Сиртуїни в здоров’ї та хворобах нирокⅣ

гостре ураження нирок

Незалежно від початкового ураження, дисфункція та втрата клітин епітелію канальців відіграють ключову роль у розвитку гострого ураження нирок (ГПН). У цьому контексті мітохондріальна дисфункція була визначена як найбільш рання патологічна ознака, що передує втраті тубулярних клітин. Згідно з цим спостереженням накопичені докази свідчать про те, що SIRT1 відіграє захисну роль при ГПН. Надекспресія SIRT1, специфічна для клітин ниркових канальців, є достатньою для захисту від індукованого цисплатином ГПН у мишей. У моделі ішемічно-реперфузійного ушкодження (IRI) ГПН SIRT1-залежне деацетилювання PGC1 необхідне для стимулювання мітохондріального біогенезу та окисного дихання. Підтримуйте енергозабезпечення для відновлення канальців після травми. Відповідно до цього результату, глушіння SIRT1 значно погіршувало ІРІ нирок. Здатність SIRT1 захищати нирки від ушкодження також пояснюється його роллю в придушенні запальної реакції епітеліальних клітин ниркових канальців шляхом націлювання на шляхи NF-κB і Nrf2. Ці висновки є теоретичною основою для використання активаторів SIRT1 для запобігання ГПН, включаючи флавоноїди, агоніст AMPK 5-аміноімідазол-4-карбоксамід рибонуклеотид (AICAR) і ресвератрол.

Натисніть на Cistanche для хвороби нирок

Було показано, що надмірна експресія SIRT6 послаблює спричинене цисплатином пошкодження нирок. SIRT6 пригнічує експресію ERK1 і ERK2 шляхом деацетилювання гістону H3K9, тим самим пригнічуючи запалення та апоптоз. Потенційне клінічне значення має те, що SIRT6 експресується в пошкоджених нирках самок, але не самців мишей, що свідчить про те, що SIRT6 може бути молекулярною детермінантою захисту самок при ГПН.

Оскільки змінений мітохондріальний гомеостаз переважає в ГПН, роль мітохондріальних SIRT, особливо SIRT3, є дуже цікавою темою. У мишачій моделі AKI, викликаній цисплатином, зниження ниркової експресії білка SIRT3 було пов’язане з накопиченням маркерів окисного стресу та посиленням мітохондріального поділу в результаті гіперацетилювання Opa1 і зниження регуляції. Було показано, що SIRT3 регулює експресію Opa1 шляхом деацетилювання та інактивації АТФ-залежної цинкової металопротеази YME1L1, прискорюючи розщеплення Opa1 і призводячи до фрагментації мітохондріальної мережі. Подібним чином SIRT3 зберігає убіквітування та деградацію Mfn2 у нирковій ІРІ. Ці дані свідчать про те, що дисбаланс у динаміці мітохондрій у бік фрагментації, спричинений дефіцитом SIRT3, є об’єднуючою ознакою в різних експериментальних моделях ГПН, що призводить до мітохондріальної проникності, виснаження АТФ, надлишкового виробництва АФК та ​​вивільнення фактора апоптозу. Ненадлишкову роль SIRT3 у розвитку ГПН було підтверджено, оскільки миші з дефіцитом SIRT3- демонстрували важче захворювання та передчасну смерть після введення цисплатину порівняно з мишами дикого типу. Результатом цих досліджень є те, що SIRT3 є потенційною мішенню для фармакологічного втручання, щоб полегшити AKI. AICAR може відновити експресію та активність SIRT3 у мишей дикого типу, покращити функцію нирок і зменшити пошкодження ниркових канальців, але він не має такого ефекту у мишей з нокаутом SIRT3. Інші потенційні активатори SIRT3, такі як куркумін, флавоноїди, ресвератрол, силібінін і станнокальцин, також мають захисну дію проти експериментального ГПН.

Альтернативною стратегією відновлення та активації SIRT3 є доповнення NAD+. У мишачих моделях додавання попередників NAD+ нікотинамідмононуклеотиду (NAMN) і нікотинамід рибозиду (NR) має захисну дію на AKI. Біодоступність NAD+ значно знижується, коли цисплатин індукує AKI в епітеліальних клітинах ниркових канальців, таким чином негативно впливаючи на активність SIRT3. Спільна інкубація мезенхімальних стовбурових клітин пуповини людини (UC-MSC) з клітинами ниркових канальців, пошкоджених цисплатином, індукує регуляцію кількох ключових ферментів у шляху біосинтезу NAD+, у тому числі тих, які відіграють важливу роль у шляху відновлення нікотинамідфосфорибозилтрансферази ( NAMPT) і кінуреніназа функціонують на шляху de novo (рис. 2c). Підвищення рівня цих ферментів супроводжувалося відновленням рівнів NAD+ і активності SIRT3 у нирковій тканині мишей, які отримували цисплатин. Дослідники також виявили, що UC-MSC посилюють активність SIRT3, дозволяючи здоровим мітохондріям проходити міжклітинний перехід між канальцевими епітеліальними клітинами через збагачені тубуліном проекції, що полегшує біоенергетичні перехресні перешкоди між пошкодженими канальцевими клітинами. Ці ефекти перетворюються на захисні ефекти UC-MSC на функцію нирок і мітохондріальний гомеостаз у мишей AKI через активацію NAMPT і PGC1 SIRT3. На відміну від захисних ефектів інших SIRT, два дослідження на мишах показали, що SIRT7 відіграє шкідливу роль у процесі ГПН, але патологічний механізм ще не ясний.

Навпаки, SIRT1 сприяє виробленню аутоантитіл і утворенню кіст при аутоімунному захворюванні нирок і полікістозі нирок, тоді як SIRT7 індукує запальні реакції при гострому ураженні нирок.

Мало відомо про роль SIRT у пацієнтів з ГПН. Однак, як повідомляється, біосинтез НАД порушується у госпіталізованих пацієнтів із високим ризиком ГПН. Цей висновок свідчить про те, що використання лікування, яке підвищує рівень NAD+, подібне до тих, що вивчалися на експериментальних моделях, може бути цінною стратегією захисту нирок для пацієнтів з ГПН.

діабетична нефропатія

Діабетична хвороба нирок (ДЗН) є основною причиною ниркової недостатності в усьому світі, а також фактором ризику серцево-судинних захворювань. SIRT були ретельно вивчені при DKD завдяки їхній видатній ролі в регуляції клітинного метаболізму.

Агоністи SIRT1 можуть покращувати метаболічні параметри, такі як толерантність до глюкози та інсулінорезистентність, і подовжувати час виживання тварин з діабетом. На додаток до цих позитивних метаболічних ефектів, SIRT1 безпосередньо обмежує пошкодження подоцитів. У мишей DKD умовна делеція подоцитів SIRT1 збільшує протеїнурію та погіршує пошкодження нирок. Захисний ефект SIRT1 пов’язаний із посиленням ацетилювання субодиниць STAT3 та NF-κB p65 у подоцитах. Крім того, знижена експресія SIRT1 може призвести до клубочкової гіперацетиляції FOXO4 та індукції проапоптотичних факторів у мишей з DKD. Короткочасне застосування попередника NAD+ NAMN забезпечило захист нирок завдяки посиленню регуляції рятувальних шляхів SIRT1 і NAD+ у ранніх мишачих моделях DKD. Згідно з цими доказами, SIRT1 знижується в клубочках пацієнтів з діабетом, а дієтичне втручання, спрямоване на підвищення SIRT1, знижує рівні кінцевих продуктів прогресивного глікування та відновлює антиоксидантний захист у пацієнтів із ДЗН.

Діабетичні миші мають знижену експресію SIRT6 і рівні дефосфорилювання AMPK, що супроводжується аномальною морфологією мітохондрій і прогресуючим пошкодженням нирок. У мезангіальних клітинах щурів із високим вмістом глюкози, модель DKD in vitro, SIRT6 знижується miR-33a-5p-залежним шляхом. У індукованих стрептозотоцином (STZ) діабетичних мишей убіквітин-протеїнова лігаза circRNA E3 (circRNA circ ITCH) покращує запалення та фіброз нирок шляхом інгібування miR-33a-5p і, таким чином, підвищення експресії SIRT6. SIRT6 регулює фіброз шляхом безпосереднього зв’язування та деацетилювання Smad3, запобігаючи його ядерному накопиченню та транскрипційній активності генів, пов’язаних із переходом епітелію в мезенхіму та фіброзом нирок. У діабетичних мишей, викликаних STZ, специфічна для канальцевих клітин делеція SIRT6 посилювала фіброзний фенотип шляхом збільшення експресії матриксної металопротеїнази Timp1 і відкладення позаклітинного матриксу. Надмірна експресія SIRT6 також захищала STZ-індуковане пошкодження подоцитів у щурів з DKD шляхом поляризації макрофагів до захисного фенотипу M2 та обмеження виробництва інтерлейкіну та цитокінів. Припускають, що SIRT6 відіграє певну роль у регулюванні імунної відповіді та захисті нирок від запального пошкодження при DKD. Експресія SIRT6 також пригнічується в подоцитах пацієнтів з DKD.

SIRT3 також виконує захисну роль при DKD. Надмірна експресія SIRT3 у клітинах ниркових канальців пригнічує накопичення АФК шляхом підвищення регуляції сигнального шляху Akt–FoxO, таким чином протистоячи опосередкованому гіперглікемією апоптозу ниркових клітин. Експресія SIRT3 знижується в нирках мишей і хворих на DKD. Хонокіол може вибірково активувати SIRT3, зменшувати протеїнурію та покращувати пошкодження клубочків на моделях діабетичних мишей (BTBR ob/ob миші). Цей ренопротекторний ефект залежить від активації SIRT3, викликаної гонокіолом, яка захищає мітохондріальну функцію та ультраструктуру шляхом активації SOD2 і відновлення експресії PGC1 клубочкових клітин.

З іншого боку, відсутність Sirt3 збільшує тяжкість захворювання нирок у мишей, спричиненого дієтою з високим вмістом жиру, стан, схожий на метаболічний синдром у людей. У цьому випадку дефіцит Sirt3 призводить до накопичення ліпідів і пошкодження мітохондрій у клітинах ниркових канальців. Ектопічне накопичення ліпідів у ниркових канальцях є важливою патологічною ознакою пацієнтів з ДЗН, що виникає внаслідок зниження рівня гормону метеоритоподібного білка (Metrnl), що виробляється скелетними м’язами та жировою тканиною. Metrnl може активувати сигнальну вісь SIRT3-AMPK, підтримувати мітохондріальний гомеостаз, сприяти термогенезу і таким чином зменшувати накопичення ліпідів. Застосування рекомбінантного Metrnl може зменшити накопичення ліпідів і покращити пошкодження нирок у діабетичних мишей, припускаючи, що SIRT3 може затримати прогресування DKD за допомогою нового механізму.

Як цистанхея лікує захворювання нирок?

Цистанхеце традиційний китайський фітопрепарат, який століттями використовувався для лікування різних захворювань, у тому числінирказахворювання. Його отримують із висушених стебелЦистанхеdeserticola, рослина, що походить із пустель Китаю та Монголії. Основними діючими компонентами цистанхи єфенілетаноїдглікозиди, ехінакозид, іактеозид, які, як було встановлено, сприятливо впливають на здоров’я нирок.

Захворювання нирок, також відоме як захворювання нирок, — це стан, при якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів і токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів і ускладнень. Цистанхе може допомогти лікувати захворювання нирок за допомогою кількох механізмів.

По-перше, було виявлено, що цистанка має сечогінні властивості, тобто вона може збільшити вироблення сечі та допомогти вивести відпрацьовані продукти з організму. Це може допомогти полегшити навантаження на нирки та запобігти накопиченню токсинів. Стимулюючи діурез, цистанх може також допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Крім того, було показано, що цистанх має антиоксидантну дію. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів і антиоксидантним захистом організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювання нирок. допомагають нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетаноїдні глікозиди, виявлені в цистанці, були особливо ефективними в поглинанні вільних радикалів і інгібуванні перекисного окислення ліпідів.

Крім того, виявлено, що цистанх має протизапальну дію. Запалення є ще одним ключовим фактором у розвитку та прогресуванні захворювання нирок. Протизапальні властивості цистанхи допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів і пригнічують активацію обов’язкових шляхів запалення, таким чином полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, було показано, що цистанх має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Цистанхе допомагає регулювати імунну відповідь шляхом модулювання виробництва та активності імунних клітин, таких як Т-клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Крім того, виявлено, що цистанх покращує функцію нирок, сприяючи регенерації клітин ниркових трубок. Епітеліальні клітини ниркових канальців відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів і електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть пошкоджуватися, що призводить до порушення функції нирок. Здатність цистанхи сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити правильну функцію нирок і покращити загальний стан нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що цистанхед благотворно впливає на інші органи та системи організму. Такий комплексний підхід до здоров’я особливо важливий при захворюваннях нирок, оскільки захворювання часто вражає кілька органів і систем. було показано, що che має захисну дію на печінку, серце та кровоносні судини, які зазвичай уражаються захворюваннями нирок. Підтримуючи здоров’я цих органів, цистанх допомагає покращити загальну функцію нирок і запобігти подальшим ускладненням.

На завершення, цистанхея - це традиційний китайський лікарський засіб на травах, який століттями використовувався для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу та регенеруючу дію, що сприяє покращенню функції нирок і захисту нирок від подальшого пошкодження. цистанка благотворно впливає на інші органи та системи, що робить її цілісним підходом до лікування захворювань нирок.