Еволюція ролі діагностичної геноміки в трансплантації нирки Ⅱ

Міркування щодо тестуванняІнтерпретація результатів

Є застереження щодо генетичного тестування, які можна застосуватидо тестування в очікуванні aпересадка нирки. TheфіПо-перше, це спосіб генетичного теступовідомляються результати. Позитивний результат тесту виникає, коли(i) варіант був ідентифікованийфіed це класифіред якпатогенний або ймовірно патогенний відповідно доВаріант класу Американського коледжу медичної генетикифікатіонні критерії56 і знаходиться в межах гена, який має чіткийдоказовий зв'язок з aфенотип нирокі(ii) кількість варіантів ідентфіред в генвідповідає режиму успадкування умови (тобто 2варіанти на окремих алелях для аутосомно-рецесивногорозлади) (малюнок 2). Якщо пацієнт'клінічний фенотипвідповідає фенотипу нирки, пов’язаному зген, в якому патогенний або ймовірно патогеннийваріант був ідентифікованийфівид, умова пов'язаназ геном є ймовірним діагнозом.Негативний результат тесту означає, що ген не підлягає звітуваріанти були ідентифікованіфівид. Важливо, що це робитьне означає, що пацієнт'Захворювання нирок не є генетичним, і не слід запевняти, що aу хворого виключена форма ГКД. Церезультат може бути результатом ряду факторів.По-перше, через обмеження в технології тестування's можливість виявлення збудника захворювання, длянаприклад, варіанти інтронної або регуляторної області. друге, може бути нерозкритий ген або механізмбере участь узахворювання нирок. По-третє, хвороботворніген, можливо, не був проаналізований черезнеправильний вибір панелі та/або неправильне фенотипування. Цепідсилює важливість початкового і ґрунтовногоклінічна оцінка. Подальші генетичні дослідження,потенційно в контексті дослідження, може знадобитисяпроводиться, якщо це можливо, для визначення основногопричина ГКД.

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ CISTANCHE FOR KIDNEYНИРКИТРАНСПЛАНТАЦІЙНІ ХВОРИ

VUS — це варіант гена, де його недостатньодоказів, щоб класифікувати його як патогеннийпатогенний, ймовірно доброякісний або доброякісний (Таблиця 1). Ценеінформативним результатом для пацієнта і бути не можеінтерпретується як причина хворого's захворювання нирок. VUS може бути дуже підозрілим, якщо пацієнт's клінічнийфенотип відповідаєфенотип нирокпов'язаніз геном, в якому патогенний або ймовірно патогеннийваріант зазвичай ідентичнийфіред і кількістьваріанти ідентфіed в гені відповідає режимууспадкування стану. У цій ситуації даліКларіфікатіон можна отриматифіперший повторний переглядпаціент's клінічний фенотип, іноді знегенетичні дослідження (наприклад, візуалізація, біопсія), алеслід бути обережним, щоб не перебільшувати наслідки aВУС при захворюванні. По-друге, Кларіфікатіон можна отриматиз дослідженнями сегрегації з цілеспрямованим тестуваннямVUS у постраждалих і неуражених членів родини.По-третє, спеціалісти з діагностичної геноміки можуть переглянути VUS убаз даних населення, таких як gnomAD або ClinVar, щобвизначити частоту популяції у здорових контрольних осіб.Нарешті, може виконувати діагностичну геномікуin silicoпрогнози на патогенність або організувати функцдослідження варіанту в модельних системах черездослідницькі колаборації. У багатьох випадках цідодаткові кроки можуть бути недостатнімифіcient змінитиваріант'S classiфікації, але переоцінка VUSкожні 2-3 роки рекомендується з перевагоюфітдодаткові знання та інструменти. Важливо відзначитищо прогностичне тестування на VUS не можна запропонуватипотенційних живих донорів, оскільки це не може бути протифівм'ятопов'язані з хворобою.

Крім того, більшість випадків КФ пов’язані з цукровим діабетом, гіпертонією, або аутоімунні стани, і це малоймовірноосновну моногенну причину можна визначитифіред. у цихситуації. Так само багатохвороби нирокє полігенними,і тому один варіант патогенного гена може не нестиоднакова вага щодо діагнозу і менделівськашаблони успадкування можуть не застосовуватися. Останнім часом на рівні геномудослідження асоціацій виявили тисячігенетичні варіанти, пов'язані із захворюванням, з полігеннимиоцінки ризику, що агрегують індивідуальні ефектиці варіанти та співвіднесення їх із ризиком захворювання.На жаль, у КФ це ще не закріпленоувійти в основну клінічну практику.

Прогностичне тестування потенційних пов’язаних живих донорів

Після пересадки нирки потенційному реципієнтугенетичне тестування з причинним варіантом генаідентифікуватифіed, мабуть, не постраждали родичі, які єрозглядаючи донорство ниркиможна запропонувати тестування длятой самий варіант гена. Процес пропозиції тестуваннядля варіанту сімейного гена в явно не ураженомуіндивіда називається прогностичним генетичним тестуванням і цілямищоб уточнити їхризик захворювання нирок,який може бути aСигніфіне можу виявити здоров'я, і ​​потенційно визначитиїх придатність для продовженнядонорство нирок. Багато досліджень показали, що прогностичне тестуваннянесе знакифіне може тривоги для багатьох людей,57-59 і яктому важливо, щоб вони пройшли належне попереднє випробуваннята післятестове консультування.

ЦИСТАНША ВИЩОЇ ЯКОСТІ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ДЛЯ НИРОК

Позитивний прогностичний результат тесту означає, щоособа має ідентифікаторфіed варіант сімейного гена, іхоча раніше вважався потенційним донором, цетепер можна завчасно направити на спостереження або розпочатилікування, яке може змінити перебіг захворювання. У той же самийнаприклад, ця особа більше не має такої можливостіпожертвувати своєму родичу, який потенційно може матинегативний психологічний вплив на них, реципієнта,і їхні стосунки.

Негативний результат прогностичного тесту означає, щопацієнт не є носієм сімейного варіанту гена і можерозглядатися для пожертвування. Це також несе комплекспсихологічний вплив, причому почуття провини тих, хто пережив, є загальнимдосвід у членів сім'ї з негативним тестомрезультат. Це описує ситуацію, в якій знаходиться пацієнттести негативні на сімейний варіант, пов'язаний з aхвороби в їхній родині, і вони відчувають провину перед нимиякі мають позитивний результат тесту або постраждали. Існуєобмежена інформація про прогнозне тестування внирказахворювання, але дослідження, проведені з пацієнтами будучиперевірено на Хантінгтон'захворювання виявляють, що 10% змають ті, хто отримав негативний прогнозний результатдиффіфакультет справляється зі своїм генним статусом на основі оцінокпсихологічного благополуччя.60

Є й інші немедичні наслідки прогнозуваннягенетичне тестування, наприклад вплив на здатність доотримати дохід або страхування життя. Важливо, щопацієнти знають про ці проблеми і мають можливістьприймати зважені рішення. Тому прогнознийгенетичне тестування слід проводити лише звідповідне передтестове та післятестове генетичне консультуванняклінічний генетик або генетичний консультант.

Поширені ГКДADPKD

ADPKD є найпоширенішим генетичним захворюванням, якерезультати в КФ. Приблизно в 78% фенотипічнихвипадках існує патогенний варіант вPKD1ген,приблизно 15% мають патогенний варіантвPKD2ген.61 ПрямийПКДсеквенування генів має aвища вартість і довший час виконання. псевдогенитакож є проблематичними при генетичному тестуванні ADPKD якPKD1має 97,7% схожість у послідовності з 6 псевдодогени.62 Г. С. виявлено до еффівміло обійтиці виклики,62 і це зараз розкривається вклінічні контексти.63

Генотип хворих на АДПКЗ є прогностичнимклінічного перебігу. У порівнянні з хворими наPKD2, ті зPKD1генні мутації прогресують до KFв середньому на 20 років раніше і помирають у більш молодому віці.64 Важливо, що до 18% постраждалих людей можутьдосвід signiфіне може внутрішньосімейна мінливість захворювання65 порівняно з тим, що передбачається їх генотипом та/або сімейна історія.

Діагноз ADPKD вимагає визначення вікуфіc нирковий фенотип і 50% ризик успадкуванняна позитивний сімейний анамнез. В даний час УЗД євикористовуєтьсяфіперша лінія для оцінки ниркового фенотипу. В усьомупацієнтів (обидваPKD1іPKD2), загальна чутливість,специфім., а точність УЗД для діагностики є97%, 100% і 98% відповідно.66 У родинах сa PKD1абоPKD2мутація, виникає змінна появаниркових кіст у віці до 40 років, складових клінічнудіагноз ADPKD, хоча фенокопійний і атиповий(не-PKD1/PKD2) форми ADPKD можуть це заплутатиразом із іноді помилковим запевненнямвиключення ADPKD у молодшому віці на основі anвидима відсутність ниркових кіст. Отже,поточні рекомендації щодо виключення на основі ультразвукового дослідженнядіагнозу ADPKD у особи з групи ризикуз ураженимфічленом сім'ї першого ступеня євідсутність кісти нирки у віці 40 років і старше.66 Зовсім недавно діагностичні критерії магнітно-резонансноїдля осіб віком 16 роківдо 40 років. Наявність>10 кіст нирок у хвориху цій віковій групі є суффідля діагностики ADPKDв особи з групи ризику, зі 100% позитивним прогнозомцінність і чутливість.67 І навпаки, всього<10 нирковийкісти в одній групі пацієнтівсуффідля виключення захворювання з негативним прогнозомвартість 100% і спецфімісто 98,3%.67 дляпотенціалживих донорів нироку цьому віковому діапазоні, aбільш консервативний критерій<5 кісти нирки намагнітно-резонансна томографія для виключення захворюваннябуло запропоновано.67 Діагностичних критеріїв ще немаєвстановлений для КТ.68

Невиконання конфіrm або виключити діагноз ADPKDі атипові форми кістознихзахворювання нирок69,70 маєнаслідки як для донорів, так і для реципієнтівконтекстітрансплантація нирки. По-перше, генетичне тестуванняв реципієнті можна виконати конфіrm тип

кістозна хвороба нирок. У таких ситуаціях постраждалихреципієнт пройшов би генетичне тестування типових іатипові гени ADPKD, а якщо виявлена ​​мутація, тоспоріднений донор пройшов би цільове тестування наідентифікуватифіed причинний сімейний варіант. Якщо такий варіант єідентифікуватифіed, потенційного донора буде виключеноприступаючи додонорство нирок.71 Основне застосуваннягенетичного тестування на ADPKD у групі ризику, алездавалося б, неуражених родичів не рекомендуєтьсяякщо не встановлено збудника захворюванняраніше був ідентифікованийфіу постраждалого члена сім’ї. Рекомендується, якщо немає інших відповіднихваріанти донорів, споріднені донори старше 40 роківроків пройти УЗД нирок, а тим, кому від 18і 40 років пройти магнітно-резонансну імскринінг старіння, а також якщо кістозна хвороба нирок не вдаєтьсябути конфіповністю виключені потенційні донориперевірено на ідентифікаціюфіed сімейна ADPKD-причиннаваріант для визначення їхнього права на пожертвування.

СРНС

На СРНС припадає 15% випадків нефротизму в дитячому віцісиндрому та 40% випадків нефротичного захворювання у дорослихсиндром.72 За останні 20 років,>Було 39 генівідентифікуватифіяк залучений до патогенезу СРНС,73 як з аутосомно-домінантним, так і з рецесивним типом успадкуваннявізерунки. Крім того, 85% присутніх SRNSклінічно до 3-місячного віку та 66% випадківпоява до 1 року можна пояснити тим, щодвоалельні/рецесивні мутації в 1 з наступних 4гени:NPHS1, NPHS2, ЯГНЯ2, абоWT1. 74 Іншийдослідження мають реповспричинили високу частоту моногенетичні причини СРНС,75-77 з 29,5% від усіх усіху всесвітній когорті пацієнтів, які попередньо звернулисяз СРНС у віці до 25 років, які маютьідентифікуватифіздатна мутація.78 Рекомендується, щоб тіякі мали СРНС або фенотиписумісний з таким діагнозом, зокрема приу молодшому віці початку, пропонується генетичне тестування ранішетрансплантація нирки.

Сімейна гематурія та нефропатія, пов’язана з COL4A

Доброякісна сімейна гематурія, яку зараз найчастіше називаютьзахворювання тонкої базальної мембрани, характеризуєтьсянаявність рецидивуючої та/або стійкої мікрогематурії, часто, але не виключнофівперше виявленов дитинстві чи підлітковому віці. Діагноз цейумова була найкращою традиційно дефінед йоготопатологія, що виявляє стоншений клубочковий фундаментмембрани при електронно-мікроскопічному дослідженні aбіопсія нирки.Клінічно це також висновок як діагнозза наявністю ізольованих рецидивуючих або стійкихмікрогематурія без іншої патології нижніх сечових шляхівабо знакифіпротеїнурія. Обидва тонкі підвалихвороба мембран і синдром Альпорта розвиваються як aрезультат патогенних варіантів вCOL4A3, COL4A4, іCOL4A5гени. Більшість випадків (85%) синдрому Альпортауспадковуються за Х-зчепленою схемою і є як aрезультатCOL4A5варіанти генів.79 Аутосомнийдомінантний і аутосомно-рецесивний випадки зумовленімоноалельні або двоалельні мутації вCOL4A3іCOL4A4, відповідно.79 У випадку Х-зв’язаного Alportсиндром, попереднє переконання, що жінок більшепомірно уражені, ніж чоловікивиклик, і є широкий і розширенняспектр фенотипу у хворих самок, який включаєKF.80

Генетичне тестування для потенційного реципієнта трансплантаціїіз сімейною гематурією, якщо вона єє екстраренальними проявами, що дають змогу встановити діагнозБільш вірогідний синдром Альпорта. Це було б корисно дляпостраждалого реципієнта в конфіпостановка діагнозу ідля ідентифікації потенційних членів сім’ї групи ризикупідходитьпотенційних донорів нирок. Таке тестування також можезабезпечити раннє втручання та подальше спостереження для обохнирката ураження інших органів. Ми б рекомендувалигенетичне тестування для будь-якогопотенційна ниркареципієнтів трансплантатівз діагнозом тонкий фундаментмембранна хвороба або синдром Альпорта та каскадтестування для будь-якого спорідненого донора, який вважається ризикованимваріант сімейного гена для визначення чіткості діагностикиі придатність донора. Крім того, в деяких частинах ссвіту, наприклад у Французькій Полінезії, населеннявідзначено поширеність синдрому Альпортавище, ніж очікувалося. Генетичні та клінічні дослідженнядали розуміння основи цього,81 і таку інформацію важливо розглядати як частинуоцінка як реципієнта, так і донора в межах aниркатрансплантаціяналаштувань, особливо в умовах глобалізаціїгромада.

Хвороба Фабрі

Хвороба Фабрі, Х-зчеплений лізосомальний розлад накопичення,викликається дефіактивність альфа-галактозидази Аферменту та прогресуючого внутрішньоклітинного накопиченняглоботріаозилцераміду. Має мультисистемні прояви, включаючи гіпертрофічну кардіоміопатію,дизритмії, клапанна недостатністьфіздоров'я, захворювання нирок,порушення моторики шлунково-кишкового тракту, гіпогідроз, акропарастезії та порушення мозкового кровообігу. ФабріРеєстр виявив, що KF зустрічається у 14% чоловіківі 2% жінок із захворюванням, з медіаноювік початку замісної ниркової терапіїу 38 років в обох групах.82

Ті, хто має клінічний фенотип, зазвичай проходятьтестування рівня альфа-галактозидази А як aфіперший рядокдіагностичний тест, з дефіciency бути дефінітивний вдіагностика гемізиготних чоловіків. Рівень ферментів можене є настільки надійним у діагностиці гетерозиготних самок.

Це в основному викликано випадковою інактивацією X і єпричина, чому багато жінок потребують генотипування для конфіпддіагноз.83 Інші нові негенетичні тести, наприкладяк тестування Lyso-GB3, також може допомогти серед підозрюванихжіночих випадків і в обставинах діагностичної невизначеності. Ми рекомендуємо генетичне тестування обох чоловіківі жінки, які мають неясну етіологіюнирказахворюванняі мають ознаки хвороби Фабріперед пересадкою.

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop