Роль кишкової мікробіоти та метаболітів у регулюванні імунної відповіді при медикаментозному ентериті

Анотація

Медикаментозний ентерит — це запальне захворювання, яке змінює морфологію та функцію кишечника внаслідок лікарського ушкодження. Зі збільшенням зловживання наркотиками в останні роки захворюваність на медикаментозний ентерит відповідно зростає і стає важливою хворобою, що впливає на здоров’я та якість життя пацієнтів. Таким чином, з’ясування патогенезу медикаментозного ентериту та пошук економічно ефективних діагностичних і терапевтичних інструментів стали предметом поточних досліджень. Кишкова мікробіота та метаболіти регулюють імунну відповідь, відіграючи ключову роль у підтримці гомеостазу в кишечнику. Численні дослідження показали, що багато ліків можуть викликати порушення кишкової флори, які тісно пов’язані з розвитком медикаментозного ентериту. Таким чином, у цій статті аналізується роль кишкової мікробіоти та метаболітів у регулюванні імунної відповіді, а також наводяться основні напрямки дослідження та клінічні довідкові стратегії для медикаментозного ентериту, беручи до уваги існуючі застосування та перспективи.

Переваги Cistanche tubulosa- зміцнити імунну систему

Ключові слова: медикаментозний ентерит, кишкова мікробіота, метаболіти мікробіоти, вроджений імунітет, набутий імунітет

вступ

Медикаментозний ентерит — це морфологічна та функціональна зміна кишечника після впливу певної фармакологічної сполуки (Hamdeh et al. 2021b), клінічні прояви включають діарею, блювання, запор, втрату ваги, кровотечу зі слизової або анемію, а у важких випадках — стриктуру. , перфорація, шок і навіть смерть (Brechmann et al. 2019). У минулому загрозу медикаментозного ентериту для здоров’я населення часто не помічали, але вона поступово привертає увагу в міру зростання захворюваності. Повідомляється, що поширеність діареї, пов’язаної з прийомом антибіотиків, становить 23% у дітей (Guo et al. 2019) і 25% у дорослих (Ouwehand et al. 2014). Пітман та ін. (2017) виявили, що 33% реципієнтів ниркових трансплантатів мали медикаментозний ентерит, головним чином коліт мікофенолату мофетилу (ММФ). Частота розривів слизової оболонки тонкої кишки досягала 51% у тих, хто тривалий час приймав нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) (Hara et al. 2018). Враховуючи все більш широке використання ліків, медикаментозний ентерит став важливою областю досліджень. Зіткнувшись із ентероколітом, пов’язаним із прийомом лікарських засобів, неспецифічна клінічна картина та ідентифікація викликаного препарату становлять проблему для діагностики. Незважаючи на зручність тестів припинення лікування, коли симптоми зберігаються, клініцисти можуть спробувати поекспериментувати з непопулярними та дорогими інструментами, такими як маркери запалення та тестування на проникність (Grattagliano та ін. 2018). Щодо терапії існують недоліки існуючих кортикостероїдів, біопрепаратів та хірургічного лікування (Chen та ін. 2021). Поглиблені дослідження патогенних механізмів медикаментозного ентероколіту допоможуть розробити більш економічні, безпечні та ефективні діагностичні та терапевтичні стратегії, які досягли значного прогресу за останні роки. Дослідження показали, що взаємодія між кишковою флорою та ліками відіграє ключову роль у розвитку медикаментозного ентериту. Мікробіота кишечника підтримує кишковий гомеостаз шляхом динамічної взаємодії з вродженою та адаптивною імунною системою хазяїна. Однак ліки можуть викликати порушення імунної регуляції шляхом зміни складу та функції кишкової флори, що, у свою чергу, спричиняє запалення кишечника та пошкодження тканин (Grattagliano та ін. 2018, Maseda та Ricciotti 2020). Таким чином, ця стаття спрямована на обговорення механізму регуляції кишкової мікробіоти кишкової імунної відповіді при медикаментозному ентериті та пов’язане застосування досягнень досліджень для надання теоретичної підтримки для подальших досліджень.

цистанche tubulosa - лікування запорів

Мікробіота кишечника модулює імунну відповідь кишечника

Мікробіота кишечника складається з ~100 трильйонів мікроорганізмів, включаючи бактерії, віруси, гриби та найпростіші, які головним чином функціонують у метаболізмі поживних речовин, синтезі речовин та біологічних бар’єрах (Ді Томмазо та ін. 2021) і живуть у взаємовигідному симбіозі зі своїми господарями в імунному, метаболічному, ендокринному та неврологічному планах (Riccio and Rossano 2020). Імунна система кишечника в основному складається з кишкової флори, спеціалізованих епітеліальних клітин, мезентеріальних лімфатичних вузлів, вроджених і адаптованих імунних клітин і пов’язаних метаболітів (Vancamelbeke and Vermeire 2017).

Численні дані досліджень свідчать про те, що кишкова мікробіота відіграє вирішальну роль у регуляції кишкової імунної системи (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Кишкова мікробіота та метаболіти у вродженому імунітеті

Коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA)

SCFA є найпоширенішими похідними метаболітами в просвіті кишечника, які утворюються шляхом анаеробної ферментації кишкової мікробіоти, включаючи ацетат, пропіонат, бутират тощо (Yoo et al. 2020). У вродженому імунітеті SCFA пригнічують експресію індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS), фактора некрозу пухлини (TNF-) та інтерлейкіну -6 (IL-6) у макрофагах шляхом активації G-білкових рецепторів. (GPCR) (Li та ін. 2018, He та ін. 2020a). З іншого боку, SCFA індукують вивільнення простагландину E2 та IL-10 з моноцитів і пригнічують експресію моноцитарного хемотаксичного білка-1 (MCP-1), що разом протидіє запальній відповіді (Parada Venegas та ін. 2019). Чжан та ін. (2016) виявили, що бутират посилює ацетилювання промотору IL-6 і TNF через інгібуючу дію на гістондеацетилази (HDAC), таким чином зменшуючи зв’язування РНК-полімерази II з промотором і пригнічуючи синтез цитокінів у тучних клітинах. GPR43-залежним способом SCFA сприяють експресії регенерованого острівцевого протеїну III (RegIII) і -дефензинів у мишачих кишкових епітеліальних клітинах (IEC) через механічну мішень рапаміцину (mTOR) і сигнальний перетворювач і активатор сигнальних шляхів транскрипції 3 (STAT3), тим самим обмежуючи бактеріальну інвазію та підтримуючи гомеостаз слизової (Zhao et al. 2018). Чжен та ін. (2017) продемонстрували, що бутират активує STAT3 залежно від рецептора IL-10, що, у свою чергу, знижує експресію білка щільного з’єднання claudin2 (CLDN2) і зменшує проникність епітелію. Шляхом прямого інгібування пролілгідроксилази domPh.D. (Ph.D.), SCFAs сприяють стабільній експресії фактора, індуцибельного гіпоксією-1 (HIF-1 IEC IEC, для регуляції таких генів, як CLDN1 і муцин 2 (MUC2) для посилення функції кишкового бар’єру ( Wang та ін. 2021a). Крім того, SCFA також регулюють транскрипцію генів муцину в келихоподібних клітинах, щоб сприяти виробленню шару слизу (Rooks and Garrett 2016).

трава кустарника- Лікуйте запори

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Метаболіти триптофану

Будучи незамінною амінокислотою, триптофан може перетворюватися кишковою флорою в метаболіти, такі як триптамін та індол, які, у свою чергу, беруть участь у регуляції функцій організму (Gasaly et al. 2021). Активуючи арильний вуглеводневий рецептор (AhR), метаболіти триптофану не тільки знижують рівні мРНК TNF- та IL-8 в IECs і збільшують кількість білків щільного з’єднання (Liang et al. 2018), а й стимулюють секреція IL-22 вродженими лімфоїдними клітинами групи 3 (ILC3), які разом підтримують кишковий гомеостаз (Shinde and McGaha 2018). Дослідження Alexeev et al. (2018) також продемонстрували, що індолпропіонова кислота (IPA) має протизапальну дію через передачу сигналів IL-10L- 10 кишкового епітелу залежно від AhR. IPA також сприяє цілісності кишкового бар’єру шляхом активації рецептора прегнану Х (PXR), зниження регуляції експресії TNF-епітелію кишечника та посилення щільних з’єднань (Venkatesh et al. 2014). Вторинні жовчні кислоти (SBA) Жовчні кислоти (BA) виробляються з холестерину в печінці та модифікуються кишковою мікробіотою для виробництва SBA, таких як дезоксихолева кислота (DCA) і літохолева кислота (LCA), які, у свою чергу, відіграють ключову роль у фізіологічних регулювання (Kiriyama and Nochi 2021). SBA сприяє поляризації макрофагів з типу M1 на M2 шляхом активації GPR131 і знижує експресію прозапальних генів, таких як гамма-інтерферон (IFN-) та IL-1 (Biagioli та ін. 2017). Крім того, SBA може зменшити експресію IL-6 у макрофагах залежно від рецептора фарнезоїда X (FXR) (Kiriyama and Nochi 2021). DCA та LCA підтримують цілісність епітеліального бар’єру шляхом активації FXR для підвищення експресії антимікробних пептидів у IEC (Ding et al. 2015) (рис. 1).

Мікробіота кишечника та метаболіти в набутому імунітеті

SCFA

При набутому імунітеті бутират може підвищувати експресію р3 (Foxp3) і стимулювати регуляторну T (диференціювання T-клітин шляхом посилення ацетилювання гістону H3 в T-клітинах (Sugihara and Kamada 2021). Через інгібуючу дію на HDACs SCFA значно збільшують трансформуючий фактор росту 1 Експресія (TGF 1) в IEC за допомогою фактора транскрипції специфічного білка 1 (SP1) залежно від GPR43-, таким чином сприяючи накопиченню та диференціюванню клітин Treg у кишечнику (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux та ін. 2021). SCFA також індукували експресію IL-10 та альдегіддегідрогенази 1a1 (Aldh1a1) у кишкових макрофагах і дендритних клітинах (DC) через GPR109a, тим самим сприяючи диференціації Т-клітин у Treg-клітини та інгібуючи Розвиток клітин Th17 (Singh et al. 2014). Крім того, для клітин Th17 валеріанова кислота не тільки сприяє підвищенню секреції IL-10 шляхом опосередкування посилення гліколізу, але також здійснює інгібіторну активність HDAC для зниження IL-17 експресія, яка допомагає підтримувати гомеостаз кишечника (Luu et al. 2019). Бутират активує шляхи STAT3 і mTOR, опосередковані PR43, і посилює індуковану В-лімфоцитами експресію білка дозрівання 1 (Blimp-1) у клітинах Th1, що, у свою чергу, сприяє секреції IL-10 і пригнічує запальний процес у клітинах Th1 ( Сан та ін. 2018). Кім та ін. (2016) показали, що SCFA можуть значно підвищити рівень ацетилкоферменту А та мітохондріальну масу в В-клітинах, а потім сприяти синтезу пальмітинової кислоти та підвищити рівні клітинного метаболізму для підтримки активації В-клітин і виробництва антитіл. Частково це відбувається через шлях mTOR. SCFA також активізували експресію таких генів, як Xbp1, Irf4 і Aicda, щоб сприяти диференціації B-клітин (Zhang et al. 2019). Ву та ін. (2017) продемонстрували, що зв’язування ацетату з GPR43 у DC є критичним для стимулювання виробництва імуноглобуліну А (IgA) у В-клітинах. Луу та ін. (2019) виявили, що валерат не просто суттєво пригнічує апоптоз регуляторних B (Breg) клітин, але індукує секрецію IL-10 клітинами Breg для прояву протизапальних ефектів, механізм яких, як вважають, пов’язаний із посиленням гліколіз і активація мітоген-активованої протеїнкінази p38 (p38 MAPK).

Метаболіти триптофану

Сервантес-Барраган та ін. (2017) виявили, що симбіотична бактерія Lactobacillus використовує метаболіти триптофану для активації AhR у CD4+ T-клітинах, що, у свою чергу, знижує регуляцію фактора транскрипції ThPOK, індукує CD4+CD8 + подвійний позитивний інтраепітеліальний T клітин для підтримки кишкового гомеостазу. Метаболіти триптофану також сприяють транскрипції IL-22 у Т-клітинах через активацію AhR, підтримуючи цілісність слизової (Gasaly та ін. 2021). Крім того, IPA може стимулювати регуляторний T типу 1 (міжклітинна диференціація, яка, у свою чергу, виділяє високі рівні IL-10 (Aoki та ін. 2018). Індол-3-молочна кислота викликає протизапальну дію шляхом інгібування поляризації прозапальних клітин Th17 таким чином, що активує AhR (Wilck та ін. 2017).Подібно до зв’язування з AhR, кінуренін сприяє диференціації Т-клітин до CD25+FoxP3+ Т-клітин (Mezrich та ін., 2010). Більше того, метаболіти триптофану можуть індукувати диференціювання В-клітин залежно від GPR35-, тим самим сприяючи секреції антитіл (Wang та ін. 2019a).

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

SBA

Hang та ін. (2019) та Paik et al. продемонстрували, що 3- oxoLCA та isoLCA пригнічують диференціювання прозапальних клітин Th17 шляхом зв’язування з орфанним рецептором, пов’язаним з ретиноїдами, t(ROR t), що, у свою чергу, зменшує виробництво IL-17a, послаблюючи запалення кишечника ( Пайк та ін. 2022). Зв’язування isoDCA з FXR у DC не тільки знижує імуностимулюючі властивості DC, але й посилює клітинне виробництво, тим самим збалансовуючи імунну відповідь (Campbell та ін. 2020). IsoalloLCA також посилює диференціацію клітин Treg шляхом генерування мітохондріальних активних форм кисню (Hang et al. 2019). Навпаки, вивчаючи генетично дефектних мишей, Song et al. (2020) виявили, що рецепторна вісь вітаміну D SBA є критичною для регуляції гомеостазу ROR + Tregs у кишечнику, але не пов’язана з регуляцією Foxp3+ Tregs. Крім того, DCA пригнічує активацію NF-κB у DC за допомогою GPR131, який, у свою чергу, пригнічує експресію прозапальних генів, включаючи IL-1, IL-6 і TNF- (Hu et al. 2021).

Рисунок 1. Мікробіота кишечника та метаболіти вродженого імунітету. Взаємозв’язок між кишковою флорою та вродженою імунною системою може бути опосередкований метаболітами флори, а також ІЕК та імунними клітинами. SCFA можуть зв’язуватися з GPCR, щоб регулювати секрецію протизапальних речовин, таких як -дефензини, і запальних речовин, включаючи TNF-, IEC та імунними клітинами. Крім того, SCFA модулюють IEC через кілька сигнальних шляхів, щоб сприяти виробленню шару слизу. SBA регулює експресію імунних речовин, таких як антимікробні пептиди, макрофагами та IEC через зв’язування з GPR131 та FXR. Метаболіти триптофану модулюють секрецію імунних речовин, таких як IL-22 IECs та ILC3s через зв’язування з PXR та AhR. IECs: кишкові епітеліальні клітини; SCFA: коротколанцюгові жирні кислоти; GPCR: G-білкові рецептори; IL: Інтерлейкін; TNF- : Фактор некрозу пухлини- ; SBA: вторинні жовчні кислоти; FXR: рецептор фарнезоїда X; ILC3s: 3 вроджені лімфоїдні клітини; PXR: рецептор прегнану Х; AhR: ариловий вуглеводневий рецептор.

Компоненти флори

У регуляції кишкового імунітету, крім метаболітів, беруть участь компоненти самої флори. Бактеріальний флагелін може активувати toll-подібний рецептор 5 (TLR5), що призводить до диференціювання B-лімфоцитів для виробництва IgA для нейтралізації активності патогенів і запобігання інфекції (Yoo et al. 2020). Ліпополісахарид (LPS) з Bacteroides vulgatus стимулює секрецію IL-10 макрофагами для протизапальної активності (Di Lorenzo et al. 2020). Крім того, полісахарид A (PSA) Bacteroides fragilis може індукувати диференціювання Т-клітин людини в клітини Tr1, що, у свою чергу, сприяє експресії IL-10 для підтримки гомеостазу кишечника (Arnolds et al. 2022). Екзополісахарид (EPS) з Bacillus subtilis значною мірою пригнічує активацію Т-клітин і таким чином регулює опосередковані Т-клітинами запальні реакції (Jenab et al. 2020). Пептидоглікан (PGN) компонента клітинної стінки Clostridium butyricum індукує експресію TGF 1 у DC за допомогою TLR2-опосередкованого шляху ERK, сприяючи виробленню Treg-клітин у кишечнику, а аутокринна передача сигналів TGF -Smad3 додатково сприяє експресії TGF (Kashiwagi et al. 2015) (рис. 2).

Рисунок 2. Мікробіота кишечника та метаболіти при набутому імунітеті. Взаємозв’язок між кишковою флорою та системою набутого імунітету може бути опосередкований флорою та її метаболітами, а також імунними клітинами. Такі компоненти флори, як флагелін, можуть регулювати імунні клітини та сприяти секреції антитіл, IL-10 тощо, зв’язуючись із TLR. Метаболіти флори, такі як SCFA, можуть зв’язуватися з GPCR для активації різних сигнальних шляхів, які сприяють секреції імунних речовин, таких як IL-10, і активують імунні клітини. Метаболіти триптофану регулюють імунні клітини, такі як В-клітини та Т-клітини, зв’язуючись із GPR35 і AhR, сприяючи секреції протизапальних медіаторів і антитіл, таких як IL-10. SBA пригнічує секрецію медіаторів запалення, таких як IL-6, зв’язуючись з такими рецепторами, як FXR, сприяючи генерації клітин Treg і пригнічуючи клітини Th17. TLR: Toll-подібний рецептор; IL: Інтерлейкін; SCFA: коротколанцюгові жирні кислоти; GPCR: G-білкові рецептори; SBA: вторинні жовчні кислоти; FXR: рецептор фарнезоїда X; AhR: ариловий вуглеводневий рецептор.

Медикаментозний ентерит

Патофізіологія лікарсько-індукованого ентериту є досить складною та багатофакторною, наприклад, пряма цитотоксичність, зміни в синтезі простагландинів та кишкова імунна активація (Hamdeh et al. 2021a). З ясністю, що стабільність кишкової флори є важливою для підтримки кишкового імунного гомеостазу, викликання розладів кишкової флори ліками набуло особливого інтересу. Розлади кишкової мікробіоти — це зміни у складі та функції кишкової мікробіоти, які мають шкідливий вплив на здоров’я організму через зміни якості та кількості самої кишкової мікробіоти, її метаболічної активності та місцевого розподілу (Yoo et al. 2020), наприклад як підвищена сприйнятливість організму до різних імунних, запальних та алергічних захворювань кишечника та дистальних органів (Wang et al. 2019b). Це характеризується розмноженням патогенних бактерій, втратою симбіонтів і втратою різноманітності (Levy et al. 2017). Вважається, що порушення кишкової мікробіоти та, як наслідок, дисрегуляція кишкового імунітету відіграють важливу роль у розвитку медикаментозного ентериту. Далі буде окремо обговорено патогенетичні механізми, за допомогою яких звичайні препарати, що викликають медикаментозний ентерит, викликають порушення кишкової мікробіоти, що призводить до порушення регуляції кишкової імунної системи та подальшого пошкодження кишечника.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Антибіотики

Будучи одним із найпоширеніших збудників медикаментозного ентериту, посилення генів стійкості до антибіотиків і поява резистентних штамів бактерій, викликаних антибіотиками, є основною проблемою громадської охорони здоров’я для дослідників (Grattagliano et al. 2018). Зокрема, горизонтальне перенесення генів резистентності є більш поширеним при лікуванні антибіотиками широкого спектру дії, що сприяє колонізації та росту патогенних бактерій високої щільності, стійких до ліків, у кишечнику (Andremont et al. 2021), спричиняючи імунну дисрегуляцію та сприяючи розвитку запалення кишечника. Як один із поширених резистентних збудників ентериту, пов’язаного із застосуванням антибіотиків (Frieri et al. 2017), Clostridium difficile може виробляти токсини, такі як TcdA та TcdB, порушувати щільні з’єднання та індукувати апоптоз у IEC, а також сприяти вивільненню медіаторів запалення, таких як TNF. - , IL-1 , IL-6 та IL-8 з макрофагів і моноцитів і індукують інфільтрацію нейтрофілів (Chandrasekaran and Lacy 2017, Yoo et al. 2020), що призводить до розвитку такі ускладнення, як діарея, псевдомембранозний коліт, токсичний мегаколон і навіть смерть (Srisajjakul et al. 2022).

Крім усього перерахованого вище, антибіотики можуть викликати запальне ураження кишечника, викликаючи втрату різноманітності нормальної флори і дисбактеріоз. Кім та ін. (2021) показали, що ванкоміцин знижує відносну чисельність Bacteroidetes і Firmicutes і збільшує відносну чисельність Proteobacteria і Fusobacteria. Це призведе до зменшення SCFAs, зокрема пропіонату, що, у свою чергу, зменшує інгібуючу дію на HDACs, сприяє секреції IL-17 δ T-клітинами та стимулює запальний процес (Dupraz et al. 2021). Абт та ін. (2016) виявили, що ампіцилін знижує рівень секреції IL-22 у мишачих ILC шляхом руйнування мікробіоти, а потім знижує експресію RegIII і порушує функцію кишкового бар’єру. Інше дослідження оцінювало кишкову мікробіоту дорослих із 1-тижневим втручанням амоксициліну та клавуланової кислоти та виявило значне збільшення кількості Porphyromonadaceae (MacPherson та ін. 2018), що сприяло підвищенню рівня ЛПС і бутирату, спричиняючи збільшення Секреція IL-6 та IL-1 та пошкодження ІЕК (Okumura та ін. 2021, Si та ін. 2021), що призводить до подій дефекації, схожих на діарею (MacPherson та ін. 2018). Страті та ін. (2021) продемонстрували, що in vitro включало спільне культивування мононуклеарних клітин власної пластинки кишківника людини та клонів клітин iNKT від пацієнтів із запальним захворюванням кишечника з попередньо обробленими ванкоміцином стерильними фекальними водами (FW), що виявило перекіс Th1/Th17 у CD4 + популяції Т-клітин; з іншого боку, метронідазол викликав поляризацію клітин iNKT у бік продукції IL10. Нарешті вони прийшли до висновку, що різноманітне лікування антибіотиками може впливати на здатність кишкової мікробіоти контролювати кишкове запалення шляхом зміни структури мікробної спільноти та метаболітів мікробіоти. Метронідазол спричиняє зменшення Bacteroidetes і знижує рівні ацетату та бутирату, що, у свою чергу, призводить до зниження експресії Muc2, фактора кишкового трилисника 3 (TFF3) і резистиноподібної молекули (Relm) у келихоподібних клітинах, спричиняючи розрідження внутрішнього шару слизу. та порушення кишкової бар’єрної функції (Wlodarska та ін. 2011). Стрептоміцин може збільшити запальний натяг слизової оболонки (Litvak et al. 2018), зменшуючи кількість Firmicutes і зменшуючи виробництво продукту ферментації, щоб пригнічувати передачу сигналів, що активуються проліфераторами пероксисом (PPAR-) (Byndloss et al. 2017), порушуючи епітеліальну гіпоксію та зменшуючи Treg номери клітинок. Крім того, підвищена епітеліальна оксигенація сприяє секреції імунних молекул, таких як активні форми кисню або нітрати, які спричиняють окислювальний стрес на флору та навіть використовуються специфічними патогенами для колонізації (Reese та ін. 2018) та загострення розвитку спричинених ліками ентерит.

НПЗП

Будучи одним із найбільш часто використовуваних лікарських засобів у клінічній практиці, НПЗЗ можуть спричинити низку побічних ефектів у шлунково-кишковому тракті, включаючи кровотечу, виразку та перфорацію (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). В останні роки численні дослідження показали, що кишкова флора відіграє важливу роль у цьому процесі (Maseda and Ricciotti 2020). Колуччі та ін. (2018) показали, що диклофенак посилює запалення, сприяючи зв’язуванню PGN і ліпотейхоєвої кислоти з TLR-2 через модулювання грампозитивних бактерій, що активує MyD88-залежну передачу сигналів NF-κB і вивільняє TNF- та IL{{ 9}}. Крім того, диклофенак значно знижує Lactobacillus і знижує експресію оклюдину, погіршуючи захисну дію кишкового бар’єру (Liu та ін. 2014, Colucci та ін. 2018). Індометацин стимулює ентероколіт, індукований ліками, індукуючи надмірний ріст грамнегативних бактерій, сприяючи зв’язуванню LPS з TLR4 для активації нод-подібного рецепторного білка 3 (NLRP3), що призводить до вивільнення прозапальних цитокінів, таких як TNF- та IL{{19} } та індукування нейтрофільної інфільтрації (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Маседа та ін. (2019) виявили, що індометацин може спричинити збільшення Bacteroides, Akkermansia та Parasutterella, а також зменшення Turicibacter та Porphyromonadaceae, що послаблює стійкість колонізації до патогенних бактерій, таких як C. difficile, тим самим посилюючи дисбаланс у кишковому гомеостазі. Індукуючи зниження Clostridiales, індометацин може спричинити зниження секреції масляної кислоти, фекального муцину та рівнів IgA, що, у свою чергу, погіршує функцію кишкового бар’єру (Kawashima et al. 2020). Ці SCFAs, такі як оцтова кислота та масляна кислота, ймовірно, були отримані в порядку Clostridiales як хороші бактерії в кишечнику, які розщеплюють стійкі до травлення сахариди. Крім того, індометацин може спричинити надмірну проліферацію ентерококів, які секретують глюкуронідазу (GUS) і, таким чином, сприяють процесу модифікованих у печінці метаболітів індометацину, збільшуючи вплив препарату на слизову оболонку кишечника та посилюючи запальне пошкодження (Mayo et al. 2016, Wang et ін. 2021b).

MMF

Як імуносупресивний препарат, MMF широко використовується при трансплантації кісткового мозку та твердих органів, а також при різних аутоімунних захворюваннях (Farooqi та ін. 2020). Дані свідчать про те, що у пацієнтів, які приймають MMF, можуть спостерігатися запор (38%), діарея (45%) і коліт (9%) (Farooqi та ін. 2020). Хоча механізми, що лежать в основі, не з’ясовані, дослідження показали, що ентеротоксичність MMF вимагає кишкової мікробіоти, щоб ініціювати та підтримувати її (Flannigan et al. 2018). MMF спричиняє зменшення кількості Bacteroidetes і Firmicutes (Jardou et al. 2021), що, у свою чергу, зменшує виробництво SCFA, зменшує інгібуючий ефект на HDAC, збільшує експресію IL-6 та IL{{8 }} у локальних макрофагах і ДК, сприяє запальним процесам і пошкодженню тканин, викликаючи такі ускладнення, як втрата ваги, діарея та коліт (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Крім того, MMF може брати участь у збагаченні генів для біосинтезу ЛПС (Flannigan et al. 2018). Підвищення рівня ЛПС у кишечнику не лише активує TLR4 для посилення активації сигнального шляху NF-κB та сприяння секреції TNF- та IL-1 (O'Mahony та ін. 2022), але також порушує щільні з’єднання або підвищує проникність кишкового епітелію , що порушує бар’єрну функцію слизової оболонки (Justino et al. 2020). Тейлор та ін. (2019) виявили, що MMF вибірково сприяє збагаченню бактерій, що експресують ген GUS, у кишечнику миші (Zhang et al. 2021). Навпаки, GUS регенерує мікофенолову кислоту (МФК) шляхом розщеплення метаболіту ММФ глюкуроніду мікофенолової кислоти (МФКГ), тим самим подовжуючи період напіврозпаду МФК і збільшуючи вплив МФК на кишечник (Jia та ін. 2018, Baghai Arassi та ін. 2020). ). MPA може пригнічувати всмоктування кишкової рідини, переривати реплікацію епітеліальних клітин і навіть може погіршувати загальну функцію кишкового бар’єру, порушуючи функцію щільного з’єднання та індукуючи масивний апоптоз клітин, тим самим викликаючи запалення кишечника (Bentata 2020).

Інгібітор протонної помпи (ІПП)

Безпека ІПП, які зазвичай застосовуються для лікування розладів, пов’язаних зі шлунковою кислотністю, нещодавно була поставлена ​​під сумнів. Незважаючи на те, що ІПП використовуються для полегшення шлунково-кишкових побічних ефектів, спричинених НПЗП, було встановлено, що ІПП посилюють спричинене НПЗП пошкодження кишечника (Grattagliano та ін. 2018). Існує гіпотеза, що це пов’язано зі зниженням утворення метаболітів індолу внаслідок зменшення кількості Lactobacillus johnsonii, спричиненого ІПП, таким чином зменшуючи секрецію IL-22 та антимікробних пептидів (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani та ін. 2021). Крім того, дослідження Yuji et al. встановлено, що хронічне використання ІПП може сприяти надмірному росту бактерій у тонкій кишці (SIBO) (Naito та ін. 2018). Інгібуюча дія ІПП на секрецію шлункової кислоти призводить до втрати захисного бар’єру шлункової кислоти, сприяючи, серед іншого, надмірному росту Streptococcus, Escherichia coli та Klebsiella. Це, у свою чергу, сприяє підвищенню рівня бактеріальних компонентів і метаболітів, таких як PGN, флагеллін і аміак (Bruno et al. 2019). PGN використовує нуклеотид-зв’язуючий домен олігомеризації (NOD) для активації шляхів NF-κB, MAPK і каспази-1, підвищення експресії IL-1 , TNF- , IL-6, IL -12p40 та IL-8, а також сприяють імунному рекрутингу клітин, таких як DC, нейтрофіли та моноцити, і стимулюють запальний процес (Potrykus et al. 2021). Підвищений рівень флагелліну надмірно активує TLR5 та індукує експресію прозапальних медіаторів, таких як MCP-1 і гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF), що, у свою чергу, спричиняє запальне пошкодження (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Вищезазначені ефекти разом призводять до розвитку таких симптомів, як втрата ваги, діарея та порушення всмоктування (Rizzatti et al. 2017).

Дослідження також виявило, що пацієнти, які довгостроково приймали ІПП, мали підвищений ризик інфікування патогенними бактеріями, такими як C. difficile та діарейна кишкова паличка (Bruno et al. 2019), у яких мікробіота кишечника відіграє важливу роль (Imhann та ін., 2016). Припускають, що це пов’язано зі зниженням SCFA та збільшенням LPS, спричиненим розширенням Proteobacteria, індукованим ІПП, що, у свою чергу, викликає секрецію цитокінів, таких як TNF- та IL-1, що призводить до утворення і підтримка запального середовища (Rizzatti et al. 2017). Більше того, проліферація аеротолерантних анаеробів порушує епітеліальну гіпоксію та перешкоджає передачі сигналів HIF разом із TNF- та IL-1, що призводить до зниження вироблення слизу та дисфункції бар’єру, а також до порушення гомеостазу кишечника (Yoon and Yoon 2018, Malkov et al. 2021). Крім того, дослідження Wauters et al. (2021) виявили зв’язок між збільшенням Streptococcus, спричиненим тривалим лікуванням ІПП, та інфільтрацією еозинофілів у дванадцятипалій кишці, що додатково спричинило диспепсію та інші побічні ефекти.

Інші препарати

Крім препаратів, описаних вище, багато інших препаратів можуть викликати медикаментозний ентерит. Циклофосфамід може модулювати зміни в кишковій мікробіоті, значно знижуючи рівні SCFAs, сприяючи масивному виробленню активних форм кисню епітеліальними клітинами (Yang et al. 2016) і знижуючи рівень мРНК CLDN1 і zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), що може порушити функцію кишкового бар’єру. Спричинені іринотеканом розлади кишкової мікробіоти спричиняли порушення виробництва БК та КЖК (Yue та ін. 2021), що знижувало експресію CLDN1 (Wang та ін. 2019c), пригнічувало проліферацію та диференціювання кишкових стовбурових клітин (Lee та ін. 2018), і призвело до того, що виробництво H2S порушує епітеліальний бар’єр (Lam et al. 2015). Менезес-Гарсія та ін. (2020) продемонстрували, що 5-фторурацил викликає запалення слизової оболонки кишечника, сприяючи розширенню та колонізації Enterobacteriaceae, що підвищує рівень LPS для активації TLR4, посилення експресії мРНК TNF та індукції рекрутингу лейкоцитів (Zhao et al. 2022). Крім того, Enterobacteriaceae можуть модулювати циркулюючий базальний рівень кортикостерону, щоб посилити реакцію хазяїна на запальні стимули (Menezes-Garcia et al. 2020). Зміни в регуляції кишкової мікробіоти імунних реакцій, викликані зазвичай використовуваними препаратами, підсумовані таким чином (табл. 1).

Модуляція кишкової мікробіоти на кишковий імунітет, застосована до медикаментозного ентериту

Роль кишкової мікробіоти та кишкового імунітету в розвитку медикаментозного ентериту безсумнівна і дає нові ідеї щодо діагностичних інструментів і терапевтичних підходів до медикаментозного ентериту, які все ще є дефіцитними.

Діагностичний потенціал

Будучи новим біомаркером, бактеріальні позаклітинні везикули (BEV) містять асоційовані з патогенами молекулярні моделі, такі як PGN та LPS (Stott et al. 2021), які можуть брати участь у розвитку багатьох захворювань, впливаючи на імунну сигналізацію господаря (Yang et al. 2022). На основі метагеномного та метаболомічного аналізів дослідники виявили, що стан кишкової мікробіоти та рівень секреції пов’язаних метаболітів можна оцінити за допомогою BEV, і таким чином опосередковано оцінити імунну функцію організму (Kim et al. 2020). Дослідження Tulkens та ін. (2020) виявили, що щільність BEV у плазмі була вищою у пацієнтів з ентеритом порівняно зі здоровими суб’єктами, що відображає більш сильну активність ЛПС, і була пов’язана з підвищеною експресією прозапальних медіаторів, таких як IL-6, IL-8 та MCP-1. Таким чином, BEV має потенціал як інструмент діагностики та оцінки медикаментозного ентериту.

Терапевтичні підходи

Трансплантація мікробіоти може бути використана для оптимізації складу та функції колоній шляхом передачі кишкової мікробіоти від здорових донорів, відновлення гомеостазу кишкової мікробіоти пацієнта та, таким чином, полегшення імунної дисрегуляції та покращення симптомів (Nishida та ін. 2018, Vaughn та ін. 2019) . Трансплантація фекальної мікробіоти (FMT) може полегшити регуляцію експресії IL-1 і TNF, спричинену сигнальним шляхом TLR/MyD88/NF-κB 5-фторурацилу та оксаліплатину, і полегшити такі симптоми, як діарея (Chang et. ін. 2020). FMT також може підвищити цілісність епітеліального бар’єру шляхом відновлення рівня SCFA та сприяння експресії тісних з’єднань (Geirnaert et al. 2017). Xie та ін. (2021) показали, що трансплантація мікробіоти тонкої кишки спричинила значне збільшення Lactobacillus spp. порівняно з нелікованими мишами, що призвело до зниження IFN-, TNF- та IL-1 і значного збільшення IL-4. Таким чином, очікується, що трансплантація мікробіоти буде одним із безпечних варіантів ефективного лікування медикаментозного ентериту, поки не буде отримано подальших надійних доказів. Пробіотики — це живі мікроорганізми, які сприятливо впливають на організм-господаря шляхом модуляції кишкової флори та полегшення розладів кишкової мікробіоти (Nishida et al. 2018). Chang та ін. (2018) показали, що Lactobacillus caseivariate rhamnosus не лише усуває порушення кишкової мікробіоти, але й пригнічує активність NF-κB, тим самим послаблюючи індуковане ліками підвищення регуляції TNF- та IL-6. Lactobacillus casei та Lactobacillus paracasei пригнічують надмірне виробництво активних форм кисню та прозапальних цитокінів макрофагами, підвищуючи протимікробну активність кишечника та зміцнюючи кишковий епітеліальний бар’єр (Monteros et al. 2021). Комбінація Bifidobacterium longum і лактоферину пригнічувала запалення кишечника шляхом модуляції шляху TLR/NF-κB (Fornai та ін. 2020a, Fornai та ін. 2020b). Таким чином, пробіотики також будуть гарячою точкою в лікуванні медикаментозного ентериту.

У ході дослідження дослідники виявили, що екстракти трав також можуть відігравати важливу роль у спричиненому ліками ентериті, змінюючи кишкову флору. Qu та ін. (2021) виявили, що ферментований женьшень знижує рівні експресії TLR4 і NF-κB шляхом відновлення кількості кишкової флори для полегшення симптомів коліту у щурів із діареєю, пов’язаною з прийомом антибіотиків. Полісахариди Schisandra chinensis індукують збільшення Blautia та Lachnospiraceae та зменшення Erysipelatoclostridium та Ruminococcus, сприяючи секреції SCFAs, які, у свою чергу, пригнічують опосередковану NF-κB секрецію IL-8 та TNF- , а також полегшують симптоми індукованого антибіотиками ентериту (Qi et al. 2019). Загальний вміст флавоноїдів Glycyrrhiza uralensis зменшує спричинену іринотеканом втрату ваги та скорочення товстої кишки шляхом модуляції кишкової флори та зниження рівня експресії TNF-, IL-1 та IL-6 (Yue та ін. 2021) . Таким чином, очікується, що застосування фітотерапії стане майбутнім напрямком лікування медикаментозного ентероколіту. Хоча вище було витрачено багато місця на опис індукції кишкового запалення ліками, незаперечно, що деякі ліки можуть бути частиною стратегії лікування. Дослідники виявили, що стахіоза сприяє проліферації Lactobacillus і Akkermansia, що, у свою чергу, спричиняє зниження IL-6, IL-10, IL-17a та TNF-, покращуючи запалення кишечника ( Він та ін. 2020b). Зв’язування вітаміну D з рецепторами вітаміну D в товстій кишці збільшує кількість корисних бактерій і пригнічує стимульовану бактеріями активність NF-κB, зменшуючи запалення кишечника (Battistini et al. 2020).

Дієта також може контролювати кишкову флору для регулювання запалення кишечника. Середземноморська дієта регулює виробництво метаболітів, таких як SCFAs і SBA, шляхом збільшення кількості Faecalibacterium prausnitzii та Eubacterium, а потім сприяє підвищенню рівня протизапального фактора IL-10 та рівня прозапальних факторів, таких як C-реактивний білок, IL-2 та IL-17 зменшуються (Ghosh та ін. 2020). Підсумовуючи, дослідники потребують подальшого дослідження та узагальнення, щоб надати нові стратегії для клінічного застосування (табл. 2).

Таблиця 1. Порушення кишкової мікробіоти та відповідні зміни в імунній відповіді, викликані поширеними препаратами.

Таблиця 1. Продовження

Таблиця 2. Терапевтичні підходи до медикаментозного ентериту шляхом модуляції імунної відповіді шляхом регуляції кишкової мікробіоти

Висновки та перспективи

Ліки сприяють розвитку ентериту, викликаючи порушення кишкової мікробіоти та метаболітів, викликаючи секрецію прозапальних медіаторів, інфільтрацію запальних клітин та пошкодження кишкового бар’єру. Дослідження продовжують покращувати наше розуміння хвороби та пропонують нові діагностичні та терапевтичні стратегії. Тим не менш, залишається велика кількість дуже актуальних, але невирішених питань: ще потрібно з’ясувати багато механізмів у процесі імунної дисрегуляції, спричиненої лікарсько-індукованим порушенням кишкової флори та метаболітів. Враховуючи відмінності в імунній системі, розробка гуманізованих моделей для заміни тваринних моделей з обмеженими фундаментальними дослідженнями сприятиме прогресу в цій галузі (Yoo et al. 2020). Персоналізовані біомаркери кишкової флори, засновані на специфічності, можуть допомогти ідентифікувати осіб із групи ризику та, таким чином, керувати клінічним використанням ліків. Наприклад, тип і дозу ліків можна визначати на основі толерантності пацієнта до впливу ліків, а не загального дотримання клінічних рекомендацій і середніх діапазонів для населення. Крім того, оцінка чутливості до пробіотиків також може допомогти підібрати індивідуальні схеми лікування та підвищити ефективність імплантації. Підсумовуючи, дослідження кишкової мікробіоти та метаболітів у кишковому імунітеті є великими перспективами при медикаментозному ентериті. Однак існуючі дослідження все ще не відповідають клінічним потребам, тому необхідні подальші дослідження.

Список літератури

Abt MC, Buffie CG, Susac B та ін. Активація TLR-7 посилює IL-22-опосередковану стійкість до колонізації проти ванкоміцин-резистентного ентерококу. Sci Transl Med 2016; 8: 327ra25.

Алексєєв Є. Є., Ланіс Дж. М., Као Д. І. та ін. Метаболіти індолу, отримані з мікробіоти, сприяють кишковому гомеостазу людини та миші через регуляцію рецепторів інтерлейкіну-10. Am J Pathol 2018; 188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA та ін. Захистити та відновити кишкову мікрофлору від дисбактеріозу, спричиненого прийомом антибіотиків: найсучасніше. Виявлення наркотиків сьогодні 2021; 26: 2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C та ін. Індол-3-піровиноградна кислота, активатор арил-вуглеводневих рецепторів, пригнічує експериментальний коліт у мишей. J Immunol 2018; 201: 3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP та ін. Порушення генів, що кодують передбачувані цвітеріонні капсульні полісахариди різноманітних кишкових Bacteroides, знижує індукцію протизапальних факторів господаря. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub перед друком. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N та ін. Мікробіом кишечника при трансплантації твердих органів. Дитяча трансплантація 2020; 24: e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME та ін. Вітамін D модулює мікробіоту кишечника при запальних захворюваннях кишечника. Int J Mol Sci 2020; 22: 362.

Bentata Y. Mycophenolate: новітні сучасні та потужні імуносупресивні препарати при трансплантації нирки у дорослих: що ми повинні знати про них? Artif Organs 2020; 44: 561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S та ін. Рецептор жовчних кислот GPBAR1 регулює фенотип M1/M2 кишкових макрофагів, а активація GPBAR1 рятує мишей від мишачого коліту. J Immunol 2017; 199: 718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M та ін. Тригери гістологічно підозрюваного медикаментозного коліту. World J Gastroenterol 2019; 25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G та ін. Інгібітори протонної помпи та дисбактеріоз: сучасні знання та аспекти, які потребують уточнення. World J Gas Gastroenterol 2019; 25: 2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. Активована мікробіотою передача сигналів PPAR-гамма пригнічує розмноження дисбіотичних Enterobacteriaceae. Наука 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D та ін. Бактеріальний метаболізм жовчних кислот сприяє утворенню периферичних регуляторних Т-клітин. Nature 2020; 581: 475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD та ін. Lactobacillus reuteri індукує кишкові внутрішньоепітеліальні CD4(+)CD8alphaalpha(+) Т-клітини. Наука 2017;357:806–10.

Чандрасекаран Р., Лейсі Д.Б. Роль токсинів в інфекції Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017; 41: 723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH та ін. Трансплантація фекальної мікробіоти запобігає пошкодженню кишечника, регуляції toll-подібних рецепторів і 5- токсичності, спричиненій фторурацилом/оксаліплатином при колоректальному раку. Int J Mol Sci 2020; 21: 386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC та ін. Пробіотик Lactobacillus casei різновиду rhamnosus превентивно пом’якшує 5-індуковане фторурацилом/оксаліплатином ушкодження кишечника в сингенній моделі колоректального раку. Front Microbiol 2018; 9: 983.

Chao G, Ye F, Yuan Y та ін. Берберин полегшує пошкодження кишечника, спричинене прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, шляхом відновлення кишкової нервової системи. Fundam Clin Pharmacol 2020; 34: 238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K та ін. Еозинофільний гастрит/гастроентерит. Curr Gastroenterol Rep 2021; 23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW та ін. Ефективність додаткової медицини при травмах тонкої кишки, викликаних нестероїдними протизапальними препаратами: описовий огляд. Медицина (Балтімор) 2021; 100: e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M та ін. Патофізіологія кишкових уражень щурів, пов'язаних із застосуванням НПЗЗ: бактерії просвіту та запалення слизової оболонки як мішені для профілактики. Front Pharmacol 2018; 9: 1340.

Ді Лоренцо Ф., Пітер MD, Мартуфі М та ін. Сполучення структури LPS Bacteroides vulgatus з його імуномодулюючою дією на моделі клітин людини. ACS Cent Sci 2020; 6:1602–16.

Ді Томмазо Н., Гасбарріні А., Понціані Ф.Р. Кишковий бар'єр у здоров'ї та хворобах людини. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z та ін. FXR ядерного рецептора жовчних кислот і захворювання травної системи. Acta Pharm Sin B 2015; 5: 135–44.

Дупраз Л., Маньєз А., Роліон Н. та ін. Жирні кислоти з коротким ланцюгом, отримані з кишкової мікробіоти, регулюють вироблення IL-17 гамма-дельта Т-клітинами кишечника миші та людини. Cell Rep 2021; 36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mycophenolate-induced colit: a case report with focused review of the literature. Cureus 2020; 12: e6774.

Фланніган К.Л., Тейлор М.Р., Перейра С.К. та ін. Для шлунково-кишкової токсичності імуносупресанта мофетилу мікофенолату необхідна інтактна мікробіота. J Heart Lung Transplant 2018; 37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C та ін. Роль рецепторів 1 і 2, що активуються протеїназою, в ентеропатії, викликаній нестероїдними протизапальними засобами. Pharmacol Rep 2020a; 72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L та ін. Захисні ефекти комбінації bifidobacterium longum плюс лактоферин проти ентеропатії, індукованої НПЗП. Харчування 2020b; 70:110583.

Фрірі М, Кумар К, Бутін А. Стійкість до антибіотиків. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Вплив бактеріальних метаболітів на функцію кишкового бар’єру та імунітет господаря: акцент на бактеріальному метаболізмі та його актуальності для запалення кишечника. Front Immunol 2021; 12: 658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C та ін. Бактерії, що виробляють бутират, додані in vitro до мікробіоти пацієнтів із хворобою Крона, збільшили вироблення бутирату та покращили цілісність кишкового епітеліального бар’єру. Sci Rep 2017; 7: 11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB та ін. Середземноморська дієта змінює мікробіом кишечника літніх людей, зменшуючи слабкість і покращуючи стан здоров’я: 1-річна дієтична інтервенція NU-AGE у п’яти європейських країнах. Кишка 2020; 69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Медикаментозний ентероколіт: профілактика та лікування в первинній медичній допомозі. J Dig Dis 2018; 19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C та ін. Пробіотики для профілактики діареї, пов'язаної з прийомом антибіотиків у дітей. Кокранівська база даних Syst Rev 2019; 4: CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I та ін. Бактеріальний флагеллін – потужний імуномодулюючий засіб. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Лікарський коліт. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a; 19: 1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Оглядова стаття: травма тонкої кишки, викликана ліками. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L та ін. Метаболіти жовчних кислот контролюють диференціацію клітин TH17 і Treg. Nature 2019; 576: 143–8.

Хара А, Ота К, Такеучі Т та ін. Подвійна антитромбоцитарна терапія не впливає на частоту ушкоджень слизової тонкої кишки, спричинених низькими дозами аспірину, у пацієнтів після черезшкірного коронарного втручання з приводу коронарного стенозу: багатоцентрове перехресне дослідження. J Clin Biochem Nutr 2018; 63: 224–9.

He J, Zhang P, Shen L та ін. Коротколанцюгові жирні кислоти та їх зв’язок із сигнальними шляхами при запаленні, метаболізмі глюкози та ліпідів. Int J Mol Sci 2020a; 21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z та ін. Стахіоза модулює кишкову мікробіоту та полегшує гострий коліт у мишей, викликаний декстрансульфатом натрію. Саудівська Аравія J Gastroenterol 2020b; 26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y та ін. Механізми активації запалення NLRP3 та його роль у ентеропатії, індукованій НПЗП. Імунол слизової оболонки 2016; 9: 659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I та ін. Внесок метаболітів кишкових бактерій у імунний сигнальний шлях людини неінфекційних захворювань. Кишкові мікроби 2021; 13: 1–22.

Hu J, Wang C, Huang X та ін. Вторинні жовчні кислоти, опосередковані кишковою мікробіотою, регулюють дендритні клітини для послаблення аутоімунного увеїту за допомогою сигналізації TGR5. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A та ін. Інгібітори протонної помпи впливають на мікробіом кишечника. Кишка 2016; 65: 740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C та ін. Зміна мікробіома кишечника при ентеропатії, спричиненій мікофенолатом: вплив на профіль коротколанцюгових жирних кислот у моделі миші. BMC Pharmacol Toxicol 2021; 22:66.