Прогрес дослідження імунного нефриту в 2023Ⅴ

Мембранопроліферативний гломерулонефрит (МПГН)

(1) HLA-DR17 може бути фактором прогнозування термінальної стадії ниркової недостатності, викликаної MPGN

Команда професора Халімата Афолабі з Медичної школи Стенфордського університету в Каліфорнії опублікувала дослідження про серотипи людського лейкоцитарного антигену (HLA) у MPGN в Am J Kidney Dis. Серед 58 перевірених серотипів HLA 18 були пов’язані з термінальною стадією захворювання, викликаного MPGN. Захворювання нирок пов’язане, і HLA-DR17 має найсильнішу кореляцію як у чорношкірих, так і білих пацієнтів. Як підтип MPGN, жоден серотип HLA не є статистично значимо пов’язаним із термінальною стадією ниркової недостатності, спричиненою групою хвороби щільних відкладень (DDD), що свідчить про те, що основний патогенез MPGN та DDD може бути різним. Адам П. Левін та ін. провели GWAS на MPGN у 2020 році та дійшли висновку, що генотип HLA пов’язаний з MPGN, але з тих пір лише кілька досліджень довели точність цього аналізу. Це дослідження є найбільшим на сьогоднішній день дослідженням асоціації MPGN з DDD і HLA, але рідкість захворювання обмежує розмір вибірки дослідження, особливо при стратифікації за певною расою. Таким чином, це дослідження може не мати достатньої потужності для перевірки кореляції HLA.

Натисніть на Cistanche для хвороби нирок

(2) Наявність рідкісних варіантів у генах комплементу пов’язана з поганим нирковим прогнозом при MPGN

У листопаді 2023 року Софі Шове та інші опублікували дослідження про кореляцію між генетичними факторами комплементу та прогнозом MPGN у журналі Американського товариства клінічної нефрології. Епідеміологічні, клінічні та імунологічні дані та ниркові результати були ретроспективно зібрані шляхом скринінгу 3 генів комплементу: CFH, CFI та C3 у 296 випадках нефропатії C3 (C3G) і 102 випадків MPGN, опосередкованої імунними комплексами. П’ятдесят три різні рідкісні варіанти були виявлені у 66/398 (17%) пацієнтів, включаючи 30 (57%), 13 (24%), 10 (19%) і 38 видів (72%) варіанти, які були класифіковані як патогенні . Клінічні та гістологічні характеристики 3 груп варіантів були подібними, а результати з боку нирок були поганими незалежно від віку на момент початку захворювання та отриманого лікування. 65% (43/66) пацієнтів із рідкісними варіантами досягли ниркової недостатності через середній термін 41 (19-104) місяць, тоді як 28% (55/195) групи без варіантів досягли ниркової недостатності через середній термін 34 (12-143) місяці. недостатність, через що наявність рідкісних варіантів у генах комплементу, як вважають, пов’язана з поганою нирковою виживаністю.

(3) Інгібітори комплементу для лікування MPGN

Марина Норіс і Джузеппе Ремуцці оглядають поточні стандарти лікування MPGN у випуску Nephrol Dial Transplant за серпень 2023 року, обговорюючи патофізіологію, діагностику, прогностичне прогнозування та лікування C3G і MPGN, асоційованого з імунними комплексами (IG-MPGN). нові розробки. На додаток до основних інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту/блокаторів рецепторів ангіотензину II, пацієнти з нефротичним синдромом або прогресуючим погіршенням функції нирок можуть спробувати MMF і пероральний преднізон, але оптимальне лікування продовжується. Час і довгострокові переваги невизначені.

Хоча існують такі методи лікування, як гормони, імунодепресанти та анти-C5 моноклональні антитіла, досі не існує єдиного узгодженого плану лікування MPGN. МПГН - це група гетерогенних захворювань. Беручи як приклад C3G, аномалії генів комплементу виявляють лише у 13-25% пацієнтів. Рівень наявності аутоантитіл до комплементу значно відрізняється серед населення, хоча екулізумаб доступний. Він може бути допоміжним варіантом для пацієнтів із захворюванням, яке не піддається іншим методам лікування або має прогресуюче захворювання, але на сьогоднішній день інгібітори комплементу не схвалені. для лікування. Вважається, що підвищене утворення та активність С3-конвертази альтернативного шляху комплементу лежить в основі патогенезу C3G, і цей шлях також став мішенню для розробки нових методів лікування.

У двох дослідженнях II фази (NCT03369236, NCT03459443) оцінювали фармакокінетику/фармакодинаміку, ефективність та безпеку Данікопана у пацієнтів із C3G та пацієнтів із C3G або IG-MPGN відповідно. В обох дослідженнях рівні C3 та sC5b-9 не досягли нормального діапазону, що підтверджує, що концентрації Данікопану в плазмі є субоптимальними для підтримки інгібування активності альтернативного шляху. Таким чином, обмежені клінічні відповіді спостерігалися в обох дослідженнях: комбінований індекс біопсії та показники індексу активності трохи покращилися порівняно з вихідним рівнем, але середній хронічний індекс не покращився або погіршився, а фарбування клубочків С3 не змінилося порівняно з вихідним рівнем. В обох дослідженнях Danicopan вихідна концентрація ФД була обернено пропорційна eGFR.

Цей висновок узгоджується з тим фактом, що ФД фільтрується через клубочок і катаболізується в проксимальному канальці, так що у пацієнтів із порушенням функції нирок рівні ФД перевищують норму. Крім того, ступінь інгібування альтернативного шляху та клінічна реакція на інгібування ФД демонструють велику міжіндивідуальну варіабельність.

Іптакопан специфічно пригнічує ферментативну активність С3-конвертази, блокуючи розщеплення С3 і активацію петлі ампліфікації, не впливаючи на класичний/лектиновий шлях. У доклінічних дослідженнях іптакопан блокував активацію комплементу в сироватці крові пацієнтів із C3G та інгібував активність C3-конвертази, стабілізованої C3NeFs. У відкритому дослідженні II фази (NCT03832114) лікування іптакопаном протягом 12 тижнів було пов’язане зі значним (на 45%) зниженням протеїнурії у пацієнтів із C3G у нативній нирці (когорта A) та значним зниженням відкладення C3 після -трансплантація ниркових алотрансплантатів пацієнтів з рецидивом C3G (когорта В).

Попередні результати через 12 місяців для 26 пацієнтів, які взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні (NCT03955445), показують, що 53% пацієнтів у когорті А досягли комбінованої кінцевої точки стабільної/покращеної eGFR, більше або дорівнює 50% зниження UPCR порівняно з початковим рівнем , а більше або дорівнює 50% підвищення рівня C3 у сироватці крові. У пацієнтів групи B eGFR була стабільною, а рівень C3 підвищився на 96%. Триває багатоцентрове, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази III (APPEAR-C3, NCT04817618) за участю підлітків і дорослих пацієнтів із C3G, рандомізованих для прийому іптакопану або плацебо протягом 6 місяців, а потім іптакопану протягом 6 місяців. Відкрите лікування. Його основною метою було оцінити ефективність іптакопану порівняно з плацебо щодо зменшення протеїнурії.

Пегцетакоплан є синтетичним циклічним пептидом, який може пригнічувати активацію С3 трьома шляхами. Пегцетакоплан також зв’язується з C3b, запобігаючи активності конвертаз C3 і C5 альтернативного шляху. Безпека та ефективність пегцетакоплану вивчалися у відкритому дослідженні II фази (DISCOVERY, NCT03453619), до якого було включено 21 пацієнта з різними ураженнями клубочків. Результати 7 пацієнтів із C3G, які пройшли 48-тижневе лікування, показали 6-кратне збільшення рівня C3 у сироватці крові та зниження рівня sC5b-9 у плазмі на 57,3%, що вказує на те, що пегцетакоплан може протидіяти гіперактивності комплементу на рівнях C3 та C5 . Під час лікування протеїнурія зменшилася на 50,9 %, а сироватковий альбумін підвищився. Зараз проводиться плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження фази III за участю дорослих і підлітків із C3G або IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (дослідження фази III для оцінки ефективності пегцетакоплану у пацієнтів із гломерулопатією C3 або IG-MPGN) та безпеки )].

Первинною кінцевою точкою була частка суб’єктів зі зниженням UPCR принаймні на 50% від вихідного рівня на 26-му тижні.

Дослідження фази ІІ заплановано в інших пацієнтів із захворюваннями нирок із C3G та іншими інгібіторами комплементу, включаючи біфункціональний KP104, моноклональне антитіло проти C5, пов’язане з регуляторним доменом FH, яке інгібує як загальний кінцевий шлях, так і альтернативний шлях C3-конвертази (NCT05517980), і анти-Bb гуманізоване моноклональне антитіло NM8074 (NCT05647811). Нові препарати, націлені на комплемент, надходять у клініку, розширюючи терапевтичний потенціал C3G та IG-MPGN.

Як цистанхея лікує захворювання нирок?

Цистанхеце традиційний китайський фітопрепарат, який століттями використовувався для лікування різних захворювань, в тому числінирказахворювання. Його отримують із висушених стебелЦистанхепустелікола, рослина, що походить із пустель Китаю та Монголії. Основними діючими компонентами цистанхи єфенілетаноїдглікозиди, ехінакозид, іактеозид, які, як було встановлено, сприятливо впливають на здоров’я нирок.

Захворювання нирок, також відоме як захворювання нирок, відноситься до стану, при якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів і токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів і ускладнень. Цистанхе може допомогти лікувати захворювання нирок за допомогою кількох механізмів.

По-перше, було виявлено, що цистанка має сечогінні властивості, тобто вона може збільшити вироблення сечі та допомогти вивести відпрацьовані продукти з організму. Це може допомогти полегшити навантаження на нирки та запобігти накопиченню токсинів. Стимулюючи діурез, цистанх може також допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Крім того, було показано, що цистанх має антиоксидантну дію. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів і антиоксидантним захистом організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювання нирок. допомагають нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетаноїдні глікозиди, виявлені в цистанці, були особливо ефективними в поглинанні вільних радикалів і інгібуванні перекисного окислення ліпідів.

Крім того, виявлено, що цистанх має протизапальну дію. Запалення є ще одним ключовим фактором у розвитку та прогресуванні захворювання нирок. Протизапальні властивості цистанхи допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів і пригнічують активацію обов’язкових шляхів запалення, таким чином полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, було показано, що цистанка має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Цистанхе допомагає регулювати імунну відповідь, модулюючи виробництво та активність імунних клітин, таких як Т-клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Крім того, виявлено, що цистанх покращує функцію нирок, сприяючи регенерації клітин ниркових трубок. Епітеліальні клітини ниркових канальців відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів і електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть пошкоджуватися, що призводить до порушення функції нирок. Здатність цистанхи сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити правильну функцію нирок і покращити загальний стан нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що цистанхед благотворно впливає на інші органи та системи організму. Такий комплексний підхід до здоров’я особливо важливий при захворюваннях нирок, оскільки захворювання часто вражає кілька органів і систем. було показано, що che має захисну дію на печінку, серце та кровоносні судини, які зазвичай уражаються захворюваннями нирок. Підтримуючи здоров’я цих органів, цистанх допомагає покращити загальну функцію нирок і запобігти подальшим ускладненням.

Підсумовуючи, цистанхея є традиційним китайським фітопрепаратом, який століттями використовувався для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу та регенеруючу дію, що сприяє покращенню функції нирок і захисту нирок від подальшого пошкодження. цистанка благотворно впливає на інші органи та системи, що робить її цілісним підходом до лікування захворювань нирок.