Націлювання на енергетичні шляхи при захворюваннях нирок: роль сіртуїнів, AMPK і PGC1, частина 2
Apr 18, 2023
PGC1 і фіброз нирок
Згідно з відповідними дослідженнями,цистанчеце традиційна китайська трава, яку століттями використовували для лікування різних захворювань. Науково доведено, що він володієпротизапальні ліки, проти старіння, іантиоксидантнийвластивості. Дослідження показали, що цистанка корисна для пацієнтів, які страждають відзахворювання нирок. Діючі речовини цистанки відомізменшити запалення,покращують роботу нирокі відновитипорушені клітини нирок. Таким чином, інтеграція цистанхи в план лікування захворювання нирок може запропонувати пацієнтам великі переваги в управлінні їхнім станом. Цистанхе допомагає зменшити протеїнурію, знижує рівень BUN і креатиніну, а також зменшує ризик подальшогоураження нирок. Крім того, цистанхе також допомагає знизити рівень холестерину та тригліцеридів, що може бути небезпечним для пацієнтів із захворюваннями нирок.
Антиоксидантні та антивікові властивості цистанчі допомагаютьзахистити ниркивід окислення та пошкодження, викликаного вільними радикалами. Цепокращує здоров'я нирокі знижує ризики розвитку ускладнень. Цистанхе також допомагаєпідвищити імунну систему,який необхідний для боротьби з нирковими інфекціями та зміцнення здоров’я нирок. Поєднуючи традиційну китайську фітотерапію та сучасну західну медицину, люди, які страждають на захворювання нирок, можуть мати більш комплексний підхід до лікування захворювання та покращення якості життя. Цистанхе слід використовувати як частину плану лікування, але не використовувати як альтернативу звичайним медичним методам лікування.
Натисніть «Який цистанш найкращий».
Для отримання додаткової інформації:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
PGC1 та його активатори також беруть участь у прогресуванні фіброзної хвороби нирок. Транскриптомний аналіз тканини нирок людини та миші з фіброзом та без нього показав, що фіброзна тканина має нижчу експресію PGC1 та ферментів окислення та вищий вміст ліпідів, ніж у контрольній групі.15 Подальше дослідження показало, що профіброзний цитокін, TGF 1, пригнічує PGC1.15 Інше дослідження Дослідження зразків ниркової біопсії пацієнтів із цукровим діабетом з і без DKD показало, що TLR4 і NFκ були високо експресовані у хворих нирках і були пов’язані з пригніченням PGC1. Інгібування TLR4 або NFκ відновлювало PGC1 і покращувало фіброзний фенотип у мишей з діабетом db/db.121 Ще одне дослідження виявило підвищену експресію фосфодіестерази 4 (PDE4) у фіброзній нирковій тканині на моделі обструкції сечоводу миші як рушійну силу пригнічення PGC1 через передачу сигналів цАМФ і показали, що інгібування PDE4 за допомогою siRNA або селективного інгібітора PDE4, роліпраму, послаблює фіброз.122 Нарешті, було показано, що тривала сигналізація шляхів розвитку, таких як Notch, сприяє розвитку фіброзу шляхом пригнічення PGC1 та інших генів, залучених до окислення жирних кислот. Надмірна експресія сигналізації Notch призвела до серйозного фіброзу в мишачих моделях, тоді як надмірна експресія PGC1 пом’якшила фіброз, індукований Notch.123
Незалежно від зовнішнього пригнічення, дефіцит PGC1 у нокаутних мишей призвів до спонтанного тубулоінтерстиціального запалення з підвищеною експресією запальних цитокінів і рецепторів, таких як IL-6 і TNF, які незалежно пов’язані з розвитком фіброзу.99 Подібним чином, генетична надмірна експресія PGC1, фармакологічна активація AMPK і фармакологічний агонізм мішеней PGC1, PPAR або PPAR, захищають від прогресування фіброзу.15, 91, 124, 125 Мало відомо про механізми, які використовує PGC1 для послаблення прогресування фіброзу. У культивованих клітинах надмірна експресія PGC1 пригнічувала передачу сигналів TGF 1/Smad, основний шлях, пов’язаний з прогресуванням фіброзу.126 Примітно, що TGF 1 сам по собі пригнічує PGC1, ймовірно, створюючи підсилювальну петлю зворотного зв’язку для нормального здоров’я, яка перемикається у відповідь на профіброзні стимули. .127 Хоча це обговорюється, епітеліально-мезенхімальний перехід (ЕМТ) може відігравати певну роль у патогенезі фіброзу нирок. ЕМТ асоціюється з широкомасштабною мітохондріальною дисфункцією, включаючи підвищений клітинний окислювальний стрес, втрату потенціалу мітохондріальної мембрани, зниження мітохондріальної ДНК та зниження експресії комплексів ETC — усі функції, які регулюються PGC1.128 Інгібування реплікації мітохондрій викликає ЕМТ, тоді як надмірна експресія PGC1 запобігав ЕМТ у клітинах, оброблених альдостероном.128
Існує оптимізм, що шляхи, пов’язані з PGC1, можуть бути клінічно корисними мішенями для запобігання фіброзу нирок. Однак фіброзні захворювання менш імовірно вирішуються за допомогою невідкладної терапії, і наразі існує серйозна нестача даних щодо вивчення віддалених наслідків пов’язаних із PGC1 - змін метаболізму мітохондрій. Це необхідно буде вирішити до того, як будуть розроблені хронічні методи лікування фіброзу для клінічного використання.
PGC1 і NAD плюс метаболізм
PGC1 регулює НАД плюс біосинтез. Як окисно-відновний кофактор NAD plus бере участь у більшості основних шляхів енергетичного метаболізму, включаючи гліколіз, цикл лимонної кислоти, окислення жирних кислот і ETC. NAD plus також відіграє важливу роль як субстрат для ферментів, які виконують посттрансляційні модифікації білків. NAD plus може біосинтезуватися трьома шляхами. Більшість NAD plus утворюється через шлях відновлення, який переробляє NAD plus через ніацинамід (NAM), але NAD plus також синтезується з ніацину за допомогою шляху Прейса-Хандлера або з триптофану за допомогою шляху біосинтезу de novo. Метаболомічний аналіз досліджував, які метаболіти були різною кількістю в ішемічних нирках і нирках з нокаутом PGC1. І ішемічні нирки, і нирки з нокаутом PGC1 мали дефіцит NAM і NAD плюс. Навпаки, миші з трубчастою специфічною гіперекспресією PGC1 мали підвищений NAM. Крім того, додавання NAM у мишей з нокаутом PGC1 було достатнім для відновлення нормального рівня NAD плюс, запобігання ішемічному ГПН і нормалізації пов’язаного з ГПН накопичення ниркового жиру.10 Секвенування РНК, яке порівнювало нирки з гіперекспресією PGC1 з пошкодженими нирками після ішемії та нирками з нокаутом PGC1, показало, що PGC1 Експресія була пов’язана з підвищеними рівнями транскриптів майже всіх ферментів у de novo NAD плюс біосинтетичний шлях, тоді як ці ферменти були пригнічені в пошкоджених нирках і нирках з нокаутом PGC1.10 Метаболомічні зразки сечі зразків ГПН людини згодом показали ознаки de novo NAD плюс біосинтетичні порушення зі специфічним пригніченням хінолінатфосфорибозилтрансферази (QPRT), ферменту, що є вузьким місцем шляху.82 Нокаути QPRT у мишей були дефіцитом NAD плюс і страждали від гіршого ураження нирок після IRI. Доповнення рівнів NAD плюс NAM через шлях порятунку та, таким чином, в обхід пригніченого шляху, пом’якшило AKI як у мишей з дефіцитом QPRT, так і в невеликому пілотному рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні на людях, яким проводили кардіохірургію.82
На додаток до біосинтетичного порушення, НАД плюс, ймовірно, споживається з більшою швидкістю під час ГПН, сприяючи виснаженню НАД плюс. Полі-АДФ-рибополімерази (PARP) реагують на стрес як механізм відновлення ДНК і розщеплюють NAD plus. PARPs були активовані в моделі септичного AKI у кроликів і були пов’язані зі зниженням ATP і NAD плюс. Інгібування PARP покращує рівні НАД плюс і АТФ і пом’якшує ГПН.129 Подібним чином сиртуїни споживають НАД плюс, зв’язок, який може пояснити багато подібних знахідок між посиленням НАД плюс і активацією сіртуїну, що сприяє довголіттю в експериментальних системах. Сиртуїни активують PGC1, який, у свою чергу, стимулює біосинтез NAD плюс, таким чином створюючи тонкий баланс споживання та виробництва, який жорстко регулює рівні NAD плюс (рис. 5).
Хоча зрозуміло, що рівні НАД плюс важливі для клітинного здоров’я та стійкості проти пошкоджень нирок і що PGC1 відіграє вирішальну роль у цьому регулюванні, про метаболізм і регуляцію НАД плюс ще потрібно багато чого дізнатися. Еволюційна надмірність у шляхах біосинтезу NAD плюс натякає на критичну потребу в тому, щоб цей кофактор вироблявся надійно, а також демонстрував точно регульоване виробництво. Цікаво, що біосинтетичний шлях de novo НАД плюс становить лише приблизно 10 відсотків загального виробництва НАД плюс130, але при ГПН цей шлях спеціально знижується до ступеня, що стає клінічно значущим. Подібним чином мутації в цьому інакше незначному шляху були пов’язані з аномаліями розвитку нирок,131–133 тоді як мутації в нікотинамідмононуклеотид аденілілтрансферазі 1 (NMNAT1) шляху порятунку не пов’язані з нирковими аномаліями, незважаючи на більш значний внесок цього шляху в накопичення НАД плюс і інші клінічні результати у цих пацієнтів, що відповідають дефіциту NAD плюс.134 Розплутування індивідуальних впливів різних шляхів синтезу NAD плюс, незважаючи на їх надлишковість, і з’ясування етіології критичного впливу шляху de novo на нирки буде важливим для розуміння повний охоплення PGC1.
Фармакологічне націлювання шляху AMPK/Sirtuin/PGC1
Як обговорювалося вище, багато фармакологічних агентів впливають на ефектори вище або нижче за течією PGC1. AICAR і ресвератрол є двома з найбільш широко вивчених агентів, які стимулюють активатори PGC1. AICAR, агоніст AMPK, підвищує експресію PGC1 і, як було показано, знижує тяжкість опосередкованого цисплатином ГПН,44 ІРІ,103 фіброзної активації міофібробластів,124 і асоційованої з гіперглікемією дисфункції аутофагії.92 Ресвератрол є відомим природним продуктом, який активує сиртуїни. У моделях захворювань нирок ресвератрол підвищував експресію AMPK і PGC1 і пом’якшував діабетичну нефропатію. 107, 111, 112 Подібним чином ресвератрол зменшив профіброзну передачу сигналів47 і ниркові рубці в мишачій моделі фолієвої кислоти.64 У моделі AKI ресвератрол зменшив тяжкість токсичного ураження або IRI101, 102, 135 і відновив мітохондріальну дихальну здатність після геморагічного шоку. 136
Додавання NAD плюс було також продемонстровано як метод досягнення PGC1 -подібної ренопротекції шляхом посилення наступних ефектів. Рівень НАД плюс знижується при пошкодженні нирок через порушення біосинтезу та збільшення споживання НАД плюс. Лікування NAM не тільки відновлювало рівні NAD плюс у мишей після ішемічного пошкодження, але також зменшувало накопичення ниркового жиру та ниркову недостатність, пов’язану з ішемією та пошкодженням цисплатином.10 У невеликому плацебо-контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні пероральний NAM посилював біосинтез NAD плюс і зменшував ГПН після кардіохірургічного втручання.82 Інший прекурсор NAD плюс нікотинамідний мононуклеотид (NMN) захищав мишачі нирки від вікової сприйнятливості ГПН шляхом відновлення активності SIRT1,60 тоді як NAM захищав мишей від фіброзу, пов’язаного з обструкцією сечоводу, і знижував експресію фіброзних білків у TGF -стимульовані клітини.137
Було показано, що багато інших агентів впливають на активність PGC1 через менш чіткі механізми. Салідрозид, активний компонент рослини родіоли рожевої, і гліциризинова кислота з кореня солодки призвели до збільшення SIRT1 і PGC1 і захистили мишей від діабетичної нефропатії.138, 139 Інше дослідження показало, що мелатонін також може стимулювати активність AMPK і експресію PGC1 для захисту. мишей від діабетичного ураження нирок.140 Показано, що агоністи рецептора серотоніну 5HT1F збільшують мітохондріальні білки, збільшують PGC1 і прискорюють відновлення нирок після IRI.141 Екстракти зеленого чаю також підвищують PGC1 і захищають мишей від ураження нирок, викликаного циклоспорином.142
Однак, незважаючи на багато доступних і багатообіцяючих варіантів модуляції цих енергетичних шляхів для захисту від гострого та хронічного захворювання нирок, жодне лікування не просунулося в клінічну практику. Багато з наведених вище підходів не мають необхідної специфіки для модуляції PGC1. Крім того, доступні лише обмежені дані про довгострокові наслідки активації PGC1. Яскравим прикладом цієї проблеми є нирка. Клітини ниркових канальців добре реагують на надлишкову експресію PGC1 з гострим захистом від пошкодження, тоді як подоцити в межах того самого органу відчувають шкідливу гіперпроліферацію у відповідь на надлишкову експресію PGC1. Тим не менш, ті самі подоцити, які погано реагують на надмірну експресію PGC1, здається, добре реагують на активатори PCG1 вище за течією або агонізм PPAR. Проблеми з націлюванням на PGC1 у нирках також поширюються на інші органи. Наприклад, гіперекспресія серцевого PGC1 зменшує патологічне ремоделювання старіючого серця в деяких дослідженнях,143 тоді як це призводить до дилатаційної кардіоміопатії144 та знижує толерантність до серцевої ішемії145 в інших. Таким чином, довгострокові серцеві ефекти системного введення активатора PGC1, націленого на ниркову хворобу, можуть перешкоджати клінічному розвитку. Ці приклади підкреслюють важливість продовження ідентифікації механізмів, що лежать в основі осі AMPK-Sirtuin-PGC1.
Висновки
Завдяки численним дослідженням було встановлено чіткий зв’язок між здоров’ям мітохондрій і стійкістю нирок до ГПН, захворювань клубочків і фіброзу. Ключові регулятори здоров’я мітохондріального пулу, а саме AMPK, сіртуїни та PGC1, стають багатообіцяючими терапевтичними мішенями. Перешкода, яку тепер потрібно подолати, полягає в тому, щоб безпечно перенести ці ідеї з лавки на ліжко. Для цього потрібно продовжувати розкручувати складну мережу, що з’єднує всі ці регулятори. Можливо, замість того, щоб орієнтуватися на головні регулятори, такі як AMPK і PGC1, більш безпечні терапії можуть виникнути завдяки більшому розумінню ефекторів нижнього рівня. Існує також велика потреба у розумінні ролі цих ефекторів у органах і клітинах, оскільки окремі тканини по-різному реагують на метаболічну терапію на основі їхніх вроджених потреб у виробництві палива та енергії. Загалом мета призначення метаболічної реабілітації як форми ниркової терапії, що обертається навколо PGC1 та його регуляторів, має величезні перспективи.
Енергетичні шляхи та нові ниркові препарати: інгібітори SGLT2 та стабілізатори HIF
Хоча вони ще не пов’язані з віссю AMPK-Sirtuin-PGC1, два нових класи препаратів, ймовірно, сприятливо впливатимуть на нирковий метаболізм. Інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) зараз широко використовуються для лікування діабету 2 типу шляхом інгібування ниркової реабсорбції глюкози. Було показано, що інгібітори SGLT2 зменшують ГУН, прогресування до термінальної стадії ниркової недостатності та смерть.146 Окрім покращеного глікемічного контролю, захист нирок може бути забезпечений метаболічними змінами в клітинах ниркових канальців. Недавнє дослідження показало, що діабет призводить до гіперактивації комплексу mTOR 1, що спричиняє перехід виробництва АТФ від ліполізу до кетозу в проксимальних канальцях. Інгібітори SGLT2 підвищували рівень кетонових тіл, що зменшувало пов’язане з діабетом зниження ниркового АТФ і нефропатію у мишей.147 В іншому дослідженні використовувалася мас-спектрометрія зображення, щоб показати, що метаболіти циклу Кребса аномально накопичуються в корі нирок діабетичних мишей, що відображає посилене використання цього шляху. метаболізувати надлишок глюкози. Інгібування SGLT2 повернуло профіль метаболітів назад до співвідношень дикого типу, в якому найбільші фракції метаболітів були отримані від гліколізу.148 Нарешті, дані клітин ниркових канальців показали, що як інсулін, так і реабсорбція глюкози пригнічують глюконеогенез шляхом зниження SIRT1-опосередкованого PGC1 активація та інгібування SGLT2 скасували цей ефект.149
Інгібітори пролілгідроксилази фактора, що індукує гіпоксію (HIF), звані стабілізаторами HIF, які зараз використовуються менш широко, але з’являються як потужний клас препаратів для лікування анемії, пов’язаної з ХХН, також мають метаболічний ефект у нирках. У культурі клітин ниркових канальців і нирках щурів, які отримували стрептозотоцин, стабілізатори HIF знижували потік циклу Кребса і посилювали базальний гліколіз.150 Було показано, що функціонально стабілізатори HIF зменшують альбумінурію на моделях гризунів із діабетом і зменшують накопичення продуктів перекисного окислення ліпідів.150 , 151
Орієнтація на енергетичні шляхи клітин ниркових канальців може виявитися корисною для лікування низки захворювань нирок. Майбутні дослідження інгібіторів SGLT2 і стабілізаторів HIF можуть виявити нові зв’язки з віссю AMPK-SIRT-PGC. Незважаючи на це, поява цих двох класів ліків передбачає можливість застосування ідей енергетичного метаболізму до ниркової фармакології.
Фінансова підтримка:
AJC підтримується грантом NIH K12-HD000850. Лабораторія SMP підтримується грантами Національного інституту здоров’я: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; та R01-HL125275
Для отримання додаткової інформації: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501