Оцінка причинно-наслідкового впливу лікування противірусними препаратами прямої дії на функцію нирок у осіб з інфекцією вірусу гепатиту С Ⅱ

Результати

Описові характеристики на початковому рівні для кожної когорти представлені вТаблиця 1. Описові характеристики, стратифіковані за лікуванням ПППД, представлені вТаблиця S5. Когорта 1 включала 1442 відповідних пацієнтів знормальна вихідна функція нирок. У цій групі середній вік (IQR) становив 49 років [35, 57] років, медіана [IQR] eGFR становила 105 мл/хв/1,73 м2 [98, 114] і 1022 (71%) були чоловіками. На початковому рівні 53% пацієнтів малигіпертоніяі 14% малидіабет. вкогорта 1, 927 (64%) пацієнтів почали приймати ПППД під час спостереження, і з них 538 (58%) почали протягом 3 місяців після вихідного рівня. Серед 927 пацієнтів, які почали приймати ПППД, 822 (89%) мали aРНК ВГС після лікуваннявиміряли та 792 з 822 (96%) досягли СВВ, визначеного як РНК ВГС, що не виявляється.

Таблиця 2. Розрахунковий причинно-наслідковий ефект втручання на початку лікування ПППД на функцію нирок, стратифікований за базовою функцією нирок

У когорті 1 розвинулася 101 особина (7%)3 стадія ХХНподій і 13 померли протягом 3048 людино-років спостереження. Як представлено в таблиці 2, скоригований розрахунковий 2--річний ризик (95% ДІ) досягнення 3 стадії ХХН становив 5% (3%, 6%) і 5% (4%, 8%) на початку ПППД і відсутність DAA ініціації відповідно (різниця ризиків -1% (-3%, 2%)).

Когорта 2 включала 733 відповідних пацієнтів зХХН 2–4 стадіїна початковому рівні. У цій групі середній вік [IQR] становив 59 [53, 64] років, середній [IQR] eGFR становив 76 [64, 83] мл/хв/1,73 м2 і 435 (59%) були чоловіками. На початковому етапі 68% мали гіпертонію, а 26% мали діабет. У когорті 2 514 (70%) пацієнтів розпочали ПППД під час спостереження, і з них 316 (61%) розпочали ПППД протягом 3 місяців після початкового рівня. Серед 514 осіб, які розпочали DAA, у 494 (96%) було виміряно РНК ВГС після лікування, а у 481 із 494 (97%) досягнуто СВВ, визначене як РНК ВГС, що не виявляється.

У когорті 2 спостережувана середня зміна (стандартне відхилення, стандартне відхилення) від базової eGFR становила 0 (16) мл/хв/1,73 м2. Скоригована оціночна середня (95% ДІ) зміна eGFR від вихідного рівня становила 0 (-3, 2) мл/хв/1,73 м2 та 3 (-1, 8) мл/хв/ 1,73 м2 під ініціюванням DAA та без ініціювання DAA відповідно. Порівняно з відсутністю ініціації DAA середня різниця становила -3 (-8, 2) мл/хв/1,73 м2 під час ініціації DAA. Під час спостереження в когорті 2 було 14 смертей.

Results of subgroup analyses are presented in S6–S8 Tables. Individuals with diabetes, with hypertension, or aged >45 років мали вищу частоту ХХН стадії 3 (когорта 1) і швидше зниження eGFR (когорта 2) через 2 роки після вихідного рівня порівняно з їхніми колегами без діабету, без гіпертонії або у віці �45 років. Оцінки ефекту були подібні до оцінок в основному аналізі, хоча й з меншою точністю через менші розміри вибірки. У підгрупі пацієнтів віком �45 років у когорті 2 було занадто мало пацієнтів (N=78), щоб можна було зробити оцінку.

Результати аналізу чутливості узгоджувалися з основними результатами для обох когорт (S6 і S7, рис.). Розподіл змінних у часі середніх, передбачених нашими моделями, був подібним до спостережуваних середніх (S3 і S4, рис.)

Обговорення

Ми оцінили причинно-наслідковий ефект початку або непочатку лікування DAA на функцію нирок у двох когортах пацієнтів з HCV-інфекцією: одна з нормальною функцією нирок (когорта 1) і одна з початковим рівнемХХН 2–4 стадії(когорта 2). Для пацієнтів із нормальною функцією нирок на початковому етапі ми не спостерігали різниці в ризику досягнення 3 стадії ХХН, якщо всі пацієнти розпочали терапію ПППД та всі пацієнти, які не розпочали терапію ПППД. Так само для тих, сХХН 2–4 стадіїна початковому етапі ми не спостерігали різниці в 2-роковій зміні eGFR у всіх пацієнтів і в жодного з пацієнтів, які почали приймати DAA. Ці результати були стійкими до кількох аналізів чутливості, які змінювали аналітичні рішення та характеристики моделі. Крім того, у нашому вторинному аналізі ми оцінили підгрупи пацієнтів, які могли б отримати особливу користь від лікування, і не виявили впливу ПППД на функцію нирок. Загалом ці результати свідчать про те, що лікування ППДА для лікування ВГС-інфекції не погіршує та не покращує функцію нирок протягом 2-річного періоду.

Попередні обсерваційні дослідження оцінювали зв’язок між лікуванням DAA та трендами eGFR. Зокрема, Driedger et al. повідомили про відсутність помітних змін у функції нирок до та після початку застосування DAA [17]. В іншому дослідженні Medeiros et al. не виявили зв’язку між схемами ПППД на основі софосбувіру та рШКФ серед групи пацієнтів із базовим рівнемeGFR<45 ml/min/1.73m2 but observed improvements in renal function among those with eGFR>45 ml/min/1.73m2 [18]. An observational study by Sise et al. compared eGFR slope one year before and one year after DAA initiation and found no difference among those with baseline eGFR>60 мл/хв/1,73 м2, але повідомлялося про покращення серед тих, хто мав базову СКФ<60 ml/min/1.73m2 [16]. In addition, in a retrospective cohort study of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir for HCV genotype 1b, Okubo et al. reported no changes in eGFR from pre-treatment to 12 weeks post-treatment among those withХНН 3 стадія[10]. Нарешті, проспективне обсерваційне дослідження з вимірюванням eGFR кожні два роки не виявило суттєвої різниці в еволюції eGFR серед осіб, які отримували DAA, які досягли та не досягли SVR [19]. Усі ці дослідження порівнювали функцію нирок до та після лікування ПППД, тому вони аналізували лише пацієнтів, які отримували лікування ПППД. Незважаючи на те, що цей підхід дозволяє контролювати вихідні фактори, що змішують, за допомогою яких пацієнти діють як власні контролі, ці оцінки можуть бути необ’єктивними, якщо пацієнти, які отримували ПППД, мали гіршу (або кращу) функцію нирок, ніж ті, хто не отримував [9, 40, 41]. . Навпаки, ми розробили наше дослідження таким чином, щоб включити всіх пацієнтів, які мають право на лікування ПППД, і ми внесли поправки з урахуванням потенційних факторів, що вводять в оману. Незважаючи на інший дизайн дослідження, наші результати не лише узгоджуються з відсутністю чіткого зв’язку міжлікування ПППДіфункції нирокв літературі, але також можна узагальнити для всіх пацієнтів, які мають право на отримання ПППД.

Наше дослідження має важливі сильні сторони. Ми використали лонгітюдні дані з міської лікарні, що має мережу безпеки, із помітною програмою тестування та скринінгу на ВГС, що дозволило нам включити різноманітну групу пацієнтів. Ми проаналізували це багате джерело даних реального світу за допомогою методів причинно-наслідкового висновку, які явно коригували змішування в часі та зміщення відбору. Змішування, що змінюються в часі, є невід’ємною частиною цього дослідження: підвищені показники функції печінки та наявність певних коваріантів вказують на більш нагальну потребу в лікуванні, а лікування покращує функцію печінки [12, 13]. Також присутнє зміщення відбору, у зв’язку з чим пацієнти з ХХН на початковому етапі мають більш часті вимірювання eGFR після вихідного рівня, ніж особи з нормальною функцією нирок [32]. Ми вирішуємо обидва методологічні питання, коригуючи змінні, пов’язані з функцією нирок, включаючи чітке коригування частоти моніторингу нирок. Шляхом стратифікації пацієнтів на когорти відповідно до вихідної функції нирок ми прагнули зменшити вплив зміщення відбору на наші результати. У нашому дослідженні було чітко оцінено, що б сталося, якби всі пацієнти розпочали або не розпочали ПППД, що відрізняється від попередніх досліджень, які порівнювали функцію нирок до та після терапії ПППД, але доповнює їх. Оскільки було б неетично проводити рандомізоване контрольоване дослідження (РКВ), яке призначає деяких пацієнтівЛікування ВГСа інші – ні, наше дослідження методологічно максимально наближене до РКД і, зокрема, дозволяє нам коментувати причинно-наслідковий зв’язок, а не просто зв’язок.

Наше дослідження також має кілька обмежень. По-перше, наші методи ґрунтуються на припущенні про відсутність залишкового змішування, але ми, можливо, не охопили всі змішані характеристики. Однак ми окремо проаналізували дві когорти з різною початковою функцією нирок та клінічними та демографічними характеристиками, і, таким чином, ймовірно, вони також мали різні змішуючі структури. Ми виявили нульовий ефект в обох когортах, отже, це підтвердило наші висновки. По-друге, ретроспективне використання EHR може бути помилковим: ми можемо пропустити випадки смерті, лікування ВГС або

лабораторні вимірювання, проведені за межами лікарняної системи. По-третє, ми використовували рецепти, щоб перевірити початок лікування DAA, але у нас не було записів про дотримання ліків. Повідомлялося про низькі показники завершення лікування ПППД у 68% пацієнтів, інфікованих ВГС [11]. Проте нещодавнє дослідження в групі груп населення в Бостонському медичному центрі показало, що лише 7% осіб, яким призначені ПППД, ніколи не починали лікування [42]. По-четверте, через відносно високу eGFR у нашій вибірці ми використовували початкову граничну eGFR 90 мл/хв/1,73 м2. Порогове значення для клінічно значущої ХХН становить 60 мл/хв/1,73 м2, тому майбутні дослідження з більшим розміром вибірки та/або більшою кількістю пацієнтів із порушенням функції нирок мають повторити це дослідження з більш суворим пороговим значенням [21]. Нарешті, більшість осіб, які почали лікування DAA, отримували схеми, що містять софосбу вір, відповідно до лікування DAA у Сполучених Штатах протягом періоду дослідження. Майбутнє дослідження з більшою базою даних, можливо, об’єднанням даних у медичних центрах, може розглянути вплив конкретних комбінацій DAA на функцію нирок [20].

Незважаючи на ці обмеження, наші результати мають важливе значення для моніторингу нирок у пацієнтів, які отримували ПППД. Частота моніторингу функції нирок повинна залишатися такою ж після лікування ПППД, як і раніше для пацієнтів із порушенням функції нирок і без нього. Відповідно до рекомендацій Kidney Disease: Improving Global Outcomes, це означає щонайменше щорічний моніторинг ШКФ для пацієнтів із нормальною функцією нирок і від 1 до 4+ разів на рік для пацієнтів із ХХН залежно від тяжкості [21]. Наше дослідження свідчить про те, що ПППД можуть бути нефротоксичними і що очищення від ВГС може не відновити функцію нирок, але майбутні дослідження повинні продовжувати роботу для з’ясування цих взаємозв’язків. На завершення ми використали надійну методологію в поєднанні з багатим джерелом даних і не виявили причинно-наслідкового ефекту DAAлікування функції нирок.

Список літератури

1. Барсум Р.С., Вільям Е.А., Халіл С.С. Гепатит С і захворювання нирок: огляд розповіді. J Adv Res. 2017 рік; 8(2):113–130. https://doi.org/10.1016/j.jare.2016.07.004 PMID: 28149647

2. Tsui JI, Vittinghoff E, Shlipak MG, Bertenthal D, Inadomi J, Rodriguez RA, et al. Асоціація серопозитивності гепатиту С з підвищеним ризиком розвитку термінальної ниркової недостатності. Arch Intern Med. 2007 рік; 167 (12):1271–1276. https://doi.org/10.1001/archinte.167.12.1271 PMID: 17592100

3. Molnar MZ, Alhourani HM, Wall BM, Lu JL, Streja E, Kalantar-Zadeh K, et al. Асоціація вірусної інфекції гепатиту С із захворюваністю та прогресуванням хронічної хвороби нирок у великої когорти ветеранів США. Гепатологія. 2015 рік; 61(5):1495–1502. https://doi.org/10.1002/hep.27664 PMID: 25529816

4. Факти Негра Ф. і вигадки про ВГС і супутні захворювання: стеатоз, цукровий діабет, серцево-судинні захворювання. J Гепатол. 2014 рік; 61(1 додаток):S69–S78. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.08.003 PMID: 25443347

5. Satapathy SK, Lingisetty CS, Williams S. Більш висока поширеність хронічної хвороби нирок і коротша ниркова виживаність у пацієнтів з хронічною інфекцією вірусу гепатиту С. Hepatol Int. 2012 рік; 6(1):369–378. https://doi. org/10.1007/s12072-011-9284-9 PMID: 21698519

6. Su FH, Su CT, Chang SN, Chen PC, Sung FC, Lin CC та ін. Асоціація інфекції вірусу гепатиту С із ризиком розвитку ESRD: популяційне дослідження. Am J Kidney Dis. 2012 рік; 60(4):553–560. https://doi.org/10. 1053/j.ajkd.2012.04.003 PMID: 22554802

7. Lee JJ, Lin MY, Chang JS, Hung CC, Chang JM, Chen HC та ін. За допомогою конкуруючого аналізу ризику інфекція вірусу гепатиту С підвищує ризик розвитку термінальної ниркової недостатності. PLoS One. 2014 рік; 9(6): e100790. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100790 PMID: 24971499

8. Департамент охорони здоров'я та соціальних служб США, Управління з контролю за продуктами й ліками, Центр оцінки та дослідження ліків. Хронічна інфекція вірусу гепатиту С: розробка противірусних препаратів прямої дії для керівництва з лікування для промисловості. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance documents/chronic-hepatitis-c-virus-infection-developing-direct-acting-antiviral-drugs-treatment guidance. Оновлено 2017. Переглянуто липень 2021.

9. Трускін С.Б., Рейнольдс Х., Костман Дж.Р. Доступ до дорогих нових ліків від гепатиту С: ліки, гроші та адвокація. Clin Infect Dis. 2015 рік; 61(12):1825–1830. https://doi.org/10.1093/cid/civ677 PMID: 26270682

10. Окубо Т, Ацукава М, Цубота А, Тойода Х, Сімада Н, Абе Х та ін. Ефективність і безпека ледіпасвіру/софосбувіру для пацієнтів із хронічним гепатитом С генотипу 1b із помірною нирковою недостатністю. Hepatol Int. Березень 2018 р.; 12(2):133–142. https://doi.org/10.1007/s12072-018-9859-9 PMID: 29600429

11. Батт А.А., Рен Ю., Пуенпатом А., Ардуіно Дж.М., Кумар Р., Абу-Самра А.Б. Ефективність, завершеність лікування та безпека софосбувіру/ледіпасвіру та паритапревіру/ритонавіру/омбітасвіру + дасабувіру у пацієнтів із хронічною хворобою нирок: дослідження ARCHIVES. Aliment Pharmacol Ther. липень 2018 р.; 48(1):35–43. https://doi.org/10.1111/apt.14799 PMID: 29797514

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ОТРИМАЙТЕ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНХИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ПРИ ІНФЕКЦІЇ НИРОК