Сиртуїни в здоров'ї та хворобах нирокⅤ

Хронічна хвороба нирок і фіброз

Незалежно від початкової причини, наслідком майже всіх прогресуючих хронічних захворювань нирок (ХНН) є поширений фіброз як первинне патологічне явище. У моделі щурів із ХХН біосинтез NAD+ був значно знижений, що вказує на те, що активність SIRT також порушена, в тому числі пов’язана з їх антифіброзними механізмами.

Натисніть на Cistanche для хвороби нирок

Повідомлялося, що експресія SIRT1 була знижена в зразках ниркової біопсії пацієнтів із фокальним сегментарним гломерулосклерозом. Приглушення SIRT1 може посилити фіброз у мишей з односторонньою обструкцією сечоводу (UUO), тоді як стимулювання SIRT1 за допомогою медикаментозного втручання або генетичних маніпуляцій може мати протизапальну дію та зменшувати накопичення матричного білка в експериментальних моделях прогресуючої фіброзної нефропатії. Антифіброзна активність SIRT1 пов’язана з його здатністю пригнічувати сигнальний шлях TGF через регуляцію білків Smad. SIRT1 деацетилює Smad3 і Smad4, тим самим порушуючи транскрипцію профіброзних генів, включаючи колаген IV типу, фібронектин і матриксну металопротеїназу 7 (MMP7). Додаткові антифіброзні ефекти SIRT1 пояснюються його здатністю модулювати функцію ендотеліальних клітин. У мишей цілеспрямована делеція SIRT1 в ендотелії призводить до порушення вазодилатації внаслідок зниження регуляції матриксної металопротеїнази 14 (MMP14), стимуляції осі HIF2 – Notch1 і вивільнення протеолітичних фрагментів ендотеліального глікокаліксу. і сприяють фіброзу.

Також було показано, що SIRT6 має захисну дію на інтерстиціальний фіброз нирок. У мишей SIRT6 посилюється після фіброзного ураження та взаємодіє з -катеніном. Отриманий комплекс зв’язується з промотором цільового гена фіброгенного катеніну та запобігає його транскрипції через SIRT6-залежне деацетилювання гістонів. Крім того, надмірна експресія SIRT6 запобігає інтерстиціальному фіброзу нирок у мишей, яких годували дієтою з високим вмістом аденіну, шляхом зниження регуляції гомеодоменної взаємодії протеїнкінази 2 (HIPK2), яка діє на різні профіброзні шляхи. верхньої течії. У клітинах ниркових канальців глікогенсинтаза кіназа 3 (GSK3) фосфорилює SIRT6, щоб запобігти його протеасомній деградації, таким чином створюючи антифіброзний ефект.

Мітохондрії є ключовими факторами фіброзу в органах, включаючи нирки. Було показано, що SIRT3 має антифіброзну дію на серце, але мало відомо про його роль у фіброзі нирок. У мишей із дефіцитом Sirt3- зростає залежний від віку нирковий фіброз, можливо, через посилення сигналізації TGF і гіперацетилювання GSK3, що зрештою призводить до активації Smad3. У мишей із дефіцитом Sirt3- знижені рівні Opa1 і Mfn1 і підвищені рівні Drp1, що призводить до поділу мітохондрій, що пов’язано з дисфункцією нирок і фіброзом. Інше дослідження показало, що знижена експресія SIRT3 супроводжується посиленням мітохондріального ацетилювання в клітинах ниркових канальців на ранніх стадіях ниркового фіброзу. Ацетиломний аналіз клітин ниркових канальців моделі UUO показує, що SIRT3-опосередковане деацетилювання піруватдегідрогенази Е1 (PDHE1) на лізині 385 відіграє ключову роль у метаболічному перепрограмуванні, пов’язаному з ефектом фіброзу нирок. Хонокіол активує SIRT3 для запобігання фіброзу нирок, спричиненого UUO, шляхом регулювання мітохондріальної динаміки та сигнального шляху NF-κB–TGF- 1–Smad. Також було показано, що SIRT3 деацетилює KLF15, негативний регулятор синтезу білка позаклітинного матриксу, у подоцитах. Надмірна експресія SIRT3 в ендотеліальних клітинах захищає від асоційованого з діабетом фіброзу нирок у мишей з фіброзним фенотипом. І навпаки, дефіцит Sirt3 в ендотеліальних клітинах індукує метаболічне перепрограмування, яке стимулює TGF-Smad3-залежний мезенхімальний перехід у канальцевих епітеліальних клітинах.

Інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) є ефективним засобом лікування, який зменшує прогресування ХХН у людей. Повідомлялося, що інгібітор SGLT2 канагліфлозин відновлює експресію SIRT3 і покращує перехід епітелію в мезенхіму у щурів з гіпертонічним ураженням нирок. Інгібітори SGLT2 викликають характерну картину сприятливих ефектів, включаючи зниження окисного стресу, відновлення здоров’я мітохондрій, посилення мітохондріального біогенезу, зменшення прозапальних і профіброзних шляхів, а також підтримання цілісності та активності клітин і органів. Ренопротекторні ефекти інгібіторів SGLT2 можуть бути скасовані шляхом спеціального інгібування аутофагії та AMPK, що свідчить про те, що SIRT3 може відігравати певну роль у цих захисних механізмах.

Кальцифікація судин

Кальцифікація судин відбувається в інтимі та середній частині судинної мережі і характеризується потовщенням і втратою еластичності стінок м’язових артерій. Висока поширеність кальцифікації судин сприяє серцево-судинній захворюваності та смертності пацієнтів із ХХН. Механізм кальцифікації судин при ХХН до кінця не вивчений, і розвиток цільової терапії є незадовільним. Нові дані свідчать про те, що SIRT можуть відігравати важливу роль у патогенезі кальцифікації судин.

Повідомлялося, що SIRT1 знижується в аорті старих мишей, що призводить до експресії підгрупи факторів SASP, включаючи молекулу кісткового морфогенетичного протеїну 2 (BMP2), що сприяє розвитку кісток, і клітини гладкої мускулатури судин (VSMC). старіння. У моделі щурів із ХХН природний поліамін спермідин підвищує регуляцію SIRT1 і послаблює кальцифікацію судин.

SIRT6 значно знижується в тканині радіальної артерії у пацієнтів із ХХН і кальцифікацією судин. Крім того, видалення SIRT6 у VSMCs посилювало кальцифікацію судин у мишей із ХХН. SIRT6 зв’язується та деацетилює транскрипційний фактор 2 (Runx2), який відіграє роль у диференціації остеобластів та морфогенезі кісток, прискорюючи його деградацію та обмежуючи остеогенну трансдиференціацію VSMC.

У моделі щурів із ХХН підвищення рівня білка SIRT3 може покращити функцію мітохондрій, пригнічувати мітохондріальний окислювальний стрес і обмежувати кальцифікацію VSMC. Ці захисні ефекти можуть бути пов’язані зі здатністю SIRT3 регулювати передачу сигналів AMPK 187.

полікістоз нирок

Аутосомно-домінантний полікістоз нирок (ADPKD) – це генетичне захворювання, спричинене поліцистином-1 (PKD1) або поліцистином-2 (PKD2). Спричинене мутацією, приблизно 1 із 400–1,{{8} } людей постраждали. ADPKD характеризується численними двосторонніми нирковими кістами, які заміщають нормальну ниркову тканину, що призводить до ниркової недостатності.

Потенційна патогенна роль SIRT у ADPKD знаходиться на ранній стадії. Проте було показано, що глушіння або фармакологічне інгібування SIRT1 зменшує утворення кіст у мишей. Шкідливі ефекти SIRT1 при ADPKD пояснюються його функцією інгібування білка-супресора пухлини ретинобластоми (Rb) і р53, таким чином сприяючи тривалому росту епітеліальних клітин і утворенню кіст. На основі цих висновків було перевірено ефективність перорального нікотинаміду, високодозового інгібітора SIRTs, у пацієнтів із ADPKD. Дослідження показало, що дієтичні добавки з нікотинамідом були безпечними та переносимими, але не мали позитивного ефекту; не було різниці в зміні загального об’єму нирки з поправкою на зріст між групами нікотинаміду та плацебо після 12 місяців лікування.

аутоімунне захворювання

Потенційна роль SIRT в аутоімунних захворюваннях є новою областю, про яку наразі мало даних. Однак доклінічні та клінічні дослідження показують, що SIRT1 відіграє певну роль у патогенезі різних аутоімунних захворювань. Рівні мРНК SIRT1 і білка в сечі пацієнтів з активним вовчаковим нефритом були значно вищими, ніж у пацієнтів у ремісії та здорових людей. Крім того, експресія SIRT1 тісно пов’язана з антитілами проти дволанцюгової ДНК (dsDNA) у пацієнтів із системним червоним вовчаком із нефритом і без нього. Одне дослідження проаналізувало зразки периферичної крові 367 пацієнтів із СЧВ і 290 здорових осіб і виявило, що варіант промотору SIRT1 rs3758391 змінює захворюваність і що алель rs3758391 T є фактором ризику вовчакового нефриту. У мишей MRL/lpr, схильних до вовчакового нефриту, введення короткоінтерферуючої РНК (siRNA) SIRT1 зменшувало патологічні пошкодження, рівні антитіл проти дцДНК і відкладення IgG у нирках. SIRT1 сильно експресується в наивних В-клітинах і може епігенетично регулювати відповіді антитіл шляхом деацетилювання гістонів і негістонів.

Старіння нирок

Нирки дуже чутливі до процесу старіння і з віком стають більш сприйнятливими до гострих і хронічних пошкоджень. Доклінічні дослідження виявили, що ниркова активність SIRT1 знижується з віком, що супроводжується втратою внутрішньоклітинних пулів NAD+, що призводить до збільшення мітохондріального набряку та руйнування крист. Обмеження калорій покращило мітохондріальні аномалії у літніх мишей із Sirt1-компетентністю, але не1-з дефіцитом Sirt, а цілеспрямоване видалення Sirt1 у подоцитах прискорило пошкодження нирок і клітинне старіння у літніх мишей. Подібним чином, нокаут гена Sirt1 може призвести до передчасного старіння ендотеліальних клітин, тоді як введення активатора Sirt1 або мононуклеотиду нікотинаміду-попередника NAD+ може підвищити еластичність нирок у мишей під час старіння. Обмеження калорій також може збільшити експресію SIRT6, послабити передачу сигналів NF-κB і покращити функцію нирок у літніх мишей. Що стосується SIRT3, фенотип, що сприяє довголіттю мишей без рецептора ангіотензину типу IA (AT1AR), паралельний експресії Nampt і Sirt3 в клітинах ниркових канальців, з підвищеною щільністю мітохондрій і зниженим окисним стресом.

Націлювання на сіртуїни

Враховуючи значні переваги для здоров’я, які надають SIRT, відкриття сполук, що активують сіртуїн (STAC), є головною метою в цій галузі (табл. 3). Першим ідентифікованим STAC був ресвератрол, який, як вважають, активує SIRT1, діючи як алостеричний модулятор і знижуючи КМ NAD+ і ацетильованих пептидів, хоча цей механізм дії є суперечливим. Близько 200 клінічних випробувань ресвератролу знаходяться на різних стадіях завершення. У більшості захворювань, для яких було перевірено ресвератрол, лікування має нейтральний ефект. Основною причиною цього відсутності захисту є обмежена біодоступність ресвератролу, яка є основною перешкодою для терапевтичного застосування цієї сполуки. Щоб подолати це обмеження, були розроблені синтетичні невеликі молекули для стимуляції SIRT з більшою спорідненістю, ніж ресвератрол. Однак цей підхід є складним, оскільки інгібітори ферментів часто легше розробити, ніж активатори. Інгібітори ферментів зазвичай діють шляхом прямого втручання в каталітичний сайт, тоді як для належного функціонування активаторів потрібен алостеричний сайт зв’язування, відмінний від субстрату. На сьогоднішній день було показано, що чотири синтетичні STAC, SRT1720, SRT2104, SRT2183 і SRT3025, підвищують активність SIRT1 і обмежують пошкодження нирок у різних експериментальних моделях, а SRT2104 і SRT3025 почали клінічні випробування. Наразі більшість із цих випробувань дали нейтральні результати. Проте деякі випробування SRT2104 повідомляли про сприятливий вплив на ліпідний профіль у пацієнтів з діабетом 2 типу, гістологію шкіри у пацієнтів з псоріазом, а також спричинене ліпополісахаридом запалення та коагуляцію у здорових людей. З синтетичними STAC виникло кілька проблем безпеки, наприклад, повідомлялося, що SRT3025 викликає потенційно смертельні проаритмії.

Іншим способом підвищення ферментативної активності SIRT є додавання малих молекул, які підвищують рівень NAD+, таких як екзогенний NAD+ або його попередники. Біодоступність NAD+ також можна збільшити шляхом блокування розпаду NAD+, наприклад, інгібуванням NADase CD38. Інгібітор CD38 TNB-738 одночасно зв’язує два різні епітопи CD38 і може ефективно пригнічувати активність ферменту CD38 in vitro, що призводить до підвищення внутрішньоклітинних рівнів NAD+ і активності SIRT. Наявні дані клінічних випробувань свідчать про те, що лікування, спрямоване на NAD, є безпечним. Однак цьому підходу бракує селективності ізоформи SIRT, що може перешкоджати його придатності як терапевтичної сполуки.

Висновок і прогноз на майбутнє

З моменту першого відкриття SIRT розуміння цього сімейства білків стає все більш повним. У той час як початкові дослідження були зосереджені на визначенні ключових субстратів для ферментативної активності SIRT, наступні дослідження підтвердили ідею, що SIRT регулює функціональні кластери цільових білків для оркестрування скоординованих фізіологічних реакцій у різноманітних клітинних процесах, включаючи метаболізм, окислювальний стрес і стимуляцію, виживання клітин і стабільність геному. Існуючі дані свідчать про те, що SIRT є критично важливими для збалансування безлічі стресорів у метаболічно активних органах, включаючи нирки, впливаючи на фізіологію та патофізіологію. Поглиблене розуміння складної регуляції метаболічних і неметаболічних шляхів за допомогою SIRT у різних типах ниркових клітин може надати унікальну можливість визначити нові мішені для лікування широкого спектру захворювань нирок. Втручання, націлені на SIRT, мають великий потенціал у лікуванні захворювань нирок і боротьбі з віковими захворюваннями нирок, про що свідчить потужний вплив STAC на експериментальних моделях. На жаль, інтенсивні зусилля в доклінічних дослідженнях дали лише кілька малих молекул у клінічних дослідженнях. Трансляція модуляторів SIRT із лабораторних досліджень у клініку ускладнюється відсутністю селективних сполук-кандидатів, націлених на окремі підтипи SIRT, а також помірною ефективністю, обмеженою біодоступністю та поганими фармакокінетичними та фармакодинамічними профілями існуючих кандидатів. перешкоджати. Ранні клінічні дані про SRT2104 при метаболічних розладах, псоріазі та запаленні забезпечують серйозну підтримку для продовження досліджень нових активаторів SIRT. У майбутньому цю терапію, націлену на SIRT, потенційно можна буде використовувати для збільшення середньої тривалості здоров’я людей.

Як цистанхея лікує захворювання нирок?

Цистанхеце традиційний китайський фітопрепарат, який століттями використовувався для лікування різних захворювань, у тому числінирказахворювання. Його отримують із висушених стебелЦистанхеdeserticola, рослина, що походить із пустель Китаю та Монголії. Основними діючими компонентами цистанхи єфенілетаноїдглікозиди, ехінакозид, іактеозид, які, як було встановлено, сприятливо впливають на здоров’я нирок.

Захворювання нирок, також відоме як захворювання нирок, — це стан, при якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів і токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів і ускладнень. Цистанхе може допомогти лікувати захворювання нирок за допомогою кількох механізмів.

По-перше, було виявлено, що цистанка має сечогінні властивості, тобто вона може збільшити вироблення сечі та допомогти вивести відпрацьовані продукти з організму. Це може допомогти полегшити навантаження на нирки та запобігти накопиченню токсинів. Стимулюючи діурез, цистанх може також допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Крім того, було показано, що цистанх має антиоксидантну дію. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів і антиоксидантним захистом організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювання нирок. допомагають нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетаноїдні глікозиди, виявлені в цистанці, були особливо ефективними в поглинанні вільних радикалів і інгібуванні перекисного окислення ліпідів.

Крім того, виявлено, що цистанх має протизапальну дію. Запалення є ще одним ключовим фактором у розвитку та прогресуванні захворювання нирок. Протизапальні властивості цистанхи допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів і пригнічують активацію обов’язкових шляхів запалення, таким чином полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, було показано, що цистанх має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Цистанхе допомагає регулювати імунну відповідь шляхом модулювання виробництва та активності імунних клітин, таких як Т-клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Крім того, виявлено, що цистанх покращує функцію нирок, сприяючи регенерації клітин ниркових трубок. Епітеліальні клітини ниркових канальців відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів і електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть пошкоджуватися, що призводить до порушення функції нирок. Здатність цистанхи сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити правильну функцію нирок і покращити загальний стан нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що цистанхед благотворно впливає на інші органи та системи організму. Такий комплексний підхід до здоров’я особливо важливий при захворюваннях нирок, оскільки захворювання часто вражає кілька органів і систем. було показано, що che має захисну дію на печінку, серце та кровоносні судини, які зазвичай уражаються захворюваннями нирок. Підтримуючи здоров’я цих органів, цистанх допомагає покращити загальну функцію нирок і запобігти подальшим ускладненням.

На завершення, цистанхея - це традиційний китайський лікарський засіб на травах, який століттями використовувався для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу та регенеруючу дію, що сприяє покращенню функції нирок і захисту нирок від подальшого пошкодження. цистанка благотворно впливає на інші органи та системи, що робить її цілісним підходом до лікування захворювань нирок.