Сиртуїни в здоров'ї та хворобах нирокⅡ

Сіртуїни у фізіології ссавців

Початкові дослідження SIRT були зосереджені на виявленні специфічних субстратів для їхньої ферментативної активності, щоб виявити їхній унікальний внесок у різні клітинні процеси. Оскільки розуміння SIRT продовжує розвиватися, нові парадигми припускають, що SIRT регулюють функціональні кластери цільових білків, оркеструючи точно налаштовані фізіологічні реакції в багатьох клітинних процесах, включаючи метаболічну регуляцію, окислювальний стрес, виживання клітин і підтримку стабільності геному. секс. Їх участь у багатогранних біологічних шляхах робить SIRT ключовими регуляторами клітинного гомеостазу.

Натисніть на Cistanche для хвороби нирок

регуляція обміну речовин

SIRT спочатку привернув увагу своїм позитивним ефектом у модулюванні обмеження калорійності, єдиним фізіологічним втручанням для продовження тривалості життя в різних експериментальних моделях. Поглиблені дослідження з’ясували мережу регуляторних білків SIRT, які контролюють енергетичний гомеостаз, показуючи, що всі SIRT різною мірою регулюють клітинний метаболізм.

Потенційна роль SIRT3 у клітинному метаболізмі привернула широку увагу через його помітну мітохондріальну локалізацію. Зокрема, було виявлено, що SIRT3 регулює деацетилювання та транскрипцію кількох мішеней у комплексі електронно-транспортного ланцюга (ETC) через деацетилювання мітохондріального рибосомального білка 10 (MRPL10). SIRT3 координує метаболічний гомеостаз, стимулюючи окислення жирних кислот і виробництво кетонових тіл. Ядерні SIRT також відіграють певну роль у регуляції метаболізму. SIRT1 регулює активність факторів транскрипції, включаючи рецептор, що активується проліфератором пероксисом (PPAR), коактиватор рецептора, активованого проліфератором пероксисом 1- (коактиватор гамма-коактиватора рецептора, активованого проліфератором пероксисом 1-, PGC{{14} } ) і транскрипційні фактори типу O (FOXO), які регулюють численні шляхи, включаючи метаболізм ліпідів, гомеостаз глюкози та глюконеогенез. SIRT6 пригнічує транскрипційну активність фактора 1, індукованого гіпоксією (HIF-1) через деацетилювання H3K9 у промоторі HIF-1, тим самим пригнічуючи експресію генів гліколізу і таким чином слугуючи основним регулятором глюкози гомеостаз. регулюючі фактори. Цей механізм дозволяє SIRT6 підтримувати ефективний потік глюкози в цикл TCA за нормальних умов харчування. Видалення SIRT6 у мієлоїдних клітинах схиляє мишей до непереносимості глюкози та резистентності до інсуліну.

Мітохондріальна динаміка та біогенез

Мітохондрії є всюдисущими органелами, але їхня морфологія та кількість сильно варіюються в різних тканинах і швидко змінюються з надходженням поживних речовин. Мітохондрії існують у динамічних мережах, морфологія яких визначається протилежними подіями поділу та злиття (рис. 3b), суворо контрольованими для регулювання вироблення енергії.

Поділ призводить до поділу мітохондрій, утворюючи мітохондрії меншого розміру, тим самим збільшуючи загальну масу органел і дозволяючи швидко збільшити запас енергії. Однак менші мітохондрії мають підвищену сприйнятливість до деполяризації мембрани та окисного пошкодження. Молекулярний механізм поділу включає залучення цитоплазматичного білка 1 (Drp1), пов’язаного з динаміном, до зовнішньої мітохондріальної мембрани. Drp1 зв’язується з мітохондріальним фактором поділу (Mff), і отриманий комплекс утворює кільцеподібну структуру навколо мітохондрій, розриваючи органели.

На противагу цьому синтез індукує взаємопов’язану мітохондріальну мережу, яка послаблює токсичні ефекти активних форм кисню (АФК), що утворюються під час нормального метаболізму, і сприяє тривалому виробництву енергії. Злиття відбувається через самозбірку ГТФаз, а саме білків злиття мітохондрій (Mfn1 і Mfn2) і оптичної атрофії 1 (Opa1), на внутрішній і зовнішній мітохондріальних мембранах. SIRT1 і SIRT3 сприяють злиттю мітохондрій шляхом безпосереднього деацетилювання Mfn2 і Opa1 відповідно, тоді як SIRT6 сприяє злиттю мітохондрій шляхом запобігання фосфорилюванню Drp1 через Rho-асоційовану протеїнкіназу 1 (ROCK1).

Кількість мітохондрій у клітині також залежить від протилежних процесів біогенезу та мітофагії. Мітохондріальний біогенез - це відродження нових мітохондрій і в основному контролюється PGC1. SIRT1 може регулювати мітохондріальний біогенез шляхом прямої деацетиляції PGC1, тоді як SIRT6 може опосередковано індукувати деацетилювання PGC1. SIRT3 індукує експресію PGC1 залежним від AMP-активованої протеїнкінази (AMPK), тим самим сприяючи мітохондріальному біогенезу.

Мітофагія — це процес контролю якості, який відокремлює пошкоджені мітохондрії від здорових мереж для утилізації. SIRT1 і SIRT3 можуть безпосередньо індукувати серин/треонін-кіназу PTEN-індуковану передбачувану кіназу 1 (PINK1)-залежний від Паркіна мітотичний фагоцитоз, і опосередковано через такі механізми, як деацетилювання FOXO1/3. SIRT1 також знижує експресію рапаміцину (mTOR) у ссавців і індукує мітохондріальний фагоцитоз. SIRT3 опосередковано посилює мітохондріальний фагоцитоз шляхом активації AMPK і збільшення потенціалу мітохондріальної мембрани. На сьогоднішній день не повідомлялося про роль SIRT6 в мітофагії.

окислювальний стрес

Ферменти та субклітинні компартменти, пов’язані з метаболічною регуляцією, часто є найбільшими виробниками АФК, які в кінцевому підсумку очищаються ендогенною антиоксидантною системою. Окислювальне пошкодження виникає, коли виробництво АФК перевищує здатність клітинних антиоксидантних ферментів поглинати клітини та відіграє ключову роль у запуску багатьох патогенних станів у різних органах.

SIRT працюють синергетично, щоб швидко відчути та посилити внутрішньоклітинний антиоксидантний захист (рис. 3c). SIRT1 і SIRT6 можуть активувати відокремлення фактора транскрипції ядерного фактора-еритроїдного 2-спорідненого фактора 2 (Nrf2) від інгібіторного білка Keap1, індукуючи експресію генів антиоксидантів. Крім того, SIRT1 і SIRT3 активують кілька членів сімейства FOXO, які беруть участь у регуляції окисного стресу. FOXO1 може очищати надлишок АФК, регулюючи наступні цільові гени, такі як супероксиддисмутаза 2 (SOD2) і каталаза. Крім того, SIRT1, SIRT3 і SIRT6 деацетильовані, тим самим пригнічуючи активацію фактора транскрипції NF-κB. Цей механізм обмежує регуляцію прооксидантних генів, які сприяють виробленню АФК.

Мітохондрії, місце окисного фосфорилювання, є основним клітинним джерелом АФК і особливо сприйнятливі до пошкоджень, спричинених АФК. Мітохондріальні SIRT сприяють активації специфічних ферментів, які беруть участь у кліренсі АФК. Зокрема, деацетилаза SIRT3 SOD2 сприяє видаленню супероксид- та ізоцитратдегідрогенази 2, що сприяє регенерації антиоксидантів і каталізує ключові регуляторні точки в циклі трикарбонових кислот (TCA).

Пошкодження ДНК і апоптоз

Коли система антиоксидантної детоксикації не може підтримувати АФК на допустимому рівні, надмірне внутрішньоклітинне проокислювальне середовище може спровокувати значні та непоправні пошкодження ДНК, включаючи модифікації основ, перехресні зв’язки ДНК та одноланцюгові або подвійні розриви. зрештою сприяють загибелі клітин. Ядерний SIRT виконує захисну роль у захисті ДНК від пошкодження. Просторово-часова регуляція репарації ДНК за допомогою SIRT1 і SIRT6. Деацетилювання SIRT1 SIRT6 на K33 передує полімеризації SIRT6 і розпізнаванні дволанцюгових розривів ДНК, що призводить до локалізованого ремоделювання хроматину. Крім того, SIRT1 протидіє розриву ланцюга ДНК через деацетилювання Ku70.

SIRT також відіграє багатогранну роль у захисті від апоптозу. У мезангіальних клітинах SIRT1 інгібує апоптоз шляхом активації p53 і Smad7. SIRT1 також зменшує апоптоз клубочкових подоцитів через FOXO4-залежне інгібування Bim, ключового детермінанта в ініціації внутрішнього апоптотичного шляху. SIRT3 має антиапоптотичний ефект, контролюючи накопичення ROS, тоді як SIRT6 захищає клітини від апоптозу, регулюючи передачу сигналів Notch і актиновий цитоскелет.

Аутофагія

Аутофагія — це суворо регульований процес, який дозволяє позбавлятися від аномально модифікованих білків, агрегатів і пошкоджених органел шляхом лізосомальної деградації, захищаючи таким чином клітини від апоптозу. SIRT беруть участь у регуляції процесу аутофагії шляхом прямого деацетилювання основних білків механізму аутофагії, а також через непрямі механізми.

Голодування активує SIRT1, який, у свою чергу, деацетилює компоненти аутофагії, включаючи Atg5, Atg7 і LC3. SIRT1 також активує аутофагію через деацетилювання Mfn2 у мітохондріях. Існуючі дані вказують на те, що SIRT3 і SIRT6 можуть регулювати аутофагію шляхом активації кількох низхідних сигнальних шляхів. SIRT3 збільшує експресію Beclin-1 і LC3II у клітинах ниркових канальців шляхом зниження регуляції шляху Notch-1–Hes-1, таким чином сприяючи аутофагії та сигнальному шляху ERK–CREB. Подібним чином, надмірна експресія SIRT6 індукує аутофагію шляхом ослаблення сигнального шляху інсуліноподібного фактора росту (IGF)-Akt-mTOR; однак його молекулярний механізм потребує подальшого вивчення.

клітинне старіння

Клітинне старіння є стабільною формою зупинки клітинного циклу, яка індукується вкороченням теломер під час тимчасового старіння та кількома ендогенними та екзогенними стимулами. Старіння — це динамічний багатоетапний процес, у якому клітини зазнають істотних змін у експресії генів, перестають реагувати на сигнали, що стимулюють ріст, і розвивають складний секреторний фенотип, пов’язаний зі старінням (SASP). Незважаючи на те, що все ще існують суперечки, все більше доказів показує, що SIRT пом’якшує клітинне старіння головним чином за допомогою епігенетичної регуляції транскрипції генів, сприяння аутофагії та посилення відновлення пошкоджень ДНК.

SIRT1 може підтримувати ацетилювання H3K9 і H4K16, тим самим пригнічуючи експресію прозапальних компонентів SASP IL-6 і IL-8. Крім того, SIRT1 протидіє клітинному старінню шляхом тонкої настройки сигнального шляху ERK і регулювання деацетилювання LKB1 і його нижнього цільового білка AMPK. SIRT6 зв’язується з теломерами, і інгібування SIRT6 може спричинити пошкодження та старіння теломер, що пов’язано з гіперацетилюванням теломерного H3K9 і зв’язуванням p53-зв’язуючого білка 1 (53BP1). Крім того, SIRT6 обмежує зупинку клітинного циклу через протеасомну деградацію p27Kip1, члена сімейства інгібіторів кіназ, залежних від клітинного циклу, тим самим затримуючи старіння. SIRT3 остаточно стабілізує гетерохроматин, взаємодіючи з білками ядерної оболонки та пов’язаними з гетерохроматином білками, тим самим протистоячи старінню, пом’якшуючи окислювальний стрес і сприяючи аутофагії.

Запалення та імунна відповідь

Нова концепція в біоенергетиці — це континуум клітинного метаболізму з рекрутуванням і активацією імунних клітин і запаленням. Хоча дослідження ролі SIRT у запаленні все ще знаходяться на ранніх стадіях, все більше доказів свідчить про те, що рівні NAD+ і транскрипт SIRT та/або рівні білка постійно знижуються в певних тканинах під час хронічного запалення. Здатність інгібувати активацію NF-κB надає SIRT1 сильну протизапальну активність у кількох типах клітин. SIRT1 також регулює запалення через деацетилювання блоку 1 високомобільної групи (HMGB1). Це висококонсервативний негістоновий структурний білок, який зазвичай розташований у ядрі та підтримує структуру та функцію хромосом. Втрата SIRT1 збільшує ацетилювання HMGB1 і вивільнення в позаклітинний простір, індукуючи сигнальні каскади, що призводять до системного запалення. Активація SIRT1 і SIRT3 також має протизапальну дію, наприклад, зменшує продукцію фактора некрозу пухлини (TNF) макрофагами та моноцитами під час гострого запалення. Специфічна для мієлоїдних клітин делеція SIRT1 посилює дисфункцію органів і смертність в експериментальних моделях системного запалення. SIRT3 зменшує запалення, регулюючи інфламмасому NLRP3, тим самим пригнічуючи окислювальний стрес і прозапальні цитокіни. У моделі миші з сечокам’яною хворобою нокаут гена SIRT3 призвів до зменшення резидентних В-клітин у нирках і збільшення інфільтрації макрофагів і гранулоцитів, що свідчить про те, що експресія SIRT3 впливає на ландшафт імунних клітин у тканині.

Дослідження 2023 року виявило механізми, за допомогою яких мітохондріальні порушення пов’язані із запаленням під час пошкодження нирок. Дослідники виявили, що цитоплазматичний витік мітохондріальної РНК (мтРНК) і активація рецептора розпізнавання цитоплазматичного малюнка ретиноєвої індуцибельного гена 1 білка (RIG1, також відомого як DDX58) призводять до рекрутування запальної організації клітин. Рецептори, подібні до RIG1-, є ключовими датчиками вірусної чи бактеріальної інфекції, і активація RIG1-залежних шляхів сприйняття цитоплазматичної РНК може викликати прозапальний стан. Здатність мтРНК індукувати активацію цього прозапального сигнального шляху може бути результатом ендосимбіотичного походження мітохондрій, які еволюціонували з бактерій і мають спільні консервативні структурні мотиви з прокаріотами. Додавання попередників NAD+ може відновити рівень NAD+, покращити функцію мітохондрій і запобігти пошкодженню нирок. Це відкриття свідчить про те, що SIRT, зокрема SIRT3, можуть відігравати захисну роль, підтримуючи цілісність мітохондрій і запобігаючи витоку мітохондріальної РНК.

Як цистанхея лікує захворювання нирок?

Цистанхеце традиційний китайський фітопрепарат, який століттями використовувався для лікування різних захворювань, у тому числінирказахворювання. Його отримують із висушених стебелЦистанхеdeserticola, рослина, що походить із пустель Китаю та Монголії. Основними діючими компонентами цистанхи єфенілетаноїдглікозиди, ехінакозид, іактеозид, які, як було встановлено, сприятливо впливають на здоров’я нирок.

Захворювання нирок, також відоме як захворювання нирок, відноситься до стану, при якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів і токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів і ускладнень. Цистанхе може допомогти лікувати захворювання нирок за допомогою кількох механізмів.

По-перше, було виявлено, що цистанка має сечогінні властивості, тобто вона може збільшити вироблення сечі та допомогти вивести відпрацьовані продукти з організму. Це може допомогти полегшити навантаження на нирки та запобігти накопиченню токсинів. Стимулюючи діурез, цистанх може також допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Крім того, було показано, що цистанх має антиоксидантну дію. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів і антиоксидантним захистом організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювання нирок. допомагають нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетаноїдні глікозиди, виявлені в цистанці, були особливо ефективними в поглинанні вільних радикалів і інгібуванні перекисного окислення ліпідів.

Крім того, виявлено, що цистанх має протизапальну дію. Запалення є ще одним ключовим фактором у розвитку та прогресуванні захворювання нирок. Протизапальні властивості цистанхи допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів і пригнічують активацію обов’язкових шляхів запалення, таким чином полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, було показано, що цистанх має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Цистанхе допомагає регулювати імунну відповідь шляхом модулювання виробництва та активності імунних клітин, таких як Т-клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Крім того, виявлено, що цистанх покращує функцію нирок, сприяючи регенерації клітин ниркових трубок. Епітеліальні клітини ниркових канальців відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів і електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть пошкоджуватися, що призводить до порушення функції нирок. Здатність цистанхи сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити правильну функцію нирок і покращити загальний стан нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що цистанхед благотворно впливає на інші органи та системи організму. Такий комплексний підхід до здоров’я особливо важливий при захворюваннях нирок, оскільки захворювання часто вражає кілька органів і систем. було показано, що che має захисну дію на печінку, серце та кровоносні судини, які зазвичай уражаються захворюваннями нирок. Підтримуючи здоров’я цих органів, цистанх допомагає покращити загальну функцію нирок і запобігти подальшим ускладненням.

На завершення, цистанхея - це традиційний китайський лікарський засіб на травах, який століттями використовувався для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу та регенеруючу дію, що сприяє покращенню функції нирок і захисту нирок від подальшого пошкодження. цистанка благотворно впливає на інші органи та системи, що робить її цілісним підходом до лікування захворювань нирок.