; не вживати кофеїн, алкоголь і нікотин; і не піддаватися фізичним навантаженням. Пацієнти могли приймати неопіоїдні знеболюючі протягом тритижневого періоду дослідження, але не в дні оцінки.

2.3. Процедура

Базові оцінки проводили в перший день тестування без прийому ліків. Згодом когнітивну продуктивність перевіряли за допомогою двох когнітивних тестів на основі ефективності (завдання Струпа, а потім завдання психомоторної пильності (PVT)). Ці тести проводили до та після однієї субмаксимальної аеробної вправи. Когнітивні тести проводили через 11-20 хвилин після тренування, тому що це дає найбільший позитивний вплив однієї вправи на когнітивні показники [35].

Після базової оцінки незалежний дослідник, який не брав участі в дослідженні, випадковим чином розподілив учасників в одну з двох груп (група 1=день 8: селективний NRI + день 15: SSRI та група 2=день 8 : СІЗЗС + день 15: селективний NRI (див. Малюнок 1)) згідно зі згенерованим комп’ютером рандомізаційним списком (http://www.randomization.com, доступ 22 лютого 2023 р.). Рандомізація була прихована за допомогою непрозорих закритих конвертів. У день 1 учасники отримали свою першу разову дозу ліків (наосліп) на день 8 та інструкції щодо його введення (див. Введення ліків). Через тиждень після базової оцінки всі учасники були запрошені вдруге (день 8) і були проведені ті самі оцінки, що й у день 1. Після цього вони також отримали другу разову дозу ліків (наосліп) на день 15, а також як інструкції щодо його застосування (див. Призначення ліків). Через тиждень після другого оцінювання учасники відвідали університет втретє (15-й день), і було проведено таке ж оцінювання, як і на 8-й день. Отже, період відмивання становив 7 днів. Після остаточного оцінювання успішність засліплення учасника та оцінювача перевіряли, попросивши обох вказати розподіл груп, включаючи відсоток впевненості. Моніторинг причин відміни дослідження проводився.

2.3.1. Адміністрація ліків

Щоб забезпечити максимальні концентрації під час тестування, усім учасникам було запропоновано приймати циталопрам (20 мг per os; Citalopram Sandoz®) протягом чотирьох годин і атомоксетин (40 мг per os; Strattera®) протягом півтори години відповідно. перед запланованим початком наступного прийому [41,42]. Учасників проінструктували не їсти за 30 хвилин до та після прийому ліків, щоб гарантувати, що досягнення максимальної концентрації не затримується. Обидві таблетки являли собою прозорі капсули з твердою оболонкою, наповнені сухим білим порошком. Дози ліків базувалися на звичайній добовій дозі циталопраму (20 мг перорально) та добовій початковій дозі атомоксетину (40 мг перорально) для дорослих.

Попередні дослідження показали, що разова доза циталопраму або атомоксетину може змінити когнітивне функціонування у здорових людей і пацієнтів [43–46].

Період відмивання становив сім днів. Семиденний інтервал між днями оцінки мінімізує ефект фармакологічного переносу, враховуючи короткий період напіввиведення кожного препарату [47,48]. Одноразова пероральна доза циталопраму та атомоксетину має період напіввиведення з плазми відповідно приблизно 33 години [49] та 5 годин [41, 50].

2.3.2. Субмаксимальні аеробні вправи

Гострі субмаксимальні градуйовані аеробні вправи виконувалися на велоергометрі (Kardiomed, Alzenau, Німеччина), з відповідним регулюванням сидіння для кожного учасника. Через дві хвилини в положенні спокою учасника виміряли частоту серцевих скорочень у стані спокою (монітор серцевого ритму Polar Electro Oy, Фінляндія). Робоче навантаження починалося з 25 Вт і збільшувалося на 25 Вт щохвилини, доки учасник не досяг субмаксимального рівня (тобто цільової частоти серцевих скорочень, визначеної як 75% від прогнозованої за віком максимальної частоти серцевих скорочень: (220 − вік) × 0,75). Учасників проінструктували крутити велосипед із постійною частотою обертання педалей приблизно 60 обертів на хвилину (об/хв). Частоту серцевих скорочень реєстрували в кінці кожної хвилини. Вправа була припинена, коли учасники досягли цільової частоти серцевих скорочень. Охолодження включало одну хвилину циклу з робочим навантаженням 25 Вт і швидкістю 60 об/хв. Цей тест індексу аеробної потужності [51] надійний як субмаксимальна вправа для людей з хронічним болем [52].

2.4. Демографічні характеристики та самооцінки

Були піддані сумніву демографічні характеристики та вживання ліків. Додатково зазначався час когнітивного тестування.

Індекс інвалідності шиї (NDI) використовувався для дослідження рівнів інвалідності, пов’язаних із болем у шиї (0–100) [53,54]. НДІ є дійсним і надійним для людей з хронічним болем у шиї [55,56].

Учасники повинні були вказати свій поточний рівень втоми, намалювавши вертикальну лінію на {{0}} мм візуальній аналоговій шкалі (VAS). Цей VAS заповнювався для кожного дня тестування: перед першим виконанням когнітивних тестів, відразу після вправи та через 24 години після вправи, щоб дослідити зміни втоми після навантаження. Проведення лінії на 0 мм означає відсутність втоми, а проведення лінії на 100 мм означає нестерпну втому [57,58].

2.5. Когнітивна функція, заснована на продуктивності

Щоб дослідити когнітивну функцію, учасники виконували завдання Струпа та PVT. Кожен тест починався з представлення письмових інструкцій. Виконання цієї батареї когнітивних тестів зайняло від 20 до 30 хвилин. Завдання Струпа та PVT були детально описані в наших попередніх дослідженнях [3,9,59].

Завдання Струпа [60] використовувалося для вивчення вибіркової уваги, часу реакції вибору та когнітивного гальмування. Було використано чотири різні змішані умови, а саме неконгруентні (слово та колір чорнила різні), конгруентні (слово та колір чорнила однакові), категорія (назви тварин, написані одним кольором) та зворотне негативне штрихування (наприклад, слово " червоний", що відображається зеленим шрифтом, відразу після слова "зелений", що відображається червоним шрифтом). Негативний праймінг — це умова, коли відповідь, яку слід проігнорувати в першій презентації, стає наступним відповідним виміром [61].

Щоб визначити здатність когнітивного гальмування, час реакції Струпа конгруентного стану віднімається від часу реакції Струпа неконгруентного стану [62]. Таким чином розраховується показник інтерференції, який можна інтерпретувати як субкомпонент когнітивного гальмування виконавчого функціонування. Оцінка інтерференції Струпа, середній час реакції для правильних відповідей і точність для кожної умови використовувалися в подальших аналізах.

PVT [63] проводили для оцінки пильності або постійної уваги та простого часу реакції. Учасників проінструктували реагувати на візуальний стимул (червона пляма на чорному екрані), який з’являвся посередині екрана з випадковими інтервалами між стимулами, що варіювалися від 2 до 10 секунд. Учасників проінструктували натискати кнопку миші великим пальцем якомога швидше, коли вони помічають появу червоної плями. Випробування зберігалося як прострочене, якщо учасник не відповідав протягом 500 мілісекунд. Середній час реакції PVT правильних відповідей і кількість пропусків PVT були зареєстровані та використані для подальшого аналізу. PVT має хорошу надійність тест-повторний тест [64].

2.6. Статистичний аналіз

Статистичний аналіз проводили за допомогою IBM®SPSS® Statistics 26.0. По-перше, була перевірена нормальність демографічних змінних, а залишки лінійних змішаних моделей перевірені на нормальний розподіл. Щоб дослідити порівняльність пов’язаної з болем непрацездатності та характеристик фізичних вправ між усіма днями оцінювання, було проведено аналіз лінійних змішаних моделей із випадковим перехопленням з використанням коваріаційної матриці компонентів дисперсії та фактора «стан лікування» з трьома рівнями (тобто відсутність ліків, циталопрам і Атомоксетин) як фіксований ефект разом із випадковим перехопленням для кожного пацієнта. Щоб дослідити порівняльність рівнів втоми між усіма днями оцінювання та протягом усіх днів оцінювання, було проведено аналіз лінійних змішаних моделей із випадковим перехопленням із використанням коваріаційної матриці компонентів дисперсії з фактором «стан лікування» з тими самими трьома рівнями та фактором «час» з трьома рівні (тобто втома VAS до тренування, після тренування, 24 години після тренування) і «ліки x час» як фіксовані ефекти разом із випадковим перехопленням для кожного пацієнта.

Крім того, було застосовано подібний аналіз лінійних змішаних моделей зі змінними когнітивної продуктивності як показники результату, включаючи «стан прийому ліків», «час» і «стан прийому ліків х час» як фіксовані ефекти разом із випадковим перехопленням для кожного пацієнта. Для кожного параметра кінцевого результату було застосовано лінійний змішаний аналіз моделей, щоб виявити ефекти взаємодії групи (тобто стану лікування) за часом (тобто до після аеробних вправ). Далі було проведено попарне порівняння змінних когнітивної продуктивності для фактора «час» (до післяаеробних вправ) у кожному стані прийому ліків і для фактора «стан ліків» перед аеробними вправами з використанням поправки Бонферроні для виправлення кількох порівнянь. Крім того, рандомізацію було включено як коваріату в модель, щоб перевірити відсутність ефекту послідовності. p < 0.05 (двосторонній) вважався значущим.

Величина ефекту середніх відмінностей у когнітивних показниках між фізичними вправами перед вправами після прийому ліків і величина ефекту середніх відмінностей у когнітивних показниках між умовами без ліків і, відповідно, умовами циталопраму або атомоксетину перед вправами були розраховані як Коен d.

3. Результати

3.1. Потік учасників, характеристики групи та показники, які повідомляють самі

У дослідження було включено 25 осіб із CWAD (15 жінок і 10 чоловік). Тринадцять учасників були випадковим чином розподілені до групи послідовності атомоксетин-циталопрам (група 1), а 12 учасників були випадковим чином розподілені до групи послідовності циталопрам-атомоксетин (група 2). У цьому перехресному дослідженні відсутні ефекти послідовності, періоду чи першого порядку. Демографічні дані та використання ліків представлені в таблиці 1. Лише один учасник приймав антидепресант (Redomex®), але прийом ліків був припинений за два тижні до участі в дослідженні. Рівні інвалідності та втоми, пов’язані з болем, представлені в таблиці 2. Порівнянні помірні рівні інвалідності, пов’язані з болем, були зареєстровані в усі дні оцінки (p > 0.05). Крім того, рівні втоми не відрізнялися суттєво до, одразу після та через 24 години після тренування протягом кожного з трьох днів оцінки, а також між усіма днями оцінки (p > 0,05).

Успіх засліплення асесора становив 100%, тоді як успіх сліплення пацієнта становив 96%. Рівень відсіву склав 16%. Шість пацієнтів не пройшли повне дослідження, що призвело до того, що п’ять пацієнтів вибули з нього під час тестового дня циталопраму та три – під час тестового дня атомоксетину. Причини виходу з дослідження представлені на малюнку 1. Серед учасників не було продемонстровано жодного зловживання. Крім того, не повідомлялося про будь-яку шкоду чи небажані наслідки прийому ліків.

3.2. Субмаксимальні аеробні вправи

Результати характеристик субмаксимальних аеробних вправ, виміряних під час базового рівня після прийому циталопраму та атомоксетину, наведені в таблиці 2. Значні відмінності були виявлені щодо розрахункового середнього (95% довірчого інтервалу (ДІ)) частоти серцевих скорочень у стані спокою між без ліків і атомоксетином стану та щодо очікуваного середнього (95% ДІ) тривалості циклу та максимального робочого навантаження між днями оцінки циталопраму та атомоксетину (p < 0,05).

3.3. Ізольований ефект одноразової дози СИОЗС або селективного NRI на когнітивні показники у спокої у людей із CWAD

Based on the pairwise comparisons of the linear mixed models analysis, after the intake of Atomoxetine, choice reaction time significantly improved for one Stroop condition (faster Stroop reaction time congruent) compared to the no medication test day (p=0.048, Cohen's d=−0.37) (Figure 2; detailed statistics presented in Table 3). No other significant differences in the results of the cognitive tests pre-exercise were found between the no medication condition on the one hand and the Citalopram or Atomoxetine condition on the other hand (p>0.05).

【Додаткова інформація:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】