Дослідження прогресу в китайській медицині втручання в мезенхімальне старіння стовбурових клітин

Ключові словамезенхімальні стовбурові клітини;старіння; Традиційна китайська медицинаМезенхімальні стовбурові клітини (MSC) - це плюрипотентні стовбурові клітини, отримані з мезодерми, які можуть диференціюватися на різні типи клітин у відповідних умовах для заміни пошкоджених клітин. Тканини та клітини підтримують нормальні функції та гомеостаз тіла. Однак самі MSC також зазнають старіння. Вагнер та ін. [1] систематично повідомляв проСтаріння явища MSCSВперше, вказуючи, що МСК зазнає реплікативного старіння під час проходження in vitro, яка проявляється як плоска і широка морфологія клітин, зменшення можливостей проліферації та міграції, зупинку клітинного циклу та -галактоліпіди. Підвищена активність глікозидази тощо.

Нові традиційні китайські медицини Cistanche трав'яні добавки для довголіття

Старіння MSCне тількисуттєво впливає на їх власну регенеративну функцію, але також призводить до зменшення запасів стовбурових клітин, тим самим зменшуючи здатність організму відновлювати пошкоджену тканину та прискоритиПроцес старіння людини.Тому поглиблені дослідження механізму старіння MSC мають велике клінічне значення.

Поточні дослідження [2] показують, що механізм старіння MSC передбачає декілька сигнальних шляхів. Традиційна китайська медицина має характеристики багатокомпонентних та багатоцільових і може відігравати роль у посиленні аутофагії, антиоксидантних, протизапальних, підтримуючи довжину теломерів тощо, регулюючи відповідні сигнальні шляхи, тим самим ефективно полегшуючи старіння MSC [3]. в даний час
Більшість досліджень зосереджується на активних інгредієнтах традиційних китайських лікарських засобів, більшість з яких є точками, що активують у крові, та ци-отонофікують традиційні китайські лікарські засоби, які в основному підтримують функцію клітин та затримують старіння шляхом посилення аутофагії, антиоксидантних, протизапальних та інших ефектів та регулювання пов'язаних сигнальних шляхів. Ця стаття має на меті узагальнити механізм традиційної китайської медицини, що заважає старінню MSC, щоб створити основу для розробки нових стратегій лікування проти старіння.

1 Механізм старіння MSC та включали сигнальні шляхи

Поточні дослідження [2] показують, що механізм старіння MSC передбачає скорочення теломерів, пошкодження ДНК, епігенетичні розлади, мікросередовища, розлади окислювального стресу, розлади гомеостазу білка та порушення поживних речовин. Зі збільшенням кількості підрозділів MSC Telomeres скоротиться до критичної довжини, перешкоджаючи реплікації ДНК та індукуючим старінням. У той же час, тривалі розповсюдження МСК втратять здатність розпізнавати та відновлювати пошкодження ДНК, посилюючи процес старіння [4].
Епігенетична регуляція, така як модифікація гістону, метилювання ДНК, реорганізація хроматину та модифікація РНКази, впливає на експресію генів та сприяє старінню клітин [5]. Старі клітини виділяють секреторні фенотипи, пов'язані з старінням (SASP), такі як запальні фактори, хемокіни, фактори росту та матричні металопротеїнази (ММП), що призводить до хронічного запалення, що впливає на клітинне мікросередовище та прискорення старіння МСК [6]. Реактивні види кисню (ROS), спричинені пошкодженням окисного стресу, можуть спричинити пошкодження ДНК та мітохондріальну дисфункцію, безпосередньо призводять до або прискорення старіння MSC [7]. Розлади протеїнового гомеостазу, особливо дисфункція аутофагії та повсюди, є ключовими факторами, що призводять до старіння MSC [8-9]. Гіперглікемія та середовища з високим вмістом жиру прискорюють старіння MSC через розлади зондування поживних речовин [10-11]. Ці механізми переплетені і спільно сприяють процесу старіння MSC.

Вищезазначені механізми старіння клітин включають кілька сигнальних шляхів. Шляхи p53/p21 та p16 інгібують активність кіназ залежних від клітинного циклу, тим самим блокуючи клітинний цикл. Обидва часто використовуються як біологічні маркери старіння. Шлях Sirtuin 1 (Siｒt1) інгібує шляхи p53/p21 та p16, збільшує активність теломерази та довжину теломерів та зменшує пошкодження ДНК, тим самим затримуючи старіння MSC [12]. Інший член сім'ї, SIｒT6, бере участь в епігенетичній регуляції шляхом деацетилювання, підтримує стабільність геному та запобігає зниженню MSC [13]. Ціль ссавців шляху рапаміцину (MTOR) регулюється білковою кіназою B (AKT). Втручання шляху PI3K/Akt/mTOR може активувати аутофагію та покращити старіння клітин [8]. Високе середовище глюкози може активувати шлях mTOR та індукувати старіння клітин [10]. Шлях, активована AMP-активованою протеїнкіназою (AMPK), не тільки регулює реакцію на окислювальний стрес і затримує старіння МСК за рахунок сприяння мітохондріальному зрощенню та зменшенню мітохондріального поділу [14], але й інгібує шлях MTOR для активації аутофагії та гальмує Aging MSC [15].

Захисання ліганду IHH на сигнальному шляху їжака може зменшити секрецію SASP MSC та інгібувати старіння [16]. Шлях інсуліну/інсуліноподібного фактора росту (IIS) впливає на активність теломерази та сприяє старінню МСК за допомогою інсуліну та інсуліноподібного фактора росту (IGF) та його рецептора (IGFR) [17]. Інгібування шляху Wnt/ -Катеніну може зменшити генерацію ROS і повернути фенотип старіння, опосередкованого старіння [5}} [18], тоді як перенапруження сприяє генерації ROS і прискорює старіння MSC [19]. Крім того, зниження шляху Wnt часто супроводжується ремоделюванням хроматину та аномальною модифікацією гістону, що, в свою чергу, впливає на функцію МСК [13]. Зниження транскрипційної активності еритроїду ядерного фактора 2-, пов'язаний з цим фактором 2 (NｒF2), може призвести до накопичення хронічного окислювального стресу та сприяння старінню MSC; Активація шляху NｒF2 може повернути старіння та відновити життєздатність клітин [7]. P38MAPK в шляху, активованої мітогеном протеїнкінази (MAPK), може активувати шлях p53/p21 і прискорити старіння MSC, тоді як мелатонін може інгібувати шлях P53/p38 MAPK та зворотне старіння MSC [20]. Активація шляху ядерного фактора-κB (NFκB) може збільшити секрецію SASP та сприяти пошкодженню ДНК, прискорюючи старіння MSC [6]; Однак деякі дослідження [21] виявили, що його активація може покращити експресію гена, пов'язаного з теломером, TINF2 та затримати старіння MSC. Перетворювач Janus Kinase 2/Signal та активатор шляху транскрипції 3 (JAK2/STAT3) можуть бути активовані в умовах дефіциту естрогену, сприяючи секреції SASP та загостренню старіння MSC [22], але перенапруження STAT3 може захистити мітохондріальну функцію, знижувати рівень ROS та посилити здатність антивігату клітин [23]. Експресія білка, пов'язаного з YES (YAP) та транскрипційного коактиватора з мотивом зв'язування PDZ (TAZ) на шляху HIPPO, зменшується у вікових МСК. Підвищена активність YAP допомагає відновити пошкодження ДНК та уповільнити старіння реплікативного клітин; І навпаки, інгібування експресії YAP відновлює мітохондріальну дисфункцію та покращує старіння MSC [24]. Механізм старіння MSC та задіяні сигнальні шляхи показані на малюнку 1.