Прогрес дослідження імунного нефриту в 2023 Ⅰ

IgA нефропатія (IgAN)

(1) Мета-аналіз асоціацій між етнічними геномами виявив понад 30 генів сприйнятливості до IgAN

У липні 2023 року «Nature Genetics» опублікувала найбільше міжетнічне генетичне дослідження IgAN на сьогодні. У дослідженні було проведено мета-аналіз загальногеномних асоціацій (GWAS) на 10 146 пацієнтах із IgAN і 28 751 контрольній групі та виявлено 30 незалежних локусів значного ризику, що підтверджує те, що IgAN є полігенним захворюванням. Вищий полігенний бал не тільки підвищує сприйнятливість до захворювання, але й підвищує ризик прогресування до уремії. Різні аналізи в цьому дослідженні показали, що регуляція виробництва IgA генетично контролюється і також є ключовим патогенним шляхом IgAN. Більше патогенних факторів IgAN походять від імунітету екстраренальної тканини, гемопоетичних клітин і клітин слизової оболонки кишечника. Гени сприйнятливості збагачені деякими інтервенційними парами ліганд-рецептор цитокінів, що дає важливі підказки для майбутніх цільових методів лікування.

Натисніть на Cistanche для хвороби нирок

У листопаді 2023 року Журнал Американського товариства нефрології опублікував широкомасштабний асоціативний аналіз варіацій регіонів, що кодують білки, на основі чіпів екзонів. Дослідження провело триетапне дослідження асоціації за участю 8529 пацієнтів і 23 224 здорових осіб із контролю та ідентифікувало рідкісний варіант (OR, 1,97), розташований у кодуючій області гена фактора росту судинного ендотелію A, прогнозуючи, що цей рідкісний варіант може спричиняти ріст судинного ендотелію фактор А. Конформаційна зміна А збільшує спорідненість його зв’язування з рецептором. Поширений варіант, розташований у гені PKD1L3 (OR, 1,16), також був пов’язаний із захворюванням, алель ризику пов’язана з нижчими рівнями гаптоглобіну. Це дослідження показало, що рідкісні варіанти мають більший ризик спричинити захворювання IgAN, і конкретний механізм ще належить з’ясувати.

У поточному дослідженні GWAS ще є багато проблем, які потрібно вирішити. Наприклад, патогенні мутації генів, пов’язаних із захворюваннями, не з’ясовані, тому їх специфічні молекулярні патогенні фактори ще належить з’ясувати. Наприклад, усі дослідження IgAN на великій вибірці GWAS виявили, що генетичні варіації в області MTMR3-HORMAD2-LIF на хромосомі 22 пов’язані з появою IgAN і на рівні всього геному , статистична значущість цього локусу гена поступається лише ділянці HLA. Однак конкретні причинні гени та механізми залишаються неясними. У вересні 2023 року журнал «Kidney International» опублікував дослідження про участь генетичної варіації MTMR3 в IgAN через імунітет IgA, індукований TLR9-. Дослідники вперше ідентифікували дві незалежні ключові генетичні варіації в гені сприйнятливості MTMR3, який бере участь у патогенезі IgAN у цьому регіоні, використовуючи дослідження генетичного точного картування. Крім того, вони використовували аналіз локусів кількісних ознак експресії, аналіз спільної локалізації та транскриптоміку диференціальних генів захворювання. Аналіз, кореляційний аналіз генотипу та фенотипу тощо виявили, що генотип ризику MTMR3 пов’язаний із підвищеним рівнем експресії MTMR3, а також позитивно корелює з підвищеними рівнями IgA, IgA1 та Gd-IgA1 у плазмі пацієнтів із IgAN. , що свідчить про те, що генетична варіація MTMR3 може проходити через Підвищує рівень експресії MTMR3 і підвищує рівень патогенного IgA, таким чином беручи участь у патогенезі IgAN. В клітинних експериментах in vitro після надекспресії MTMR3 у клітинах DAKIKI рівень IgA у супернатанті клітин значно підвищувався та знижувався при нокдауні; миші нормально вижили після системного нокауту Mtmr3, але рівень IgA був значно знижений, а відкладення IgA в нирках було значним. Клубочкова мезангіальна гіперплазія була зменшена. Вищенаведена робота підтвердила ключовий патогенний ген у хромосомі 22 і додатково підкреслила, що посилення експресії/функції MTMR3 пов’язане зі збільшенням рівнів IgAN IgA/Gd-IgA1. Інгібування MTMR3 може стати новою мішенню для лікування IgAN.

(2) Характеристики IgAN, що несе мутацію COL4A3-5

В останні роки захворювання нирок, пов’язані з мутаціями COL4A3-5, привернули широку увагу. Окрім класичного синдрому Альпорта, його також можна спостерігати при фокально-сегментарному гломерулосклерозі, IgAN, кістозній нефропатії тощо. У січні 2023 року Журнал Американського товариства нефрології опублікував дослідження, яке показало, що дифузне потоншення базальної мембрани клубочків у пацієнтів із спорадичним IgAN пов’язаний із генетичними варіаціями в генах COL4A3, COL4A4 та COL4A5. У дослідженні порівнювали 161 пацієнта з IgAN з патологічними проявами, що супроводжувалися великим витонченням базальної мембрани клубочка (tGBM) з пацієнтами з IgAN відповідного віку та статі без ураження базальної мембрани та пацієнтами з класичною нефропатією тонкої базальної мембрани, і виявили, що пацієнти з IgAN-tGBM хворіли менше, ніж пацієнти з IgAN без tGBM, але частіше, ніж пацієнти з нефропатією тонкої базальної мембрани. За допомогою повного екзомного секвенування 122 пацієнтів із IgAN-tGBM було виявлено, що 38 пацієнтів (31,1%) мали 37 патогенних варіантів у гені COL4A3/COL4A4/COL4A5. Пацієнти з IgAN-tGBM, які є носіями патогенних варіантів, мають більшу частку товщини базальної мембрани клубочків<250 nm and less glomerular damage, while IgAN-tGBM patients who do not carry pathogenic variants exhibit more IgAN Characteristics, including higher glomerular IgA deposition and higher Gd-IgA1 levels. Studies have shown that COL4A3-5 mutation detection is of great value in the diagnosis and identification of diseases, and has expanded further understanding of Alport syndrome.

(3) Знову висунуто гіпотезу про те, що IgAN є органоспецифічним аутоімунним захворюванням

У березні 2023 року журнал «Advanced Science» опублікував дослідження аутоантитіл IgA, націлених на мезангіальні клітини, які перевизначили патологічний механізм IgAN. Використовуючи мишей gddY, спонтанну модель IgAN, дослідники виявили, що сироватковий IgA виробляється проти мезангіальних антигенів, включаючи II-спектрин. Більшість пацієнтів з IgAN також виявляють сироваткові антитіла IgA до білка II-спектрину. Подібно до пацієнтів із IgAN, плазматичні клітини IgA+ накопичувалися в нирках мишей gddY. Антитіла IgA, продуковані клонами плазматичних клітин, мають велику кількість мутацій V-області і можуть зв’язуватися з білком II-спектрину та поверхнею мезангіальних клітин. Ці антитіла IgA розпізнають трансфіковані та/або ендогенні білки II-спектрину на поверхні ембріональних нефрогенних клітин і можуть вибірково зв’язуватися in situ з мезангіальною областю клубочка. Ідентифікація аутоантитіл IgA та їх антигенів в IgAN у дослідженні дає нові ключові ідеї для розуміння патогенезу захворювання та переосмислює IgAN як тканиноспецифічне аутоімунне захворювання.

(4) Застосування крос-масштабного оптичного зображення в IgAN

У лютому 2023 року журнал «Kidney International» опублікував дослідження динаміки патогенезу аномалій галактозо-дефіцитного IgA (Gd-IgA), виявлених за допомогою крос-масштабного оптичного зображення. Дослідники використовували технологію оптичної візуалізації, щоб безпосередньо візуалізувати відкладення IgA в нирках з оптимізованою просторовою та тимчасовою роздільною здатністю у голих мишей BALB/c. Флуоресцентна візуалізація в режимі реального часу показала, що IgA, отриманий від пацієнтів, накопичується в нирках легше, ніж IgA, очищений від здорових людей. Поздовжня флуоресцентна візуалізація показала, що підвищений циркулюючий Gd-IgA у пацієнтів з IgAN зберігається в нирках більше двох тижнів, а стабільне відкладення Gd-IgA призводить до порушення функції нирок, включаючи альбумінурію та мезангіальну проліферацію. Це дослідження підкреслює участь аномальної кінетики відкладення Gd-IgA в нирках у патогенезі IgAN. Оптичне зображення в різних масштабах може мати застосування для оцінки інших імуноопосередкованих захворювань нирок і виявлення основних механізмів захворювання.

(5) Toll-подібний рецептор 9 (TLR9)/Toll-подібний рецептор 7 (TLR7) бере участь у патогенезі IgAN

У листопаді 2023 року журнал «Kidney International» опублікував дослідження, яке показало, що чутливі до нуклеотидів TLR9/TLR7 можуть бути потенційною терапевтичною мішенню для IgAN. Дослідники використовували мишачу модель IgAN і тканину мигдаликів 53 пацієнтів з IgAN, щоб перевірити, чи бере участь TLR7 у прогресуванні IgAN і як це відбувається, а також потенціал Toll-подібних рецепторів, що сприймають нуклеотиди (включаючи TLR9 і TLR7), як терапевтичних мішеней IgAN. Шлях TLR9/TLR7-MyD88-NF-κB індукує прозапальні цитокіни, зокрема інтерлейкін-6. Інтерлейкін-6 посилює регуляцію ліганду, що індукує проліферацію (APRIL), знижує регуляцію корової 1 1,3-галактозилтрансферази та сприяє синтезу аномально глікозильованого IgA. IgA утворює імунні комплекси, що містять IgA, і ці комплекси накопичуються в клубочку, зрештою викликаючи запалення клубочка. Гідроксихлорохін може пригнічувати синтез аномально глікозильованого IgA, запобігаючи зв’язуванню TLR9/TLR7 з лігандами в ендосомах і інгібуючи передачу сигналів нижче.

(6) Нові стратегії лікування, засновані на патофізіологічних механізмах, досягли швидкого прогресу в IgAN.

Нефекон — це нова пероральна лікарська форма будесоніду зі спрямованим вивільненням, яка в основному діє на слизову оболонку кишечника. У вересні 2023 The Lancet оприлюднив остаточні результати аналізу 2-річного спостереження за випробуванням NefIgArd. Це багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази III включало 364 дорослих пацієнтів з IgAN, підтвердженим біопсією нирок. Критерії включення включали розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) від 35 до 90 мл. / (хв·1,73 м2), стійка протеїнурія [співвідношення білок/креатинін у сечі (UPCR) більше або дорівнює 0,8 г/г або протеїнурія більше або дорівнює 1 г/24 год] тощо. Пацієнти були випадковим чином розподілені в 1:1 у співвідношенні з групою Нефекону (16 мг/добу) або групою плацебо, які отримували медикаментозне лікування протягом 9 місяців, а потім розпочали 15-місячний період спостереження. Дослідження NefIgArd поділяється на частини A та B: частина A включає 9-місячний період сліпого лікування та 3-місячний період спостереження за відміною препарату, з UPCR як основною кінцевою точкою; Частина Б включає додаткові 12 місяців подвійного сліпого спостереження за відміною препарату. як первинну кінцеву точку було використано середньозважену за часом eGFR протягом усього 2--річного періоду спостереження. Результати дворічного спостереження показали, що порівняно з групою плацебо пацієнти з IgAN, які приймали Нефекон (16 мг/добу, 9-місячний курс лікування), сповільнили зниження функції нирок більш ніж на 60% на середній і знижений протеїнурія приблизно на 30%. Безпека була подібною між двома групами, не повідомлялося про смертельні випадки, пов’язані з лікуванням. Найпоширенішими побічними явищами під час лікування Нефеконом, про які повідомлялося, були периферичний набряк, гіпертензія, м’язові судоми та акне. Остаточні результати аналізу випробування NefIgArd підтвердили, що Nefecon може принести довгострокову користь пацієнтам з IgAN, затримуючи зниження eGFR і зменшуючи протеїнурію.

Сибепренлімаб — це гуманізоване моноклональне антитіло IgG2, яке зв’язує та нейтралізує APRIL. У листопаді 2023 року New England Journal of Medicine опублікував результати Фази II клінічного дослідження сибепренлімабу для лікування IgAN. У цій фазі 2, багатоцентрового, подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження, дослідники призначили співвідношення 1:1:1:1 для дорослих із підтвердженим біопсією IgAN, які отримували стандартну терапію, але мали високий ризик прогресування захворювання. Пацієнти були випадковим чином розподілені на прийом сибепренлімабу внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг, 4 мг/кг або 8 мг/кг або плацебо протягом 12 місяців. Первинною кінцевою точкою була зміна від вихідного рівня логарифмічної трансформації UPCR на 12-му місяці. Вторинними кінцевими точками були зміна eGFR через 12 місяців і безпека. Дані дослідження показали, що порівняно з плацебо пацієнти з IgAN, які отримували сибепренлімаб протягом 12 місяців, мали значно нижчий рівень білка в сечі. Через 12 місяців порівняно з вихідним рівнем зниження середнього геометричного співвідношення шансів у UPCR становило 47,2%, 58,8% і 62.0 для пацієнтів, які отримували сибепренлімаб у дозах 2 мг/кг, 4 мг/кг і 8 мг/кг. мг/кг і плацебо відповідно. % і 20,0 %. Порівняно з групою плацебо eGFR пацієнтів у групі сибепренлімабу залишалася стабільною, тоді як у групі плацебо знизилася приблизно на 7,4 мл/(хв·1,73 м2). Дослідження показало, що у пацієнтів з IgAN лікування сибепренлімабом протягом 12 місяців призвело до значно більшого зниження протеїнурії, ніж плацебо. Не було статистично значущої різниці в частоті побічних ефектів між двома групами.

Телітацисепт — це злитий білок, який націлюється на фактор стимуляції В-лімфоцитів і APRIL на В-клітинах і плазматичних клітинах. У березні 2023 року Kidney International Reports опублікував результати Фази II клінічного дослідження Телітацисепту для лікування IgAN. У цьому подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні фази 2 пацієнти були випадковим чином розподілені у співвідношенні 1:1:1 до підшкірного введення телітацисепту 160 мг, 240 мг або плацебо протягом 24 тижнів. Первинною кінцевою точкою була зміна 24-годинної протеїнурії на 24-му тижні порівняно з вихідним. До вторинних кінцевих точок належать зміни 24-годинної протеїнурії, рівнів eGFR, IgA, IgG та IgM і безпеки. Дані дослідження показали, що наприкінці 24 тижнів лікування 24-годинна протеїнурія зменшилася на 0,889 г/добу (49%) у порівнянні з початковим рівнем у пацієнтів у групі телітацицепту 240 мг і зменшилася на 0,316 г/добу ( 25%) спостерігалося в групі телітацицепту 160 мг). Середня eGFR пацієнтів у групах Телітацицепту 240 мг і 160 мг зросла на 2,34 мл/(хв · 1,73 м2) і 4,32 мл/(хв · 1,73 м2), тоді як у групі плацебо вона знизилася на 5,70 мл/(хв · 1,73 м2). Рівні імуноглобулінів телітацицепту в сироватці крові, включаючи IgA, IgG і IgM, були значно знижені в групах 160 мг і 240 мг порівняно з групою плацебо. Не було статистично значущої різниці в частоті побічних ефектів між двома групами.

Іптакопан (LNP023) є проксимальним альтернативним інгібітором комплементу, який специфічно зв’язується з фактором B. У жовтні 2023 року «Kidney International» опублікував результати клінічного дослідження II фази Іптакопану для лікування IgAN. У цій фазі 2 багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження учасники отримували іптакопан (10 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг) або плацебо двічі на день протягом 3 місяців (частина 1) або 6 місяців (частина 2). ). Первинною кінцевою точкою було співвідношення доза-відповідь між UPCR на 3-му місяці та вихідним рівнем. Вторинні кінцеві точки включали білок у сечі, зміни eGFR та безпеку. Дозозалежне зниження UPCR було виявлено як через 3, так і через 6 місяців; рівні біомаркерів комплементу продовжували знижуватися, і він добре переносився. Найбільше зниження UPCR порівняно з плацебо спостерігалося в групі 200 мг через 3 місяці, досягнувши 23%, з подальшим зниженням через 6 місяців (від середнього 1,3 г/г на початку до 0,8 г/г). eGFR пацієнтів у групі Iptakopan залишалася стабільною, тоді як у групі плацебо знизилася приблизно на 3,4 мл/(хв·1,73 м2). Рівні біомаркерів комплементу (Bb у плазмі, маркер альтернативного шляху комплементу Wieslab у сироватці крові та C5b-9 у сечі) продовжували знижуватися. Не було статистично значущої різниці в частоті побічних ефектів між двома групами.

Spartan is a single-molecule, dual endothelin, and angiotensin receptor antagonist. In November 2023, The Lancet published the results of the PROTECT clinical study. PROTECT is an international, randomized, double-blind, active-controlled study conducted in 134 centers in 18 countries. The study mainly compares parental and irbesartan in the treatment of IgAN with urine protein quantification >1 г/день. результати пацієнтів. Основною кінцевою точкою ефективності дослідження є зміна співвідношення альбумін/креатинін у сечі порівняно з вихідним рівнем на 36-му тижні; вторинні кінцеві точки ефективності включають швидкість зміни eGFR між 58 і 110 тижнями після початку рандомізованого лікування. У дослідженні PROTECT брали участь 404 пацієнти з IgAN. У 36-тижневому проміжному аналізі співвідношення альбумін/креатинін у сечі знизилося на 49,8% у пацієнтів із спартаном, але лише на 15,1% у пацієнтів із ірбесартаном. Результати спостереження за 2- рік показали, що від випадкового лікування до 110 тижнів eGFR знизився до 5,8 мл/(хв·1,73 м2) у групі спартану та 9,5 мл/(хв·1,73 м2) в групі ірбесартану група. Довготривалий нахил eGFR зменшувався на 2,7 мл/(хв·1,73 м2) на рік у групі спартанців і на 3,8 мл/(хв·1,73 м2) на рік у групі ірбесартану, зі значною різницею 1,1 мл/(хв ·1,73 м2). Результати тривалого спостереження показують, що група Spartan може краще зменшити протеїнурію та захистити функцію нирок при лікуванні IgAN.

У лютому 2023 року «Journal of the American Medical Association·Open Network» опублікував результати дослідження MAIN trial. Це відкрите рандомізоване контрольоване дослідження з Китаю. 170 пацієнтів із прогресуючим IgAN, які отримували оптимізовану підтримуючу терапію, включаючи лозартан, і чий білок у сечі залишався вищим або дорівнює 0,75 г/день, були випадковим чином розподілені на мікофенолат у співвідношенні 1:1. Для групи MMF і групи стандартного лікування фазу лікування досліджуваним препаратом спостерігали протягом 3 років перед переходом до фази після випробування, із середнім періодом спостереження 5 років. Основні кінцеві точки дослідження: (1) Подвоєння сироваткового креатиніну, термінальна стадія ниркової недостатності (діаліз, трансплантація або ниркова недостатність без замісної ниркової терапії) або смерть від ниркових або серцево-судинних причин. (2) Прогресування хронічної хвороби нирок. Результати дослідження показали, що додавання MMF до стандартного лікування знижувало ризик первинної кінцевої точки у пацієнтів із IgAN на 77% порівняно зі стандартним лікуванням. Спостереження після дослідження показало, що припинення прийому MMF може прискорити зниження eGFR. Не було статистично значущої різниці в частоті побічних ефектів між двома групами, але частота шлунково-кишкових симптомів та інфекції була вищою в групі MMF.

Як цистанхея лікує захворювання нирок?

Цистанхеце традиційний китайський фітопрепарат, який століттями використовувався для лікування різних захворювань, у тому числінирказахворювання. Його отримують із висушених стебелЦистанхепустелікола, рослина, що походить із пустель Китаю та Монголії. Основними діючими компонентами цистанхи єфенілетаноїдглікозиди, ехінакозид, іактеозид, які, як було встановлено, сприятливо впливають на здоров’я нирок.

Захворювання нирок, також відоме як захворювання нирок, відноситься до стану, при якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів і токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів і ускладнень. Цистанхе може допомогти лікувати захворювання нирок за допомогою кількох механізмів.

По-перше, було виявлено, що цистанка має сечогінні властивості, тобто вона може збільшити вироблення сечі та допомогти вивести відпрацьовані продукти з організму. Це може допомогти полегшити навантаження на нирки та запобігти накопиченню токсинів. Стимулюючи діурез, цистанх може також допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Крім того, було показано, що цистанх має антиоксидантну дію. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів і антиоксидантним захистом організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювання нирок. допомагають нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетаноїдні глікозиди, виявлені в цистанці, були особливо ефективними в поглинанні вільних радикалів і інгібуванні перекисного окислення ліпідів.

Крім того, виявлено, що цистанх має протизапальну дію. Запалення є ще одним ключовим фактором у розвитку та прогресуванні захворювання нирок. Протизапальні властивості цистанхи допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів і пригнічують активацію обов’язкових шляхів запалення, таким чином полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, було показано, що цистанх має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Цистанхе допомагає регулювати імунну відповідь шляхом модулювання виробництва та активності імунних клітин, таких як Т-клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Крім того, виявлено, що цистанх покращує функцію нирок, сприяючи регенерації клітин ниркових трубок. Епітеліальні клітини ниркових канальців відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів і електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть пошкоджуватися, що призводить до порушення функції нирок. Здатність цистанхи сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити правильну функцію нирок і покращити загальний стан нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що цистанхед благотворно впливає на інші органи та системи організму. Такий комплексний підхід до здоров’я особливо важливий при захворюваннях нирок, оскільки захворювання часто вражає кілька органів і систем. було показано, що che має захисну дію на печінку, серце та кровоносні судини, які зазвичай уражаються захворюваннями нирок. Підтримуючи здоров’я цих органів, цистанх допомагає покращити загальну функцію нирок і запобігти подальшим ускладненням.

На завершення, цистанхея - це традиційний китайський лікарський засіб на травах, який століттями використовувався для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу та регенеруючу дію, що сприяє покращенню функції нирок і захисту нирок від подальшого пошкодження. цистанка благотворно впливає на інші органи та системи, що робить її цілісним підходом до лікування захворювань нирок.