Мітохондріальна кіназа PINK1 при діабетичній хворобі нирок
Mar 07, 2023
Чуньлін Хуан*, Цзі Бянь, Цінхуа Цао, Сінь-Мінг Чен і Керол А. Поллок*
Анотація: Мітохондрії є критично важливими органелами, які відіграють ключову роль у клітинному метаболізмі, виживанні та гомеостазі. Мітохондріальна дисфункція була причетна до патогенезу діабетичної хвороби нирок. Функція мітохондрій критично регулюється декількома мітохондріальними протеїнкіназами, включаючи індуковану фосфатазою та тензиновим гомологом (PTEN) кіназу 1 (PINK1). Дослідження PINK1 було зосереджено на захворюваннях нейронів. Нещодавні дослідження виявили тісний зв’язок між PINK1 та багатьма іншими захворюваннями, включаючи хвороби нирок. У цьому огляді надано стислий опис PINK1 та його регуляції функції мітохондрій у здоров’ї та хворобах. Також буде узагальнено фізіологічну роль PINK1 в основних клітинах, залучених до діабетичної хвороби нирок, включаючи клітини проксимальних канальців і подоцити. У сукупності ці дослідження показали, що націлювання на PINK1 може запропонувати багатообіцяючу альтернативу для лікування діабетичної хвороби нирок.
Натисніть тут, щоб переглянути тонізуючі ниркові продукти Cistanche deserticola
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Ключові слова: РОЖЕВИЙ1; діабетична хвороба нирок; мітохондрії; контроль якості мітохондрій; мітофагія
1. Введення
Мітохондрії, генератори енергії клітини, виконують широкий спектр клітинних функцій [1]. Підтримка функції та обміну мітохондрій має вирішальне значення для клітинного метаболізму, виживання та гомеостазу. Пошкодження мітохондрій і дисрегуляція обміну призводять до метаболічної дисфункції, окислювального стресу, запалення та загибелі клітин, усі з яких беруть участь у патогенезі діабетичної хвороби нирок (ДЗН) [2]. Як наслідок, мітохондріальна дисфункція була визнана головним фактором розвитку та прогресування діабетичної хвороби нирок [3]. Збереження мітохондріального гомеостазу теоретично дозволить запобігти пошкодженню нирок і підтримувати нормальну функцію нирок. Дослідження показали, що функція мітохондрій в основному регулюється мітохондріальними протеїнкіназами [4]. Активація цих мітохондріальних протеїнкіназ стала важливим молекулярним механізмом, що опосередковує мітохондріальну відповідь на метаболічні стреси при DKD. Кіназа 1 (PINK1), індукована фосфатазою та тензиновим гомологом (PTEN), привертає все більшу увагу як важлива кіназа, націлена на мітохондрії. Незабаром після ідентифікації PINK1 як гена, асоційованого з хворобою Паркінсона в 2004 році, дослідження, зосереджені на біологічній ролі PINK1, в основному зосередилися на захворюваннях нейронів [5]. Недавні дослідження продемонстрували тісний зв’язок між PINK1 і багатьма іншими захворюваннями, включаючи рак, діабет і захворювання нирок [6]. У цьому огляді надано стислий огляд PINK1 і вивчено його клітинну функцію в здорових і пошкоджених мітохондріях, а також його фізіологічну роль у клітинах нирок, які головним чином беруть участь у ініціації та прогресуванні DKD.
Cпорошок екстракту істанче
（Сучасні фармакологічні дослідження,Cistanche deserticolaможе збуджувати гіпофізарно-адренокортикальний гормон,покращують імунну функцію та посилюють фагоцитарну здатність мононуклеарних макрофагів. Він має функцію тонізування нирок і підтримки ян і може протистояти холоду, гіпоксії та втоми. Cistanche deserticola також виконує функцію регулювання ендокринної системи та захисту ниркової функції.
Cistanche deserticola maмає певний вплив на вміст нейромедіаторів іможе покращити інтелект, пам'ять і статеву функцію мишей; Він також має функцію сприяння дефекації, покращує функцію м’язів кишечника та певний ефект захисту печінки; Він також має очевидні ефекти проти старіння, проти вільних радикалів, поглинання вільних радикалів і може продовжити життя тварин; Він також має функцію зниження артеріального тиску, сприяння росту та розвитку, а також стимулювання клітинної імунної функції в організмі.）
2. Огляд PINK1
2.1. Вираження та характеристики PINK1
Мітохондріальна кіназа PINK1 була ідентифікована та названа в 2001 році, коли було визнано, що вона індукується геном-супресором пухлини PTEN у ракових клітинах ендометрію [7]. PINK1, кодований геном PARK6, складається з восьми екзонів, які кодують білок із 581 амінокислоти (аа) з N-кінцевими мітохондріальними націлюючими послідовностями (MTS), трансмембранним доменом (TMD), за яким іде домен серин/треонінкінази, і С-кінцевий імовірно регуляторний домен. Як і більшість мітохондріальних білків, поліпептид PINK1 кодується в ядрі, синтезується в цитозольних рибосомах як попередник і транспортується в мітохондрії.
У здорових і стаціонарних умовах PINK1 імпортується в мітохондрії позитивно зарядженим N-кінцевим MTS через послідовний шлях, який бере участь у націленні більшості білків, локалізованих у матриці, і деяких внутрішніх мембран мітохондрій (MIM)- і intra-membrane space (IMS)-локалізовані білки [8]. Через цю N-кінцеву сигнальну послідовність, що розщеплюється, білки-попередники спочатку розпізнаються рецепторами Tom (Tom20, Tom22, Tom70) зовнішньої мітохондріальної мембрани (MOM), які знаходяться в цитозолі, направляються в канал Tom40 і переносяться в комплекс Tim23 в МІМ. Білки досягають внутрішньої мембрани мітохондрій через канал Tim23, залежно від мітохондріального трансмембранного потенціалу, послідовності транслоказно-асоційованого двигуна (PAM) і АТФ-залежного мітохондріального білка теплового шоку 70 [8].
Серія подій протеолітичного розщеплення бере участь у процесі імпорту PINK1. Поки він охоплює внутрішню мембрану мітохондрій, N-кінцевий домен MTS досягає матриці та розщеплюється протеазою, локалізованою в матриці (MPP), у результаті чого утворюється 60-kDa проміжна форма (розщеплення між аа 34 і 35) [ 9]. Протеаза внутрішньої мембрани мітохондрій, асоційована з пресеніліном ромбоподібна протеаза (PARL), потім каталізує друге розщеплення між амінокислотами Ala103 і Phe104 у послідовності PINK1, утворюючи 52-kDa оброблений PINK1 [10–13]. Крім того, повідомляється, що дві інші АТФ-залежні мітохондріальні протеази, матрикс-ААА (m-ААА) і казеїнолітична мітохондріальна матриксна пептидаза беруть участь у розщепленні PINK1 [9]. Однак точні функції та точні сайти розщеплення цих протеаз потребують уточнення. Після розщеплення різними протеазами зрілий і оброблений 52-kDa PINK1 вивільняється в цитозоль, де він, ймовірно, стабілізується шляхом утворення комплексів з різними білками або розкладається протеасомами [14]. Білки, які взаємодіють з PINK1 і регулюють його стабільність, включають білки-шаперони, такі як Hsp90/Cdc37, члени Bcl-2-асоційованих атаногенних білків, таких як BAG2, BAG5 і BAG6 [15–18], а також компонент сортувально-складальне обладнання (Sam50) [19]. Деградація 52-kDa PINK1 головним чином регулюється шляхом убіквітину/протеасоми через специфічне убіквітування на Lys-137 (K137), але не за допомогою механізму правила N-кінця, як було запропоновано раніше [20,21 ]. Нещодавно було виявлено новий шлях деградації протеасоми для PINK1, який ґрунтується на взаємодії з апаратом деградації, пов’язаним з ендоплазматичним ретикулумом, включаючи білок, що містить валозин (VCP), лігази E3 gp78 і HRD [22]. Як наслідок, у здорових мітохондріях PINK1 конститутивно імпортується, розщеплюється та деградує, що призводить до низького рівня PINK1 у неактивному стані та запобігання активації кінази PINK1.
2.2. Функція PINK1 в мітохондріях
PINK1 повсюдно експресується по всьому тілу та локалізується як у мітохондріях, так і в цитозолі. Як одна з найрізноманітніших протеїнкіназ людини, PINK1 регулює широкий спектр мітохондріальних і цитозольних шляхів через різні субстрати залежно від її субклітинної локалізації та стану здоров’я мітохондрій (рис. 1).
Фігура 1.Функції PINK1 у здорових і пошкоджених мітохондріях. У здорових мітохондріях PINK1 регулює апоптоз, дихання мітохондрій, ріст або диференціацію клітин і аутофагію/мітофагію. У пошкоджених мітохондріях PINK1 відіграє ключову роль в аутофагії/мітофагії, діленні та злитті мітохондрій, мітохондріальному біогенезі, рухливості мітохондрій та везикулах, отриманих з мітохондрій (MDV), а також передачі сигналів кальцію та апоптозі.
2.2.1. Роль PINK1 у здорових мітохондріях
У здорових мітохондріях нещодавні дослідження показали, що розщеплений на N-кінці PINK1, який вивільняється в цитозоль, виконує різні клітинні функції, працюючи через різні субстрати, розташовані нижче [14]. Усічений на N-кінці цитозольний PINK1 захищає від апоптозу, спричиненого окислювальним стресом, шляхом фосфорилювання білка 1, пов’язаного з рецептором фактора некрозу пухлини (TRAP1)/білка теплового шоку 75 (Hsp75), члена сімейства HSP90 мітохондріального шаперону [23] і високотемпературний білок A2 (HtrA2) серинової протеази [24]. PINK1 регулює мітохондріальне дихання шляхом фосфорилювання субодиниці комплексу I, NADH-дегідрогенази убіхінону 1 альфа-субкомплексу 10 (NdufA10) [25]. Крім того, цитозольний PINK1 сприяє росту та диференціації нейронів шляхом активації мішені ссавців комплексу рапаміцину 2 (mTORC2)/Akt [26], а також фосфорилювання сигнальних шляхів PKA/p47 [27]. Цікаво, що цитозольний PINK1, як повідомлялося, пригнічує аутофагію/мітофагію за допомогою модуляції поділу мітохондрій [28] і опосередкованого PKA фосфорилювання LC3 [29]. Шляхом безпосереднього зв’язування з цитозольним Паркіном, цитозольний PINK1 запобігає транслокації Паркіна до зовнішніх мітохондрій і послаблює наступну валіноміцин-залежну мітофагію [30]. Альтернативно, разом із Паркіном і цитозольним білком DJ-1 (PPD), утворюючи функціональний лігазний комплекс E3, PINK1 сприяє убіквітинації та протеасомній деградації неправильно згорнутих субстратів Паркіна, включаючи сам Паркін і синфілін-1, щоб запобігти ініціації мітофагії [31]. Навпаки, дослідження Gao et al. визначив коротку форму цитозольного PINK1 як головний медіатор утворення агресоми під час протеасомного стресу. Фосфорилювання убіквітин-зв'язуючого білка SQSTM1/P62 (секвестосома 1) на Ser28 за допомогою PINK1 необхідне для ефективного утворення агресоми, що вказує на головну роль PINK1 в аутофагічній деградації [32].
2.2.2. Активований PINK1 у пошкоджених мітохондріях
У відповідь на пошкодження мітохондрій втрата потенціалу мітохондріальної мембрани призводить до стабілізації PINK1 на зовнішній мембрані мітохондрій. Накопичений PINK1 повної довжини на MOM стає димеризованим, що згодом запускає аутофосфорилювання та активацію кінази [33,34]. Потім активований PINK1 функціонує як основний білок контролю якості мітохондрій у регулюванні мітохондріального гомеостазу, включаючи мітофагію, поділ і злиття, а також біогенез шляхом рекрутування та фосфорилювання багатьох субстратів [6].
Мітофагія - це селективна деградація дефектних мітохондрій шляхом аутофагії після пошкодження або стресу, яка відіграє важливу роль у підтримці мітохондріальної придатності. Під час процесу мітофагії активований PINK1 запускає каскад подій через різні субстрати. По-перше, PINK1 активується через аутофосфорилювання на Ser228, Ser402, Thr257 і Thr313, з яких перші два впливають на паркін і подальше фосфорилювання убіквітину [33]. Паркін, убіквітин-лігаза E3, є одним із найкраще охарактеризованих нижніх субстратів PINK1, а шлях PINK1/Parkin визнано основним посередником мітофагії. Стабілізований PINK1 фосфорилює паркін на залишку Ser65 його N-кінцевого убіквітиноподібного домену та індукує залучення паркіна до пошкоджених мітохондрій [35]. PINK1 також фосфорилює убіквітин за залишком Ser65, що призвело до активації активності лігази Parkin E3 [36]. Разом ці дії забезпечують позитивну петлю зворотного зв’язку для активації лігазної активності E3 Parkin, дозволяючи йому убіквітувати білки, розташовані на інтерфейсі MOM, і ініціювати мітофагію. Крім того, PINK1 також активує кілька інших убіквітин-лігаз E3 для опосередкування Паркін-незалежної мітофагії, включаючи Siah E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (SIAH1) [37], Ariadne RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (ARIH1) [38] і мітохондріальний убіквітин лігази 1 (MUL1) [39]. Фосфорильований PINK1 рекрутує та активує паркін або інші лігази E3 для повсюдного поширення мітохондріальних білків, які потім сприяють рекрутуванню білків-адапторів мітофагії (тобто білка 52 ядерної точки та оптиневрину) і полегшують очищення пошкоджених мітохондрій через опосередковану убіквітином мітофагію [40].
Було показано, що PINK1 взаємодіє з компонентами мітохондріального механізму поділу та синтезу, що відображає його роль у динаміці мітохондрій [41]. Поділ мітохондрій необхідний для мітофагії шляхом генерування малих мітохондріальних частинок, які поглинаються аутофагосомою. Динамін-споріднений білок 1 (Drp1) є основним регулятором поділу мітохондрій. PINK1 сприяє Drp1-залежному мітохондріальному поділу через залучення Drp1 до мітохондрій разом із Parkin під час мітофагії [42]. Крім того, PINK1 діє як потужний активатор поділу для сприяння поділу мітохондрій шляхом опосередкованого регулювання активності Drp1 через вісь A-кінази якорного білка 1 (AKAP1) – протеїнкінази A (PKA), яка не залежить від активності Паркіна та кальцію. Недавнє дослідження підтвердило, що PINK1 може безпосередньо фосфорилювати Drp1 на сайті Ser616, забезпечуючи новий механізм для PINK1 у регулюванні поділу мітохондрій [43,44]. Злиття мітохондрій має вирішальне значення для підтримки здорової популяції мітохондрій шляхом перерозподілу вмісту мітохондрій для запобігання накопиченню пошкоджених компонентів. Мітохондріальне злиття MOM регулюється мітофузином 1 (Mfn1) і мітофузином 2 (Mfn2). Mfn1 і Mfn2 були ідентифіковані як нові субстрати убіквітування під час мітофагії, яка, як зазначено вище, залежить від PINK1 і Parkin [45]. PINK1 опосередковує убіквітування та протеасомну деградацію Mfn1/2 залежним від Паркіна та p97- способом, щоб пригнічувати відторгнення пошкоджених мітохондрій від здорових мітохондрій і полегшувати видалення пошкоджених мітохондрій [46]. Rocha та ін. ідентифікували та підтвердили три сайти фосфорилювання PINK1 на Mfn2 людини (Ser378, Thr111, Ser442) за допомогою мас-спектрометрії [47]. Фосфорилювання Mfn2 PINK1 на Ser378 модулює злиття мітохондрій, тоді як фосфорилювання Mfn2 PINK1 на Thr 111 і Ser 442 служить мітохондріальним рецептором для Parkin для сприяння мітофагії [47,48]. Однак Mfn2 також діє як зв'язок між мітохондріями та ендоплазматичним ретикулумом (ER), щоб надати свій антагоністичний ефект на мітофагію [49], яка не залежить від злиття мітохондрій. Убіквітування фосфору та деградація Mfn2, опосередкована PINK1/Parkin, порушує контакти між мітохондріями та ER і вивільняє ER з мітохондрій, щоб стимулювати мітофагію, що вказує на критичну роль контактів ER-мітохондрії для мітофагії [49].
Будівництво тіла Cistanche
Мітохондріальний біогенез, процес збільшення мітохондріальної маси, є важливою частиною мітохондріальної мережі. Показано також, що PINK1 бере участь у мітохондріальному біогенезі. PINK1 може безпосередньо впливати на синтез мітохондріальної ДНК, який необхідний для мітохондріального біогенезу [50]. Активність кінази PINK1 необхідна для опосередкованого Паркіном убіквітування та деградації субстрату, що взаємодіє з Паркіном (PARIS), білка KRAB і цинкового пальця, шляхом прямого фосфорилювання за залишками серину 322 і 613 [51]. Деплеція PINK1 призводить до накопичення PARIS і пригнічення транскрипційного коактиватора, коактиватора гамма-рецептора, який активується пероксисомним проліфератором-1-альфа (PGC-1), головного регулятора мітохондріального біогенезу, тим самим пригнічуючи мітохондріальний біогенез [ 51]. Роль PINK1 у мітохондріальному біогенезі через вісь PARIS/PGC-1 додатково підтверджена моделями дрозофіли [52].
Є кілька додаткових субстратів PINK1, які, як повідомляється, беруть участь у контролі якості мітохондрій. Miro, мітохондріальна Rho GTP-аза на зовнішній мембрані мітохондрій, фосфорилюється PINK1 не тільки на S156, але також на T298/299. Стан фосфорилювання Міро регулює рухливість мітохондрій через модуляцію рівнів паркіна. PINK1-залежне фосфорилювання Miro на Ser156 залучає Паркіна до мітохондрій і призводить до деградації протеасоми Miro та інгібування рухливості мітохондрій, тоді як фосфорилювання Miro на T298/T299 чинить протилежний ефект [53,54]. Активація, керована субстратом через Miro, ймовірно, формує інший спосіб активації Parkin на додаток до фосфорилювання PINK1 убіквітину або Parkin [53]. Дослідження фосфопротеомного скринінгу показало, що Rab GTPases, включаючи Rab8A, Rab8B і Rab13, були ідентифіковані як нові нижчі мішені PINK1. Активований PINK1 опосередковано фосфорилює Rab GTPases Rab8A на серині 111, який негативно регулює опосередковане лейцин-багатою повторюваною кіназою 2 (LRRK2) фосфорилювання Rab8A на Thr72 [55,56]. Інгібування активності кінази LRRK2 відновлювало дефектну PINK1-залежну мітофагію при хворобі Паркінсона, що вказує на зв’язок між PINK1 і LRRK2 [56,57]. Варто зазначити, що PINK1 також бере участь у формуванні мітохондрій-похідних везикул (MDV), що є альтернативним шляхом деградації мітохондрій і відрізняється від канонічної мітофагії [58]. Індуковані стресом PINK1/Parkin-залежні MDV вибірково транспортують окислений або пошкоджений мітохондріальний вміст до пізньої ендосоми/лізосоми для деградації, яка здійснюється через синтаксин-17 [58].
На додаток до своєї ролі в контролі якості мітохондрій PINK1 відіграє вирішальну роль в інших клітинних функціях. Наприклад, PINK1 може сприяти аутофагії шляхом прямої взаємодії з Beclin1, важливим проаутофагічним білком [59]. Активність кінази PINK1 необхідна для регуляції мітохондріального Ca2 плюс. PINK1 безпосередньо регулює мітохондріальний відтік кальцію через модуляцію мітохондріального Na плюс /Ca2 плюс обмінника [60]. Інтерактомічне скринінгове дослідження на основі мас-спектрометрії виявило трансмембранний білок 1 (LETM1), білок мітохондріальної внутрішньої мембрани, що містить лейцинову блискавку-EF-руку, як потенційні білки, що взаємодіють з PINK1 [61]. PINK1 фосфорилює LETM1 на Thr192 для забезпечення мітохондріального транспорту Ca2 плюс [61]. Крім того, PINK1 може захищати від індукованої карбонілціанідом м-хлорфенілгідразину (CCCP) апоптозної загибелі клітин через фосфорилювання антиапоптозного білка Bcl-xL у серині 62, члені родини Bcl-2 [62] .
У сукупності виявляється, що PINK1 регулює контроль якості мітохондрій для підтримки енергетичного гомеостазу, включаючи мітофагію (таку як паркін, убіквітин, лігази E3), мітохондріальну динаміку (через Mfn1/Mfn2, Drp1), мітохондріальний біогенез (через PARIS), рухливість мітохондрій (через Miro). ) і MDV (через синтаксин-17), а також апарат аутофагії (через Beclin 1), передачу сигналів кальцію (через Na плюс /Ca2 плюс обмінник, LETM1) і апоптоз (через Bcl-xL).
Отже, різні ізоформи PINK1 розташовані в різних субклітинних пулах, які проявляють багатофункціональну діяльність через різні субстрати, розташовані нижче (Таблиця 1). Подальша ідентифікація субстратів PINK1 забезпечить краще розуміння його клітинних функцій.
MOM, mitochondrial outer membrane, IMS, intermembrane space, MIM, mitochondrial inner membrane.
3. Фізіологічна роль PINK1 у DKD
Все більше визнається, що мітохондріальна дисфункція була причетна до патогенезу DKD. PINK1 присутній в основних клітинах, які беруть участь у розвитку DKD, включаючи клітини проксимальних канальців і подоцити (табл. 2). Отже, націлювання на мітохондрії для відновлення мітохондріальної функції може забезпечити багатообіцяючу терапію для покращення DKD.
3.1. PINK1 у трубчастих епітеліальних клітинах
Епітеліальні клітини проксимальних канальців, найбільш помітний тип клітин у корі нирки, відіграють важливу роль у реабсорбції рідини, глюкози, амінокислот та інших речовин, які фільтруються клубочком. Клітини проксимальних канальців багаті мітохондріями з високою потребою в енергії і, отже, вразливі до мітохондріальної дисфункції [72]. Зростає кількість доказів того, що пошкодження проксимальних канальців тісно пов’язане з порушеннями функції нирок і все більше визнається ключовим посередником у ініціації та прогресуванні DKD [73,74].
З’являється роль PINK1 у клітинах канальців за умов діабету, і нещодавні дані свідчать про те, що PINK1-опосередкований контроль якості мітохондрій, особливо нерегульована мітофагія, бере участь у діабетичному пошкодженні канальців. Жан та ін. повідомили, що гіперглікемія пригнічує експресію PINK1, пунктатного LC3 (білок 1A/1B-легкий ланцюг 3, пов’язаний з мікротрубочками) і мітохондріального профузного білка Mfn2, але збільшує експресію мітохондріального білка поділу Drp1 і Fis1 у ниркових проксимальних канальцевих клітинах під високою концентрацією стани глюкози та у стрептозотоцину (STZ)-індукованих діабетичних мишей типу 1 [63]. Аномальні зміни вказували на порушення контролю якості мітохондрій із збільшенням фрагментації мітохондрій і зниженням мітофагії, що було послаблено інгібуванням міоінозитолоксигенази (MIOX), специфічного для канальців ферменту, D-глюкаратом [63]. Аналогічно, PINK1-опосередкована мітофагія також пригнічувалася в канальцевих клітинах 24-тижневих мишей db/db, моделі мишей з діабетом 2 типу. Дефектна мітофагія у діабетичних мишей характеризувалася зниженням транскрипції PINK1 і фосфорилювання Паркіна, що супроводжувалося аберантною мітохондріальною динамікою з активацією Drp1 і придушенням Mfn2. Лікування MitoQ послаблювало ураження нирок і тубулоінтерстиціальний фіброз при DKD через відновлення мітофагії в діабетичних нирках, яка опосередкована шляхом Nrf2/PINK [64]. Навпаки, підвищена експресія PINK1 була зареєстрована у чотиритижневих STZ-індукованих діабетичних щурів разом із підвищеною експресією Drp1. Спричинена діабетом мітохондріальна дисфункція нирок може бути пов’язана з втратою ниркового кальпаїну 10, мітохондріальної та цитозольної Ca2+-регульованої цистеїнової протеази [65]. Дослідження Liu et al. продемонстрували, що PINK1/Parkin-опосередкована мітофагія, про що свідчить підвищена регуляція рівнів PINK1 і Parkin, була активована в нирках 21-тижневих мишей db/db [66]. Ці висновки були додатково підтверджені тією ж групою в їх недавньому дослідженні [67]. Автори стверджують, що розбіжність у рівні експресії PINK1 і стані мітофагії при DKD, ймовірно, пов’язана з відбором тваринної моделі, експериментальним циклом і рівнями глюкози в крові, оскільки рівень мітофагії змінюється разом із прогресуванням DKD [ 67]. Отже, необхідні подальші дослідження з використанням моделей тварин з нокаутом гена PINK1, щоб краще зрозуміти точну роль PINK1 у DKD.
3.2. PINK1 у подоцитах
Подоцити — це високоспеціалізовані клітини, які відіграють важливу роль у підтримці бар’єру клубочкової фільтрації. Пошкодження або дисфункція подоцитів сприяє протеїнурії, яка є однією з найбільш ранніх ознак, що спостерігаються при DKD [75]. Хоча клітинний вміст мітохондрій у подоцитах нижчий, ніж у канальцевих епітеліальних клітинах, мітохондріальна дисфункція подоцитів, викликана дефектною мітофагією, бере участь у діабетичних гломерулярних ураженнях, що вказує на важливість подоцитів у DKD [76]. Таким чином, підтримання гомеостазу клітин подоцитів має вирішальне значення для збереження функції клубочків.
Інкубація мишачих подоцитів у середовищі з високим вмістом глюкози (HG) протягом 72 годин пригнічувала активність мітофагії, про що свідчить зниження експресії PINK1, що супроводжувалося зниженням транскрипційної активності forkhead-box класу O1 (FoxO1) і посиленням апоптозу подоцитів [68]. Надмірна експресія FoxO1 знижує апоптоз подоцитів і знижує пошкодження клітин подоцитів через активізацію експресії PINK1 в подоцитах і клубочках діабетичних мишей, оброблених HG, що вказує на взаємодію між PINK1 і FoxO1 [68]. Далі та ж група підтвердила, що гіперглікемія пригнічує мітофагію в подоцитах, що призвело до аномальної морфології мітохондрій і мітохондріальної дисфункції в культивованих клітинах подоцитів миші (CIMP) і діабетичних мишей, індукованих STZ [69]. Вивчаючи активність промотора, було підтверджено, що PINK1 є прямою мішенню FoxO1, яка діє в основному через сайт зв’язування PINK1- [69]. Підвищена регуляція FoxO1, захищена від високого рівня глюкози, викликає мітохондріальну дисфункцію та пошкодження подоцитів як у моделях діабету in vitro, так і in vivo, що було опосередковано через активацію PINK1/Parkin-залежної мітофагії [69]. Чжоу та його колеги також повідомили про значне зниження експресії PINK1, PARK2, PGC-1 і Sirt1, що вказує на те, що мітофагія та мітохондріальний біогенез були порушені при DKD [70]. Введення програнуліну (PGRN), секретованого глікопротеїну, запобігало прогресуванню DKD шляхом селективної елімінації дисфункціональних мітохондрій через мітофагію та індукції мітохондріального біогенезу для підтримки мітохондріального гомеостазу в подоцитах [70]. Діабетична дисліпідемія є одним із основних факторів ризику розвитку та прогресування DKD. Цікаво, що пальмітинова кислота (PA) індукувала підвищену експресію PINK1 і Parkin у подоцитах, що вказує на те, що опосередкована PINK1/Parkin мітофагія була активована при ліпід-індукованій ліпотоксичності, що було підтверджено на щурячій моделі ожиріння, спричиненого HFD [71]. Нокдаун Паркіна пригнічував мітофагію в подоцитах, що ще більше посилювало ПА-індуковане мітохондріальне пошкодження, виробництво mitoROS і апоптоз подоцитів, що свідчить про те, що опосередкована PINK1/Паркіном мітофагія виконує захисну функцію проти гіперліпідемії при DKD [71].
Хоча рівень PINK1/Parkin-залежної мітофагії, як вказує рівень експресії PINK1, варіюється в різних моделях клітин і тварин, загальновизнано, що PINK1-опосередкована мітофагія відіграє захисну роль у DKD. Отже, активація активності PINK1 для відновлення мітофагії може бути корисною при DKD.
Супермен трави цистанche
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
4. Фармакологічна активація PINK1
Активність PINK1 кінази може бути збільшена безпосередньо активаторами малих молекул. Аналог АТФ N6-фурфурил АТФ (кінетинтрифосфат, KTP) був першим, який було ідентифіковано як прямий невеликий молекулярний активатор PINK1 у клітинах, який посилює PINK1-залежне фосфорилювання та залучення Parkin до деполяризовані мітохондрії для ініціації PINK1- опосередкованої мітофагії [77]. Однак KTP, неосубстрат ATP, може активувати PINK1 лише в присутності агента, що деполяризує мітохондрії, такого як CCCP, що обмежує його застосування. Згодом Osgerby et al. використовували потужну технологію фосфатних проліків ProTide для розробки молекул на основі нуклеозидів і продемонстрували, що кінетин рибозид (KR) і його ProTide можуть посилювати активність PINK1, яка не залежить від деполяризації мітохондрій [78]. Необхідні подальші дослідження in vivo для підтвердження активності цих сполук.
Оскільки PINK1 може бути активований втратою потенціалу мітохондріальної мембрани, іншим підходом до опосередкованого підвищення активності кінази PINK1 може бути деполяризація потенціалу мітохондріальної мембрани. Цього можна досягти, використовуючи протонний іонофор, CCCP, карбонілціанід-4-фенілгідразон (FCCP), калієвий уніпортер валіноміцин або комбінацію антиміцину А та олігоміцину А [79]. Однак властива клітинна токсичність обмежує їх застосування in vivo. Нещодавно антигельмінтний препарат ніклозамід, схвалений FDA для лікування інфекцій стрічкових черв’яків, був ідентифікований як непрямий активатор PINK1 через роз’єднання потенціалу мітохондріальної мембрани [80]. Повідомлялося про потенційний терапевтичний ефект ніклозаміду та його аналогів при багатьох захворюваннях, включаючи хворобу Паркінсона, рак, діабет 2 типу, бактеріальну та вірусну інфекцію, ревматоїдний артрит та системну склеродермію через численні механізми, такі як роз’єднання окисного фосфорилювання та модуляція Wnt /-катенін, mTORC1, STAT3, NF-κB і сигнальні шляхи Notch [81,82]. Крім того, було показано, що ніклозамід та його аналоги виявляють ренопротекторну дію на різних моделях нирок, включаючи однобічну обструкцію сечоводу, ниркову ішемію/реперфузійне ураження, адріаміцинову нефропатію, а також діабетичне ураження нирок 1 типу, спричинене DB/DB та STZ [83–87]. ]. Незважаючи на багатообіцяючу антифіброзну дію на захворювання нирок, основний механізм досі не з’ясований. На сьогоднішній день немає жодного дослідження, яке б демонструвало прямий зв’язок ніклозаміду з PINK1 у нирках. Посилення активності PINK1 та ініціювання PINK1-залежної мітофагії цілком може бути ключовим механізмом захисту ніклозаміду від пошкодження нирок, що заслуговує перевірки. Враховуючи добре задокументований профіль безпеки in vivo, ніклозамід та його аналоги можуть бути використані як потужні агенти для лікування DKD.
Дракон трави cistanche
5. Висновки та перспективи
Участь PINK1 у регульованій мітохондріальній функції, особливо PINK1-опосередкованій мітофагії, інтенсивно вивчається при діабетичних захворюваннях нирок. Хоча функція та активність PINK1 і його подальших субстратів не повністю з’ясовані, очевидно, що кіназа PINK1 відіграє ключову роль у підтримці мітохондріальної функції та клітинного гомеостазу на додаток до регуляції мітофагії. Останнім часом зростає кількість клінічних випробувань з різними терапевтичними методами, спрямованими на різні аспекти мітохондріальної дисфункції, які включають модуляцію окисного стресу, посилення мітохондріального біогенезу та стимулювання мітохондріальної динаміки [88,89]. Враховуючи різноманітні ролі PINK1 у мітохондріях, майбутні дослідження для визначення зв’язку між PINK1 та схваленими/триваючими клінічними випробуваннями, такими як сонлікроманол (KH176), безафібрат і NAD плюс прекурсори/модулятори, заслуговують на подальше дослідження [88,89]. Ці дослідження не лише забезпечать глибше розуміння молекулярного механізму препаратів, але й виявлять нові препарати, націлені на PINK1-для майбутнього клінічного застосування. Все більше стає визнаним, що дефектна PINK1-опосередкована мітофагія сприяє патогенезу ДЗЗ. Таким чином, фармакологічна активація PINK1-залежної мітофагії може бути багатообіцяючою терапевтичною стратегією для лікування DKD шляхом посилення видалення пошкоджених мітохондрій. Майбутні дослідження для кращого розуміння молекулярної основи захисної ролі PINK1 при DKD, ймовірно, будуть терапевтично корисними.
Авторські внески: CH задумав і написав рукопис; JB, QC і X.-MC переглянули рукопис; CAP переглянув і проаналізував рукопис. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.
Фінансування: Це дослідження було підтримано Сіднейським фондом запалювання (G205251).
Заява інституційної ревізійної ради: Не застосовується.
Заява про інформовану згоду: Не застосовується.
Заява про доступність даних: Дані, представлені в цьому дослідженні, доступні за запитом від відповідного автора.
Конфлікт інтересів: Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів
Список літератури
1. Бхатія, Д.; Choi, ME Нова роль мітофагії в захворюваннях нирок.J. Life Sci.2019, 1, 13–22. [CrossRef] [PubMed]
2. Лі, SE; Джанг, JE; Кім, HS; Юнг, М.К.; Ко, MS; Кім, М.; Парк, HS; О, В.; Чой, SJ; Jin, HJ; та ін. Мезенхімальні стовбурові клітини запобігають прогресуванню діабетичної нефропатії шляхом покращення мітохондріальної функції в канальцевих епітеліальних клітинах.Exp. мол. Мед.2019, 51, 77. [CrossRef]
3. Форбс, Дж.М.; Thorburn, DR Мітохондріальна дисфункція при діабетичній хворобі нирок.Нац. Преподобний Нефрол.2018, 14, 291–312. [CrossRef] [PubMed]
4. Лім, С.; Сміт, KR; Лім, СТС; Тянь, Р.; Лу, Дж.; Тан, М. Регулювання мітохондріальних функцій шляхом фосфорилювання та дефосфорилювання білка.Cell Biosci.2016, 6, 25. [CrossRef]
5. Валенте Є.М.; Абу-Слейман, PM; Капуто, В.; Мукіт, ММК; Харві, К.; Гісперт, С.; Алі, З.; дель Турко, Д.; Bentivollio, AR; Healy, DG; та ін. Спадкова хвороба Паркінсона з раннім початком, спричинена мутаціями PINK1.Наука2004, 304, 1158–1160. [CrossRef]
6. О'Фланаган, CH; O'Neill, C. PINK1 сигналізація в біології раку.Біохім. біофіз. Acta2014, 1846, 590–598. [CrossRef]
7. Унокі, М.; Накамура, Ю. Ефекти пригнічення росту BPOZ і EGR2, двох генів, залучених до сигнального шляху PTEN.Онкоген2001, 20, 4457–4465. [CrossRef] [PubMed]
8. Жакупі, М.; Хамон-Керомен, Е.; Ордюро, А.; Ерпапазоглу, З.; Кодж, Ф.; Корволь, Дж.; Ножан, О.; Mannoury la Cour, C.; Міллан, MJ; Бутін, Я.; та ін. Керована кіназою PINK1 убіквітинлігаза Parkin сприяє імпорту мітохондріального білка через попередній шлях у живі клітини.Sci. Представник2019, 9, 11829. [CrossRef] [PubMed]
9. Грін, А. В.; Греньє, К.; Агілета, MA; Muise, S.; Фаразіфард, Р.; Хаке, ME; Макбрайд, ХМ; Парк, ДС; Фон, Е. А. Митохондріальна процесингова пептидаза регулює процесинг PINK1, імпорт і рекрутинг Паркіна.Представник EMBO2012, 13, 378–385. [CrossRef] [PubMed]
10. Мейснер, К.; Лоренц, Х.; Вейхофен, А.; Selkoe, DJ; Lemberg, MK Мітохондріальна внутрішньомембранна протеаза PARL розщеплює людський Pink1 для регулювання торгівлі Pink1.J. Neurochem.2011, 117, 856–867. [CrossRef] [PubMed]
11. Окацу, К.; Кімура, М.; Ока, Т.; Танака, К.; Matsuda, N. Нетрадиційна локалізація PINK1 на зовнішній мембрані деполяризованих мітохондрій стимулює вербування Паркіна.J. Cell Sci.2015, 128, 964–978. [CrossRef] [PubMed]
12. Деас, Е.; Plun-Favreau, H.; Ганді, С.; Дезмонд, Х.; Kjaer, S.; Лох, Ш.; Рентон, А.Е.; Харві, RJ; Вітворт, AJ; Мартінс, Л.М.; та ін. Розщеплення PINK1 у положенні A103 мітохондріальною протеазою PARL.гудіння мол. Жене.2011, 20, 867–879. [CrossRef] [PubMed]
13. Сім, CH; Габріель, К.; Міллс, Р.Д.; Калвенор, Дж. Г.; Cheng, HC Аналіз регуляторних і каталітичних доменів PTEN-індукованої кінази -1 (PINK1).гудіння Мутат.2012, 33, 1408–1422. [CrossRef] [PubMed]
14. Арена, Г.; Valente, EM PINK1 у центрі уваги: численні функції еклектичного білка в здоров’ї та хворобах людини.Я. Патол.2017, 241, 251–263. [CrossRef]
15. Верма, М.; Чжу, Дж.; Ван, KZQ; Chu, CT Тривале лікування інгібітором комплексу I MPP(plus) виснажує ендогенну PTEN-індуковану кіназу 1 (PINK1) шляхом посилення Bcl-2-асоційованого атаногену 6 (BAG6).J. Biol. Chem.2020, 295, 7865–7876. [CrossRef]
16. Ван, X.; Го, Дж.; Фей, Е.; Му, Ю.; Він, С.; Че, X.; Тан, Дж.; Ся, К.; Чжан, З.; Ван, Г.; та ін. BAG5 захищає від окисного пошкодження мітохондрій шляхом регулювання деградації PINK1.PLoS ОДИН2014, 9, e86276. [CrossRef]
17. Ку, Д.; Хаге, А.; Дон-Кароліс, К.; Хуан, Е.; Joselin, AP; Сафарпур, Ф.; Маркоглізе, ПК; Руссо, MWC; Hewitt, SJ; Хуан, Т.; та ін. Генно-опосередкована регуляція білка PINK1 BAG2 має вирішальне значення для мітохондріальної транслокації PARKIN і виживання нейронів.J. Biol. Chem.2015, 290, 30441–30452. [CrossRef]
18. Морівакі, Ю.; Кім, YJ; Ідо, Ю.; Місава, Х.; Кавасіма, К.; Ендо, С.; Takahashi, R. Мутант L347P PINK1, який не зв’язується з шаперонами Hsp90/Cdc37, швидко деградує залежно від протеасоми.Неврологія. рез.2008, 61, 43–48. [CrossRef]
19. Цзянь, Ф.; Чен, Д.; Чен, Л.; Ян, К.; Лу, Б.; Чжу, Ю.; Чен, С.; Ши, А.; Чен, округ Колумбія; Сонг, З. Сам50 регулює PINK1-мітофагію, опосередковану Паркіном, контролюючи стабільність PINK1 і мітохондріальну морфологію.Cell Rep.2018, 23, 2989–3005. [CrossRef]
20. Ямано, К.; Youle, RJ PINK1 деградує через шлях правила N-end.Аутофагія2013, 9, 1758–1769. [CrossRef]
21. Лю Ю.; Guardia-Laguarta, C.; Інь, Дж.; Erdjument-Bromage, H.; Мартін, Б.; Джеймс, М.; Цзян, X.; Przedborski, S. Убіквітування PINK1 обмежується його зрілою формою 52-kDa.Cell Rep.2017, 20, 30–39. [CrossRef] [PubMed]
22. Guardia-Laguarta, C.; Лю, Ю.; Lauritzen, KH; Erdjument-Bromage, H.; Мартін, Б.; Суейн, TC; Цзян, X.; Przedborski, S. PINK1 Вміст у мітохондріях регулюється деградацією, пов’язаною з ER.J. Neurosci.2019, 39, 7074–7085. [CrossRef] [PubMed]
23. Приджон, JW; Ольцманн, Я.; Чин Л.С.; Li, L. PINK1 захищає від окисного стресу шляхом фосфорилювання мітохондріального шаперону TRAP1.PLoS Biol.2007, 5, e172. [CrossRef] [PubMed]
24. Plun-Favreau, H.; Klupsch, K.; Моісой, Н.; Ганді, С.; Kjaer, S.; Фріт, Д.; Харві, К.; Деас, Е.; Харві, Р.; Макдональд, Н.; та ін. Мітохондріальна протеаза HtrA2 регулюється кіназою PINK1, асоційованою з хворобою Паркінсона.Нац. Cell Biol.2007, 9, 1243–1252. [CrossRef]
25. Morais, VA; Хаддад, Д.; Craessaerts, K.; де Бок, П.; Свертс, Дж.; Вілен, С.; Аертс, Л.; Оверберг, Л.; Грюневальд, А.; Зайблер, П.; та ін. Мутації PINK1 із втратою функції впливають на активність мітохондріального комплексу I через роз’єднання убіхінону NdufA10.Наука2014, 344, 203–207. [CrossRef] [PubMed]
26. Мурата, Х.; Сакагучі, М.; Джин, Ю.; Сакагучі, Ю.; Футамі, Ж.-І.; Ямада, Х.; Катаока, К.; Га, Н.-Х. Новий цитозольний шлях від кінази, асоційованої з хворобою Паркінсона, BRPK/PINK1: активація AKT через mTORC2.J. Biol. Chem.2011, 286, 7182–7189. [CrossRef]
27. Ван, KZQ; Стер, Е.; Отеро, Пенсільванія; Бейтмен, NW; Ченг, MH; Скотт, А.Л.; Ву, К.; Бахар, І.; Ши, Ю.-Т.; Хсуе, Ю.-П.; та ін. PINK1 взаємодіє з VCP/p97 і активує PKA для сприяння фосфорилюванню NSFL1C/p47 і дендритній арборізації в нейронах.eNeuro2018, 5. [CrossRef]
28. Дагда, РК; Cherra, SJ, 3-тя; Куліч С.М.; Тандон, А.; Парк, Д.; Chu, CT Втрата функції PINK1 сприяє мітофагії через вплив на окислювальний стрес і поділ мітохондрій.J. Biol. Chem.2009, 284, 13843–13855. [CrossRef]
29. Cherra, SJ, 3; Куліч С.М.; Уечі, Г.; Баласубрамані, М.; Маунцуріс, Дж.; День, ЧБ; Chu, CT Регуляція білка аутофагії LC3 шляхом фосфорилювання.J. Cell Biol.2010, 190, 533–539. [CrossRef]
30. Федорович, М.А.; де Фріз-Шнайдер, RL; Руб, С.; Беккер, Д.; Хуан, Ю.; Чжоу, К.; Wolken, DA; Воос, В.; Лю, Ю.; Przedborski, S. Цитозольний розщеплений PINK1 пригнічує транслокацію Паркіна в мітохондрії та мітофагію.Представник EMBO2014, 15, 86–93. [CrossRef]
31. Сюн Х.; Ван, Д.; Чен, Л.; Чу, Ю.С.; Ма, Х.; Тан, С.; Ся, К.; Цзян, В.; Ронай, З.; Чжуан, X.; та ін. Parkin, PINK1 і DJ-1 утворюють убіквітин-лігазний комплекс E3, що сприяє розгорнутій деградації білка.Дж. Клін. Розслідувати.2009, 119, 650–660. [CrossRef] [PubMed]
32. Гао, Дж.; Лі, М.; Цинь, С.; Чжан, Т.; Цзян, С.; Ху, Ю.; Денг, Ю.; Чжан, К.; Ви, Д.; Лі, Х.; та ін. Цитозольний PINK1 сприяє націленню убіквітованих білків на шлях агресоми-аутофагії під час протеасомного стресу.Аутофагія2016, 12, 632–647. [CrossRef] [PubMed]
33. Аертс, Л.; Де Стропер, Б.; Morais, VA PINK1 активація-включення безладної кінази.біохім. Соц. пер.2015, 43, 280–286. [CrossRef] [PubMed]
34. Аертс, Л.; Craessaerts, K.; Де Стропер, Б.; Morais, VA Каталітична активність кінази PINK1 регулюється фосфорилюванням серинів 228 і 402.J. Biol. Chem.2015, 290, 2798–2811. [CrossRef] [PubMed]
35. Кондапаллі К.; Казлаускайте, А.; Чжан, Н.; Вудруф, Х.; Кемпбелл, Д.; Гурлей, Р.; Берчелл, Л.; Волден, Х.; Макартні, Т.; Деак, М.; та ін. PINK1 активується деполяризацією потенціалу мітохондріальної мембрани та стимулює активність лігази Parkin E3 шляхом фосфорилювання серину 65.Open Biol.2012, 2, 120080. [CrossRef]
36. Кояно, Ф.; Окацу, К.; Косако, Х.; Тамура, Ю.; Іди, Є.; Кімура, М.; Кімура, Ю.; Цучия, Х.; Йосіхара, Х.; Хірокава, Т.; та ін. Убіквітин фосфорилюється PINK1 для активації паркіну.природа2014, 510, 162–166. [CrossRef] [PubMed]
37. Szargel, R.; Шані, В.; Абд Елгані, Ф.; Мекіес Л.Н.; Ліані, Е.; Ротт, Р.; Engelender, S. Комплекс PINK1, синфілін-1 і SIAH-1 є новим шляхом мітофагії.гудіння мол. Жене2016, 25, 3476–3490. [CrossRef]
38. Вілья, Е.; Проікс, Е.; Rubio-Patiño, C.; Обба, С.; Зуніно, Б.; Bossowski, JP; Розьє, Р.М.; Чіче, Дж.; Мондрагón, L.; Райлі, JS; та ін. Паркін-незалежна мітофагія контролює хіміотерапевтичну відповідь у ракових клітинах.Cell Rep.2017, 20, 2846–2859. [CrossRef]
39. Ігарасі, Р.; Ямашіта, С.І.; Ямашіта, Т.; Іноуе, К.; Фукуда, Т.; Фукучі, Т.; Канкі, Т. Гемцитабін індукує Паркін-незалежну мітофагію через опосередковану мітохондріальною резидентною E3-лігазою MUL1- стабілізацію PINK1.Sci. Представник2020, 10, 1465. [CrossRef]
40. Шуберт А.Ф.; Гладкова, C.; Пардон Е.; Wagstaff, JL; Freund, SMV; Steyaert, J.; Маслен, С.Л.; Командер, Д. Структура PINK1 у комплексі з його субстратом убіквітином.природа2017, 552, 51–56. [CrossRef]
41. Ян Ю.; Ouyang, Y.; Ян, Л.; Біл, М.Ф.; МакКвіббан, А.; Фогель, Х.; Лу, Б. Пінк1 регулює мітохондріальну динаміку через взаємодію з апаратом поділу/злиття.Proc. Natl. акад. Sci. США2008, 105, 7070–7075. [CrossRef] [PubMed]
42. Бюльман, Л.; Даміано, М.; Бертолін, Г.; Феррандо-Мігель, Р.; Ломбès, A.; Бріс, А.; Корті, О. Функціональна взаємодія між Паркіном і Drp1 у діленні та кліренсі мітохондрій.Біохім. біофіз. Acta2014, 1843, 2012–2026. [CrossRef] [PubMed]
43. Прайд, КР; Сміт, HL; Чау, штат Кентуккі; Schapira, AH PINK1 вимикає механізм запобігання поділу, щоб відокремити пошкоджені мітохондрії для мітофагії.J. Cell Biol.2016, 213, 163–171. [CrossRef]
44. Хан, Х.; Тан, Дж.; Ван, Р.; Ван, Х.; Він, Ю.; Ян, X.; Го, Дж.; Гао, К.; Лі, Дж.; Шан, С.; та ін. PINK1 фосфорилює Drp1 (S616) для регулювання незалежної від мітофагії мітохондріальної динаміки.Представник EMBO2020, 21, e48686. [CrossRef] [PubMed]
45. Гегг, М.Є.; Купер, Дж.М.; Чау, К.-Й.; Рохо, М.; Шапіра, А.Х.; Таанман, Дж.-В. Мітофузин 1 і мітофузин 2 убіквітують PINK1/parkin-залежним способом після індукції мітофагії.гудіння мол. Жене.2010, 19, 4861–4870. [CrossRef] [PubMed]
46. Танака, А.; Клеланд, М.М.; Сюй, С.; Нарендра, ДП; Суен, Д.Ф.; Карбовський, М.; Youle, RJ Протеасома та p97 опосередковують мітофагію та деградацію мітофузинів, індукованих Parkin.J. Cell Biol.2010, 191, 1367–1380. [CrossRef]
47. Роша, А.Г.; Франко, А.; Крезель А.М.; Рамсі, Дж.; Альберті, Дж.; Найт, В.; Біріс, Н.; Захаріудакіс, Е.; Джанетка, Дж.; Балог, Р.; та ін. Агоністи MFN2 усувають мітохондріальні дефекти в доклінічних моделях хвороби Шарко-Марі-Тута типу 2A.Наука2018, 360, 336–341. [CrossRef]
48. Чень, Ю.; Дорн, GW, 2-й. PINK1-фосфорильований мітофузин 2 є рецептором Паркіна для вибракування пошкоджених мітохондрій.Наука2013, 340, 471–475.
49. Маклелланд, Г.-Л.; Гойран, Т.; Йі, В.; Дорваль, Г.; Чен, CX-Q.; Lauinger, ND; Кран, А.І.; Валімер, С.; Ракович, А.; Руйєр, І.; та ін. Убіквітування Mfn2 за допомогою PINK1/parkin блокує p97-залежне вивільнення ER з мітохондрій для стимулювання мітофагії.Elife2018, 7, e32866. [CrossRef]
50. Гегг, М.Є.; Купер, Дж.М.; Шапіра, А.Х.; Taanman, JW Приглушення експресії PINK1 впливає на мітохондріальну ДНК і окисне фосфорилювання в дофамінергічних клітинах.PLoS ОДИН2009, 4, e4756. [CrossRef]
51. Лі, Ю.; Стівенс, Д. А.; Канг, SU; Цзян, Х.; Лі, Ю.; Ко, Х.; Скарф, Л.; Уманах, Г.; Кан, Х.; Хам, С.; та ін. PINK1 призначає паркін-опосередковану убіквітацію PARIS у виживанні дофамінергічних нейронів.Cell Rep.2017, 18, 918–932. [CrossRef] [PubMed]
52. Піроозня С.К.; Юань, К.; Хан, MR; Каруппагаундер, СС; Ван, Л.; Сюн, Ю.; Канг, С.-У.; Лі, Ю.; Доусон В.Л.; Dawson, TM PARIS, індуковані дефекти в мітохондріальному біогенезі, спричиняють втрату дофамінових нейронів за умов дефіциту Паркіна або PINK1.мол. Нейродегенер.2020, 15, 17. [CrossRef]
53. Шлевков Є.; Крамер, Т.; Щапанський, Я.; ЛаВуа, MJ; Шварц, Т. Л. Сайти фосфорилювання Міро регулюють рекрутинг Паркіна та рухливість мітохондрій.Proc. Natl. акад. Sci. США2016, 113, E6097–E6106. [CrossRef] [PubMed]
54. Ван, X.; Вінтер Д.; Ашрафіфі, Г.; Шлехе, Дж.; Вонг, Ю.Л.; Селко, Д.; Райс, С.; Стін, Дж.; Лавуа, MJ; Шварц, Т. Л. PINK1 і Паркін націлюють Miro на фосфорилювання та деградацію, щоб зупинити рухливість мітохондрій.Стільниковий2011, 147, 893–906. [CrossRef] [PubMed]
55. Лай Ю.К.; Кондапаллі, К.; Ленек, Р.; Проктер, Дж.; Ділл, Б.; Вудруф, Х.; Гурлей, Р.; Пеггі, М.; Макартні, Т.; Корті, О.; та ін. Фосфопротеомний скринінг ідентифікує Rab GTPases як нові нижчі мішені PINK1.ЕМБО Дж.2015, 34, 2840–2861. [CrossRef]
56. Vieweg, S.; Малхолланд, К.; Браунінг, Б.; Качарія Н.; Лай, Ю.-К.; Тот, Р.; Сінгх, ПК; Вольпі, І.; Саттлер, М.; Гролл, М.; та ін. Залежне від PINK1- фосфорилювання серину111 у мотиві SF3 Rab GTPases погіршує ефекторні взаємодії та фосфорилювання, опосередковане LRRK2-, у треоніні72.біохім. Дж.2020, 477, 1651–1668. [CrossRef]
57. Бонелло, Ф.; Хассун, С.-М.; Мутон-Лігер, Ф.; Шин, Ю.С.; Маскат, А.; Тессон, К.; Лесаж, С.; Беарт, П.М.; Бріс, А.; Крупп, Дж.; та ін. LRRK2 порушує PINK1/Parkin-залежну мітофагію через свою кіназну активність: Патологічний погляд на хворобу Паркінсона.гудіння мол. Жене.2019, 28, 1645–1660. [CrossRef]
58. Маклелланд, Г.Л.; Лі, SA; Макбрайд, ХМ; Фон, Е. А. Синтаксин -17 доставляє PINK1/parkin-залежні мітохондріальні везикули до ендолізосомальної системи.J. Cell Biol.2016, 214, 275–291. [CrossRef]
59. Мічіоррі, С.; Джелметті, В.; Гіарда, Е.; Ломбарді, Ф.; Романо, Ф.; Маронгіу, Р.; Неріні-Молтені, С.; Сале, П.; Ваго, Р.; Арена, Г.; та ін. Асоційований з Паркінсоном білок PINK1 взаємодіє з Beclin1 і сприяє аутофагії.Загибель клітин диф.2010, 17, 962–974. [CrossRef]
60. Ганді, С.; Вуд-Качмар, А.; Яо, З.; Plun-Favreau, H.; Деас, Е.; Klupsch, K.; Вниз, Дж.; Латчман, Д.; Табрізі, С.; Вуд, Н.; та ін. PINK1-асоційована хвороба Паркінсона спричинена вразливістю нейронів до загибелі клітин, спричиненої кальцієм.мол. Стільниковий2009, 33, 627–638. [CrossRef]
61 Хуанг Е.; Ку, Д.; Хуан, Т.; Ріцці, Н.; Бунінг, В.; Кролак, Д.; Сіана, П.; Вульф, Дж.; Klein, C.; Слак, Р.С.; та ін. PINK1-опосередковане фосфорилювання LETM1 регулює мітохондріальний транспорт кальцію та захищає нейрони від мітохондріального стресу.Нац. Комун.2017, 8, 1399. [CrossRef] [PubMed]
62. Арена, Г.; Джелметті, В.; Torosantucci, L.; Віньйон, Д.; Ламорт, Г.; де Роза, П.; Cilia, E.; Джонас, Е.; Valente, E. PINK1 захищає від загибелі клітин, викликаної деполяризацією мітохондрій, шляхом фосфорилювання Bcl-xL і погіршення його проапоптозного розщеплення.Загибель клітин диф.2013, 20, 920–930. [CrossRef] [PubMed]
63. Жан, М.; Усман І.М.; Сонце, Л.; Канвар, Ю. С. Порушення контролю якості мітохондрій ниркових канальців міо-інозитолоксигеназою при діабетичній хворобі нирок.J. Am. Соц. Нефрол.2015, 26, 1304–1321. [CrossRef]
64. Сяо, Л.; Сюй, X.; Чжан, Ф.; Ван, М.; Сюй, Ю.; Тан, Д.; Ван, Дж.; Цинь, Ю.; Лю, Ю.; Тан, С.; та ін. Антиоксидант MitoQ, націлений на мітохондрії, полегшив ушкодження канальців, опосередковане мітофагією при діабетичній хворобі нирок через Nrf2/PINK1.Redox Biol.2017, 11, 297–311. [CrossRef] [PubMed]
65. Сміт, Массачусетс; Ковінгтон, MD; Schnellmann, RG. Втрата кальпаїну 10 викликає мітохондріальну дисфункцію під час хронічної гіперглікемії.Арк. біохім. біофіз.2012, 523, 161–168. [CrossRef]
66. Лю, X.; Ван, В.; Пісня, Г.; Вей, X.; Zeng, Y.; Хан, П.; Ван, Д.; Шао, М.; Ву, Дж.; Сонце, Х.; та ін. Астрагалозид IV полегшує діабетичну нефропатію шляхом модуляції мережі контролю якості мітохондрій.PLoS ОДИН2017, 12, e0182558. [CrossRef] [PubMed]
67. Лю, X.; Лу, Дж.; Лю, С.; Хуан, Д.; Чен, М.; Сюн, Г.; Li, S. Huangqi-Danshen відвар полегшує діабетичну нефропатію у db/db мишей шляхом інгібування PINK1/Parkin-опосередкованої мітофагії.Am. J. Перекл. рез.2020, 12, 989–998.
68 Лі В.; Ван, К.; Ду, М.; Ма, X.; Ву, Л.; Го, Ф.; Чжао, С.; Хуан, Ф.; Ван, Х.; Qin, G. Вплив надмірної експресії FoxO1 на апоптоз у клубочках діабетичних мишей і в подоцитах, культивованих у середовищі з високим вмістом глюкози.біохім. біофіз. рез. Комун.2016, 478, 612–617. [CrossRef]
69 Лі В.; Ду, М.; Ван, К.; Ма, X.; Ву, Л.; Го, Ф.; Джі, Х.; Хуан, Ф.; Qin, G. FoxO1 сприяє мітофагії в подоцитах діабетичних самців мишей через шлях PINK1/Parkin.Ендокринологія2017, 158, 2155–2167. [CrossRef]
70. Чжоу, Д.; Чжоу, М.; Ван, З.; Фу, Ю.; Цзя, М.; Ван, X.; Лю, М.; Чжан, Ю.; Сонце, Ю.; Лу, Ю.; та ін. PGRN діє як новий регулятор мітохондріального гомеостазу, полегшуючи мітофагію та мітохондріальний біогенез, щоб запобігти пошкодженню подоцитів при діабетичній нефропатії.Смерть клітин Dis.2019, 10, 524. [CrossRef]
71. Цзян, X.-S.; Чень, X.-M.; Хуа, В.; Він, Дж.; Лю, Т.; Лі, X.-J.; Ван, Дж.-М.; Ган, Х.; Ду, X.-G. Мітофагія, опосередкована PINK1/Parkin, покращує індукований пальмітиновою кислотою апоптоз шляхом зменшення виробництва мітохондріальних ROS у подоцитах.біохім. біофіз. рез. Комун.2020, 525, 954–961. [CrossRef] [PubMed]
72. Кейсмайу, А.; Фурнель, А.; Багаттін, А.; Шанстра, Дж.; Бельєр, Ж.; Декрамер, С.; Марсал, Д.; Джилле, М.; Чессінг, Н.; Хуарт, А.; та ін. Ядерний фактор гепатоцитів-1бета контролює мітохондріальне дихання в клітинах ниркових канальців.J. Am. Соц. Нефрол.2017, 28, 3205–3217. [CrossRef] [PubMed]
73. Лю, BC; Тан, ТТ; Lv, LL; Lan, HY Пошкодження ниркових канальців: рушійна сила до хронічної хвороби нирок.Kidney Int.2018, 93, 568–579. [CrossRef] [PubMed]
74. Chen, SJ; Lv, LL; Лю, BC; Тан, Р. Н. Перехресні перешкоди між епітеліальними клітинами канальців і ендотеліальними клітинами клубочків при діабетичній хворобі нирок.Cell Prolif.2020, 53, e12763. [CrossRef] [PubMed]
75. Лей, AC; Coward, RJM Зростаюче значення передачі сигналів інсуліну в здоров’ї та хворобах подоцитів.Фронт. ендокринол.2018, 9, 693. [CrossRef] [PubMed]
76. Вей, П.З.; Szeto, CC Мітохондріальна дисфункція при діабетичній хворобі нирок.Clin. Чим. Acta2019, 496, 108–116. [CrossRef]
77. Герц, Н.Т.; Берте, А.; Сос, М.Л.; Торн, К.С.; Берлінгейм, Алабама; Накамура, К.; Shokat, KM Нео-субстрат, який підсилює каталітичну активність кінази PINK1, пов'язаної з хворобою Паркінсона.Стільниковий2013, 154, 737–747. [CrossRef]
78. Осгербі, Л.; Лай, YC; Торнтон, П. Дж.; Амальфіфітано, Дж.; le Duff, C.; Джабін, І.; Кадрі, Х.; Мікколі, А.; Такер, Дж.; Мукіт, М.; та ін. Кінетин рибозид і його протиди активують PTEN-індуковану ймовірну кіназу 1 (PINK1), пов’язану з хворобою Паркінсона, незалежно від деполяризації мітохондрій.J. Med. Chem.2017, 60, 3518–3524. [CrossRef]
79. Ламбурн, О.А.; Мехеллоу, Ю. Хімічні стратегії для активації PINK1, протеїнкінази, мутованої при хворобі Паркінсона.ChemBioChem2018, 19, 2433–2437. [CrossRef]
80. Баріні, Е.; Мікколі, А.; Тінареллі, Ф.; Малхолланд, К.; Кадрі, Х.; Ханім, Ф.; Стояновський, Л.; Читати, К.; Бернесс, К.; Блоу, Дж.; та ін. Антигельмінтний препарат Ніклозамід та його аналоги активують протеїнкіназу PINK1, асоційовану з хворобою Паркінсона.ChemBioChem2018, 19, 425–429. [CrossRef]
81. Чень, В.; Мук, Р.А.; Премонт, РТ, молодший; Ван, Дж. Ніклозамід: за межами антигельмінтного препарату.Стільниковий сигнал.2018, 41, 89–96. [CrossRef] [PubMed]
82. Кадрі, Г.; Ламбурн, О.А.; Мехеллу, Ю. Ніклозамід, препарат із багатьма (пере)цілями.ChemMedChem2018, 13, 1088–1091. [CrossRef] [PubMed]
83 Хан, П.; Юань, К.; Ван, Ю.; Ван, М.; Венг, В.; Жан, Х.; Ю, X.; Ван, Т.; Лі, Ю.; Йі, В.; та ін. Ніклозамід етаноламін захищає нирки при адріаміциновій нефропатії, регулюючи окисно-відновний баланс мітохондрій.Am. J. Перекл. рез.2019, 11, 855–864.
84 Хан, П.; Жан, Х.; Шао, М.; Ван, В.; Пісня, Г.; Ю, X.; Чжан, К.; Ge, N.; Йі, Т.; Лі, С.; та ін. Ніклозамід етаноламін покращує пошкодження нирок у db/db мишей.Diabetes Res. Clin. Практ.2018, 144, 25–33. [CrossRef]
85 Хан, П.; Шао, М.; Го, Л.; Ван, В.; Пісня, Г.; Ю, X.; Чжан, К.; Ge, N.; Йі, Т.; Лі, С.; та ін. Ніклозамід етаноламін покращує діабет і діабетичну хворобу нирок у мишей.Am. J. Перекл. рез.2018, 10, 1071–1084.
86. Чжан, Л.-Х.; Чжао, Х.-Ж.; Сун, Д.-Л.; Гао, С.-Л.; Чжан, Х.-М.; Дінь, X.-G. Ніклозамід послаблює запальні цитокіни через шлях аутофагії, що призводить до покращення результатів при нирковій ішемії/реперфузійному пошкодженні.мол. Мед. Представник2017, 16, 1810–1816. [CrossRef]
87. Чанг, X.; Жень, X.; Лю, Дж.; Рен, X.; Ху, З.; Чжоу, З.; Чжу, Ф.; Дінь, К.; Nie, J. Антигельментний фосфат-ніклозамід перешкоджає нирковому фіброзу шляхом інгібування експресії протеїнкінази 2, що взаємодіє з гомеодоменом.Kidney Int.2017, 92, 612–624. [CrossRef]
88. Боттані, Е.; Ламперті, К.; Пригіоне, А.; Тіранті, В.; Персіко, Н.; Брунетті, Д. Терапевтичні підходи до лікування мітохондріальних захворювань: стратегії «Універсальний для всіх» і «Прецизійна медицина».Фармацевтика2020, 12, 1083. [CrossRef]
89. Алманнай, М.; Ель-Хаттаб, AW; Алі, М.; Солер-Альфонсо, К.; Скаглія, Ф. Клінічні випробування мітохондріальних розладів, оновлення.мол. Жене. Метаб2020, 131, 1–13. [CrossRef]
