Клінічні прояви індукованої Puumala Hantavirus геморагічної гарячки з нирковим синдромом пов’язані з концентрацією глюкози в плазмі
Mar 22, 2022
Анотація:Puumala hantavirus (PUUV) викликає геморагічні лихоманки з aнирковийсиндром, що характеризується тромбоцитопенією, підвищеним капілярним витоком і гостримураження нирок(AKI). Оскільки глюкозурія при надходженні в лікарню визначає тяжкість PUUV-інфекції, ми дослідили, як концентрація глюкози в плазмі пов’язана з тяжкістю захворювання. Значення глюкози в плазмі вимірювали під час лікування в стаціонарі у 185 пацієнтів з ПУУВ-інфекцією. Вони були розділені на дві групи відповідно до максимальної концентрації глюкози в плазмі: P-Gluc < 7,8="" ммоль/л="" (n="134)" і="" p-gluc="" більше="" або="" дорівнює="" 7,8="" ммоль/л="" (n="51)" .="" детермінанти="" тяжкості="" захворювання="" аналізували="" в="" групах.="" пацієнти="" з="" p-gluc="" більше="" або="" рівним="" 7,8="" ммоль/л="" мали="" вищий="" гематокрит="" (0.46="" проти="" 0.43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" і="" нижчу="" концентрацію="" альбуміну="" в="" плазмі="" (24="" проти="" 29="" г/л;="" p="">< 0,001),="" ніж="" у="" пацієнтів="" із="" p-gluc="">< 7,8="" ммоль/л.="" у="" них="" на="" рентгенограмі="" грудної="" клітки="" частіше="" виявлялися="" легеневі="" інфільтрати="" та="" плевральний="" випіт,="" частіше="" виникав="" шок="" і="" змінювалася="" вага="" під="" час="" госпіталізації.="" пацієнти="" з="" p-gluc="" більше="" або="" дорівнює="" 7,8="" ммоль/л="" характеризувалися="" нижчою="" кількістю="" тромбоцитів="" (50="" проти="" 66="" ×="" 109/л;="" p="0.001)," більш="" важким="" гпн="" (креатинін="" плазми="" 272="" проти="" 151="" мкмоль/л;="" p="0.001)" і="" більш="" тривале="" лікування="" в="" лікарні="" (8="" проти="" 6="" днів;="" p="">< 0,001),="" ніж="" у="" пацієнтів="" із="" p-gluc="">< 7,8="" ммоль/л.="" рівень="" глюкози="" в="" плазмі="" пов’язаний="" із="" ступенем="" витоку="" капілярів,="" тромбоцитопенією,="" запаленням="" та="" гпн="" у="" пацієнтів="" із="" гострою="">
Ключові слова:puumala hantavirus; гіперглікемія; капілярна витік; тромбоцитопенія; пошкодження ендотелію, нирок, нирок
IntroductionХантавіруси викликають два клінічних захворювання. Геморагічна лихоманка снирковийсиндром (HFRS), виявлений в Євразії, викликається вірусами Hantaan, Puumala і Dobrava. Хантавірусний серцево-легеневий синдром (HCPS), присутній в Америці, викликається Sin Nombre, Andes та спорідненими хантавірусами. Сеульський вірус, що викликає ГЛПС, поширений у всьому світі [1]. Вірус Пуумала (PUUV) — єдиний патогенний для людини хантавірус у Фінляндії. Він є членом роду Orthohantavirus родини Hantaviridae, ряду Bunyavirales, і переноситься береговою полівкою (Myodes glareolus). PUUV-індукований HFRS характеризується тромбоцитопенією, підвищеним капілярним витоком і гостримураження нирок(AKI). Клінічна картина PUUV-інфекції варіює від безсимптомної інфекції до важкої форми захворювання, але більшість випадків має легкий перебіг. У типових формах інфекції можна розрізнити п'ять різних фаз: гарячкову, гіпотензивну, олігуричну, поліуричну та реконвалесцентну. Пацієнти зазвичай надходять до лікарні у фазі гіпотензії, коли переважає капілярне підтікання. У пацієнтів може спостерігатися інфільтрація легенів і плевральний випіт, перикардіальний випіт і набряк заочеревинного простору [1]. Серед госпіталізованих пацієнтів менше 5 відсотків мають циркуляторний шок. Як маркеринирковийу більшості пацієнтів спостерігається транзиторна протеїнурія та гематурія. Гіпотензивна фаза супроводжується олігурією та ГПН. Близько 6 відсотків потребують тимчасового діалізу. Поліурія, яка може бути значною, є ознакою одужання [2]. Кровотеча діатез зустрічається рідко, а летальність становить менше 0,5 відсотків [2]. На клінічний перебіг захворювання впливають генетичні фактори хазяїна [3].
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ ЗАХВОРЮВАННЯ НИРОК
Вплив гіперглікемії на результат госпіталізованих пацієнтів вивчали при різних захворюваннях. В даний час прийнято вважати, що гіперглікемія, спричинена критичним захворюванням або пов’язана з діабетом, пов’язана з поганими результатами у тяжкохворих пацієнтів [4,5]. У хворих на цукровий діабет SARS-CoV2 погано контрольована варіабельність глікемії пов’язана з вищою смертністю, а також з більшою частотою ГПН, септичного шоку, гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) і дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) [6,7]. Цікаво, що рівень глюкози в крові натще при госпіталізації пацієнтів із COVID-19 без попереднього діагнозу діабет також є незалежним предиктором 28-денної смертності в багатоцентровому ретроспективному дослідженні [7]. Зростає кількість доказів того, що гостра гіперглікемія у пацієнтів без діабету пов’язана зураження нирок. У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда гіперглікемія при надходженні асоціюється з ГПН [8]. В експериментальній тваринній моделі 6-годінфузія глюкози викликала структурні та функціональні зміни вниркаклубочків і канальцевих епітеліальних клітин і індукованих структурних змін у дрібних судинах [9]. З них,нирковийпошкодження канальців виявилося найбільш вираженим. Крім того, запалення, спричинене транзиторною гіперглікемією, окислювальний стрес і апоптоз [9].
Нещодавно ми повідомляли, що 12 відсотків пацієнтів з PUUV-інфекцією мають легку та транзиторну глюкозурію при надходженні до лікарні. Глюкозурія пов’язана з більш вираженою тромбоцитопенією та запаленням, а також із більшим капілярним витоком і більш важким ГПН [10]. Гістологічно PUUV викликає гострий тубулоінтерстиціальний нефрит (ATIN), і тому ми припустили, що більш важкий ATIN порушує зворотне захоплення глюкози в проксимальному канальціниркащо призводить до глюкозурії [10]. У цьому дослідженні концентрація глюкози в крові була дещо вищою у пацієнтів із глюкозурією, але у більшості пацієнтів вона була нижчоюниркапороговий рівень глюкози [10]. Це відкриття спонукало нас дослідити зв’язок рівня глюкози в крові з тяжкістю PUUV-інфекції. Ми проаналізували результати пацієнтів, згрупованих відповідно до максимальної концентрації глюкози в плазмі<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Матеріали та методи
2.1. Предмети
Когорта дослідження включала 185 дорослих пацієнтів, які проходили лікування в Університетській лікарні Тампере, Фінляндія, через серологічно підтверджену гостру PUUV-інфекцію протягом 1986–2017 років. Інформацію про рівень глюкози в плазмі під час лікування в лікарні збирали ретроспективно. Аналіз концентрації глюкози в плазмі під час лікування в стаціонарі базувався на клінічній значущості. Одне значення глюкози виявлено у 127 пацієнтів, два – у 39 пацієнтів і 3–10 значень у 19 пацієнтів. Була зібрана детальна історія хвороби пацієнтів, і всі пацієнти були ретельно обстежені. Артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень і вагу вимірювали принаймні щодня. Під час перебування в лікарні стежили за добовим діурезом. Зі 185 пацієнтів 69 (37 відсотків) мали один або кілька попередніх діагнозів: гіпертонія (n=19), гіперхолестеринемія (n=8), діабет 2 типу (n=6), серцева аритмія/порушення провідності (n=6), ішемічна хвороба серця (n=4), ревматоїдний артрит (n=3), целіакія (n=3), оперована злоякісна пухлина (n=3), гіперплазія простати (n=2), остеопороз (n=2), псоріаз (n=2) і психічні захворювання (n=2 ). Крім того, у кожного пацієнта були такі діагнози: гіпертиреоз, гіпотиреоз, інфаркт мозку, ювенільний ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, спондилоартропатія, хвороба Крона, епілепсія, саркоїдоз, ідіопатична тромбоцитопенія, бронхіальна астма, сфероцитоз. Одна пацієнтка була вагітна, а одна годувала грудьми. Під час лікування в стаціонарі в одного пацієнта виявлено цукровий діабет другого типу. У жодного з пацієнтів не було відомо про хронічну формухвороба печінкиперед ПУУВ-інфекцією. Троє пацієнтів застосовували метформін до госпіталізації, а двоє пацієнтів отримували інсулін під час лікування в стаціонарі. Рентгенограма грудної клітки була зроблена у 75/185 (41 відсоток) пацієнтів при госпіталізації. Рентгенограми аналізував один рентгенолог на наявність або відсутність легеневих інфільтратів або плеврального випоту [11]. Рентгенограми грудної клітки оцінювали як нормальні або такі, що мають легкі, помірні або серйозні зміни, як описано Paakkala та ін. [11]. Шок визначався як наявність систолічного артеріального тиску нижче 90 мм рт.ст. і клінічних симптомів шоку, таких як бліда, холодна або липка шкіра, прискорене дихання та прискорене серцебиття. Усі пацієнти надали письмову інформовану згоду, і дослідження з його розширенням було схвалено Комітетом з етики університетської лікарні Тампере (коди дослідження 97166, 99256, R04180, R15007 та R09206).
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ НИРКОВУ/НИРКОВУ НЕДОСТАТНІСТЬ
2.2. Лабораторні визначення
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 ммоль/л у хворого із симптомами є діагностичним показником діабету [13]. Не існує контрольних значень того, що таке гіперглікемія під час гострого захворювання. Для цілей цього дослідження випадкове значення глюкози<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
Рівень глюкози в крові аналізували у зразках цільної крові та повідомляли як глюкозу в крові (ммоль/л) до серпня 2003 року, а потім як глюкозу в плазмі (ммоль/л). Для аналізу значення глюкози в крові були перетворені в значення глюкози в плазмі шляхом множення значень глюкози в крові на 1,11 [14]. Для аналізу було обрано найвищий рівень глюкози в плазмі, виміряний під час лікування в лікарні, незалежно від того, скільки зразків на пацієнта було доступно. Креатинін плазми аналізував Vitros (Johnson & Johnson, Рочестер, штат Нью-Йорк, США) до 1999 року, а після цього – Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Базель, Швейцарія). Кількість клітин крові визначали за допомогою автоматизованих гематологічних лічильників клітин (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, США), а концентрацію альбуміну визначали за допомогою рутинних автоматизованих хімічних аналізаторів. Усі лабораторні визначення проводилися Лабораторним центром госпітального округу Пірканмаа (пізніше названого Fimlab laboratories), Тампере, Фінляндія. Креатинін плазми, С-реактивний білок (СРБ) і аналіз крові, включаючи гематокрит, лейкоцити та тромбоцити, вимірювали у 96–100 відсотків, а альбумін плазми – у 48 відсотків учасників дослідження. Інформація про індекс маси тіла (ІМТ) і шок була доступна у 70 відсотків і 90 відсотків пацієнтів відповідно. У статистичному аналізі використовували мінімальну або максимальну величину, як зазначено в таблицях 1 і 2.
2.3. Статистичний аналіз
Дані представлені у вигляді медіан і діапазонів для безперервних змінних і чисел і відсотків для категоріальних змінних. Групи порівнювали за допомогою тесту Крускала Уолліса або U-тесту Манна-Уітні, залежно від обставин. Корекція Бонферроні для множинних порівнянь була застосована в аналітичному аналізі. Для перевірки відмінностей у пропорціях використовували хі-квадрат або точний тест Фішера. Кореляція Спірмена (rS) була використана для вивчення зв'язку між безперервними змінними. Було проведено багатофакторний лінійний регресійний аналіз, беручи змінні, що відображають тяжкість захворювання (максимальний гематокрит крові, лейкоцити та СРБ, мінімальний рівень тромбоцитів і альбуміну в плазмі, а також зміну ваги та тривалість перебування в стаціонарі) як залежні змінні, і взявши максимальну плазму значення глюкози, ІМТ, вік і стать як незалежні змінні. Усі аналізи проводили за допомогою IBM SPSS Statistics версії 25 (IBM, Армонк, Нью-Йорк, США).
3. Результати
Клінічні, лабораторні та радіологічні результатиІз 185 пацієнтів 134 мали максимальний рівень глюкози в плазмі<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
При групуванні пацієнтів у квартилі максимальної концентрації глюкози в плазмі спостерігалася явна залежність від дози щодо маркерів підвищеного капілярного витоку, найменшої кількості тромбоцитів і лейкоцитозу (рис. 1A–E). Однак зв’язок максимального рівня глюкози в плазмі з найвищим рівнем креатиніну в плазмі був більш складним: значна різниця спостерігалася між другим і четвертим квартилем, тоді як найнижчий максимальний квартиль глюкози в плазмі мав відповідні значення креатиніну для найвищого четвертого квартиля (рис. 1F). ).
Рисунок 1. Максимальний гематокрит (A), мінімальний альбумін плазми (г/л) (B), зміна ваги під час стаціонарного лікування (кг) (C), мінімальна кількість тромбоцитів (×109/л) (D), максимальна кількість лейкоцитів у крові ( ×109/л) (E) і максимальний креатинін плазми (мкмоль/л) (F), згрупований відповідно до квартилів максимальної концентрації глюкози в плазмі. Коробкові діаграми з медіаною, міжквартильним діапазоном, мінімумом і максимумом у межах 1,5 інтерквартильного діапазону, а також викиди, відображені у вигляді кіл, а крайні значення – у вигляді зірочок. Корекція Бонферроні для множинних порівнянь була застосована в аналітичному аналізі.
Обговорення У цьому дослідженні ми вперше виявили, що рівень глюкози в плазмі пов’язаний із тяжкістю захворювання у пацієнтів із гострою хантавірусною інфекцією. Максимальний рівень глюкози в плазмі крові був пов’язаний з клінічними, лабораторними та рентгенологічними маркерами підвищеного капілярного витоку, а також з тромбоцитопенією, кількістю лейкоцитів і ГПН. Це дослідження слідує за нашою нещодавньою доповіддю, в якій ми виявили, що глюкозурія тест-смужки при надходженні до лікарні передвіщає важкий перебіг PUUV-інфекції [10]. Цікаво, що наш висновок щодо значення глюкозурії нещодавно був повторений у пацієнтів з COVID 19 [15]. Всі пацієнти групи з глюкозою плазми<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
Цікаво, що нещодавно на мишах було показано, що вірусна інфекція мишачим цитомегаловірусом (MCMV), вірусом грипу А (INFA) і вірусом лімфоцитарного хоріоменінгіту (LCMV) індукує вироблення гамма-інтерферону (IFN-) клітинами природними кілерами (NK), які знижує регуляцію транскрипції рецепторів інсуліну в скелетних м’язах, викликаючи резистентність до інсуліну без підвищення рівня глюкози [18]. Інсулінорезистентність компенсується підвищеним виробленням інсуліну підшлунковою залозою, таким чином зберігаючи контроль глікемії. Гіперінсулінемія, що виникає в результаті, посилює противірусну відповідь, опосередковану CD8 і Т-клітинами. Однак у мишей із ожирінням і переддіабетичним станом компенсаторні механізми перевантажені, що призводить до тривалої втрати глікемічного контролю. Цей механізм пов’язує імунну та ендокринну системи [18]. Чи гіперглікемія, що спостерігається під час гострої PUUV-інфекції, насправді відображає ступінь гіперінсулінемії, яка тоді може бути принаймні частково відповідальною за добре задокументовані відповіді CD8 плюс Т-клітин під час гострої PUUV-інфекції [19], ще належить визначити. Відомо, що SARS-CoV-1 індукує гіперглікемію, викликаючи дисфункцію острівцевих клітин підшлункової залози [20]. Коронавірус Близькосхідного респіраторного синдрому (MERS) прикріплюється до клітин-господарів через дипептидилпептидазу-4 (DPP-4) [21], яка відповідає за деградацію інкретинів, таких як глюкагоноподібний пептид 1 (GLP{{19). }}). При інфекції грипу А підвищені рівні експресії цитокінів запалення тісно корелюють з високим рівнем глюкози в крові [22]. Збільшення підшлункової залози було виявлено у пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, що, можливо, впливає на вироблення інсуліну та викликає гіперглікемію у пацієнтів без діабету [23]. Таким чином, існує кілька механізмів вірус-індукованої гіперглікемії.
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ ІНФЕКЦІЮ НИРОК/НИРОК
Наразі невідомо, що викликає підвищення рівня глюкози при PUUV-інфекції. Подібно до інфекцій MCMV, INFA та LCMV [18, 22], можливі інсулінорезистентність, викликана цитокінами, і гормональні зміни [16]. PUUV інфікує тканини всього тіла. Хоча інфекційно-індукований панкреатит зазвичай не виявляється [24], не можна виключити можливість інфекційно-індукованих змін продукції інсуліну. Як і PUUV, LCMV і Ljunganvirus (також званий Parechovirus B) використовують берегову полівку як резервуар, а вірус Ljungan індукує вироблення аутоантитіл панкреатичних острівців [25,26]. Таким чином, послідовна або ко-інфекція PUUV одним із двох вірусів може призвести до змін у метаболізмі глюкози [26]. Прямі молекулярні механізми, як і при коронавірусних інфекціях, наразі невідомі. У нашому дослідженні концентрація глюкози в плазмі пов’язана з тяжкістю капілярного витоку та тромбоцитопенії. Цілком можливо, що більш висока концентрація глюкози в плазмі є лише ознакою більш важкого захворювання під час PUUV-інфекції. Однак глюкоза плазми також може впливати на патофізіологічний процес PUUV-інфекції шляхом пошкодження ендотелію судин. Відомо, що септична бактеріальна інфекція та гіперглікемія пов’язані з втратою ендотеліального глікокаліксу, механізм якої сприяє судинній дисфункції та активації коагуляції [27–29]. Сепсис призводить до повсюдної деградації глікокаліксу, зміни ендотеліальної проникності з гіповолемією, гіпоальбумінемією та набряком. Кілька медіаторів запалення залучені в патофізіологію, і виділення глікокаліксу погіршується гіперглікемією [29]. У мишей короткочасна гіперглікемія підвищує проникність ендотеліального глікокаліксу, ефект, який проявляється вже через 60 хвилин після початку гіперглікемії [28]. Дійсно, було показано, що під час PUUV-інфекції виявляються фрагменти деградації ендотеліального глікокаліксу [30], а також велика кількість інших маркерів пошкодження ендотелію, включаючи фібриноген, фактор фон Віллебранда (vWF), D-димер, фрагменти протромбіну плазми ( F1 плюс 2), тканинний активатор плазміногену (tPA) та IL-6 [31–34]. Збільшене споживання тромбоцитів на ендотелії вважається механізмом тромбоцитопенії при хантавірусних інфекціях [1,35]. Таким чином, будь-яке подальше пошкодження ендотелію погіршить тромбоцитопенію.
Крім того, що пошкодження глікокаліксу служить зв’язком між капілярним витоком і коагуляцією, воно може перешкоджати його ролі як регулятора запалення через захоплення цитокінів. Цитокіновий шторм є добре відомим виявленням при хантавірусних інфекціях. Рівні IL-1, IL-6, IL-1Ra та TNF- явно підвищені при гострій PUUV-інфекції, а екскреція IL-6 із сечею пов’язана з кількістю протеїнурія захворювання [34,36]. Правдоподібним поясненням є те, що гіперглікемія сприяє пошкодженню ендотелію, спричиненому вірусною інфекцією, що призводить до більш серйозної тромбоцитопенії, запалення та капілярного витоку. Цукровий діабет сприяє розвитку ГПН. Цікаво, що навіть транзиторна гіперглікемія була пов’язана з ГПН у клінічних та експериментальних умовах, причому найбільш помітні пошкодження проявляються внирковийтрубочки [8,9,37]. PUUV інфікуєнирковийтубулярних клітин і гістологічно виявляється гострий тубулоінтерстиціальний нефрит. Можна припустити, що зміни концентрації глюкози можуть ще більше посилити тубулоінтерстиціальне пошкодження при PUUV-інфекції [2]. Очевидна залежність від дози спостерігалася, коли маркери капілярного витоку, кількість тромбоцитів і кількість лейкоцитів крові були згруповані відповідно до квартилів максимальної концентрації глюкози в плазмі (рис. 1A–E). Однак максимальні концентрації креатиніну в плазмі відповідали в найнижчому та найвищому квартилях максимальної концентрації глюкози в плазмі (рис. 1F). Ця розбіжність може бути пов’язана з порушенням глюконеогенезу в ушкоджених проксимальних канальцевих клітинах нирки. Під час голодування та навіть у стресових ситуаціях глюконеогенез у нирках виробляє до 40 відсотків системно доступної глюкози [38]. Було виявлено, що ішемічно-реперфузійне пошкодження порушує глюконеогенез у нирках, механізм, який не був повністю компенсований печінкою [38]. Інше можливе пояснення полягає в тому, що під час ГПН анорексія, нудота та блювота могли вплинути на рівень глюкози. Загалом зв’язок між концентрацією глюкози в плазмі та ГПН є складним.
Дане дослідження є спостережним. Вимірювання концентрації глюкози в плазмі ґрунтувалося на клінічній значущості замість систематичного відбору проб. Для підтвердження поточних результатів потрібне проспективне дослідження. Проте наші результати підтверджуються попередніми висновками, які демонструють, що вірусні інфекції можуть впливати на метаболізм глюкози [18, 20–22], і що як інфекція, так і концентрація глюкози в плазмі можуть сприяти патогенезу капілярного витоку, тромбоцитопенії та ГПН [8, 9]. ,27,28]. Таким чином, незначні зміни рівня глюкози в плазмі у гострохворих пацієнтів служать біомаркерами тяжкості захворювання при PUUV-інфекції. Дане дослідження включало лише пацієнтів, які перебували на стаціонарному лікуванні. Не вдалося з’ясувати, чи застосовні результати до людей із легким перебігом захворювання.
ВисновкиМи описали тут новий висновок про те, що рівні глюкози в плазмі пов’язані з клінічними, лабораторними та радіологічними маркерами посиленого капілярного витоку, тромбоцитопенії, запалення та гострого запалення при ПУУВ-інфекції. Необхідні подальші дослідження, щоб дослідити як механізм гіперглікемії, так і можливу патофізіологічну роль глюкози в плазмі, що стоїть за цими відкриттями.
