Окисно-відновні ефекти молекулярного водню та його терапевтична ефективність у лікуванні нейродегенеративних захворювань. Частина 1

Анотація:

Окислювальний стрес (ОС) і нейрозапальний стрес впливають на багато неврологічних розладів. Незважаючи на клінічне значення окисного пошкодження при неврологічних розладах, досі немає ефективних і безпечних методів лікування неврологічних захворювань. З огляду на це нещодавно повідомлялося, що молекулярний водень (H2) є антиоксидантом і протизапальним засобом для лікування кількох захворювань, пов’язаних з окислювальним стресом.

Окислювальний стрес - це тема, яка привернула велику увагу в останні роки і широко вивчалася в галузях біології та медицини. Окислювальний стрес відноситься до процесу аномальних змін внутрішнього і зовнішнього середовища клітин через наявність великої кількості вільних радикалів або перекисів. Зі змінами способу життя людини та збільшенням забруднення навколишнього середовища вплив окисного стресу зростає.

На щастя, дослідження показують, що окислювальний стрес не є повністю негативним. Помірний окислювальний стрес сприяє нормальному функціонуванню клітин і організму, а також пов’язаний з покращенням пам’яті. Багато досліджень показали, що люди, які протягом тривалого часу піддаються високому окислювальному стресу, наприклад люди похилого віку та пацієнти з певними захворюваннями, справді ризикують погіршити пам’ять. Однак для здорових людей помірний окислювальний стрес є корисним для покращення пам’яті та здібностей до навчання.

Окислювальний стрес може впливати на функцію нейронів у мозку різними способами. По-перше, окислювальний стрес сприяє з’єднанню між нейронами, сприяючи передачі інформації та когнітивним здібностям. По-друге, помірний окислювальний стрес може збільшити кількість нейронних стовбурових клітин у мозку, тим самим сприяючи стійкості пам’яті та навчання. Крім того, окислювальний стрес також може підвищити рівень деяких нейромедіаторів у мозку, таких як дофамін і норадреналін, які тісно пов’язані з навчанням і пам’яттю.

Таким чином, помірний окислювальний стрес корисний для пам’яті та здібностей до навчання. Незважаючи на те, що окислювальний стрес може спричинити певні негативні наслідки, ми повинні звернути увагу на позитивний вплив помірного окисного стресу та зрозуміти його. У житті ми можемо ефективно контролювати рівень окисного стресу за допомогою здорового способу життя, дієти та фізичних вправ, тим самим краще захищаючи та покращуючи свою пам’ять і здатність до навчання. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров'я нервової системи. Крім того, Cistanche deserticola також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, таким чином покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти розвитку когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

У клінічних випробуваннях на тваринах і людях способи введення H2 в основному поділяють на три типи: інгаляція газу H2, розчинення H2 у воді та ін’єкція розчиненого H{3}}H2-сольового розчину. У цьому огляді досліджується певний значний прогрес у дослідження використання H2 при нейродегенеративних захворюваннях (НД), включаючи хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, неонатальні розлади мозку та інші НД (ішемія сітківки та черепно-мозкова травма).

Незважаючи на те, що більшість неврологічних проблем наразі невиліковні, ці дослідження показали терапевтичний потенціал для запобігання, лікування та пом’якшення введення H2. Також буде розглянуто кілька можливих H2--ефекторів, у тому числі клітинні сигнальні молекули та гормони, які запобігають ОС і запаленню. Однак для оцінки прямої молекули-мішені H2 потрібні додаткові клінічні та інші пов’язані дослідження.

Ключові слова: молекулярний водень; запалення; нейропротекція; неврологічний розлад; оксидативний стрес; антиоксидантний.

1. Вступ

Нейродегенеративні захворювання (НД) — це групи різноманітних розладів старіння, які, як правило, призводять до поступової загибелі та збільшення нейрональних клітин, що призводить у постраждалих до порушення рухової функції та функції пам’яті [1].

Точний механізм патогенезу НД залишається в основному невизначеним; однак нові дані свідчать про те, що окислювальний стрес (ОС) відіграє важливу роль у патогенезі численних розладів, пов’язаних із мозком, включаючи хворобу Альцгеймера (БА), хворобу Паркінсона (ХП), церебральну ішемію та інші ушкодження головного мозку [2–4].

Наші клітини повинні підтримувати помірний рівень активних форм кисню (АФК), щоб виконувати нормальні біологічні функції. Однак серйозне виробництво АФК є причиною окисного пошкодження, яке може призвести до апоптозу [5]. Це надмірне виробництво АФК є можливою причиною структурних і функціональних модифікацій клітинних біомолекул, включаючи білки, дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) і ліпіди, і, таким чином, зрештою обмежує функцію нейронів і виживання, і зазвичай спостерігається в мозку пацієнтів з нейродегенеративними станами [ 3,4].

Центральна нервова система (ЦНС) використовує велику кількість кисню для виконання фізіологічних процесів, що призводить до утворення великої кількості вільних радикалів [5]. Ендогенні антиоксидантні системи, такі як супероксиддисмутаза (SOD), каталаза (CAT), глутатіонпероксидаза (GPx) і глутатіон, відіграють важливу роль у порятунку клітин мозку від OS і зберігають правильний окислювально-відновний баланс у тканині мозку, шляхом стимулювання антиоксидантних захисних механізмів для врівноваження АФК.

Ці ферментативні антиоксиданти є антиоксидантами, що розривають ланцюги, які можуть поглинати радикальні види [6]. SOD, що містить марганець, зменшує аніон-радикал супероксиду, що утворюється під час ланцюга транспортування електронів у матриксі їх ітохондрій, тоді як CAT та/або GPx відіграють ключову роль у розкладанні пероксиду водню до води та кисню [6,7].

Різноманітні дослідження повідомляли про зниження рівня активності антиоксидантних ферментів, таких як CAT і SOD, при неврологічних захворюваннях, включаючи PD [8,9]. Цікаво, що одне дослідження показало, що порушення активності СОД призводить до можливого патогенезу, пов’язаного з ОС при ХП та АД [10]. Крім того, дослідження показали, що стриманість активності CAT призводить до підвищеної цитотоксичності та збільшення ROS, що є важливою роллю CAT у підтримці окисного балансу [11].

Нові дані підкреслюють і підтверджують роль ОС у патогенезі НД [2–4]. Як результат, в останні роки дослідники були зацікавлені в оцінці ролі антиоксидантів у запобіганні та полегшенні цих захворювань. Загальновизнаним фактом є те, що природні антиоксиданти та антиоксидантні ферменти відіграють ключову роль у зниженні клітинних АФК [12].

Останнім часом молекулярний водень (H2) привернув велику увагу в галузі медицини як нефункціональний газ, який є безпечним і ефективним і послаблює OS, діючи як поглинач радикалів для гідроксильного радикалу (•OH) і пероксинітриту (ONOO-) [13].

Різноманітні дослідження підкреслили сприятливий вплив H2 на зниження патофізіології різних захворювань шляхом зниження OS [13,14]. Існує багато зручних і ефективних шляхів введення H2, таких як інгаляція, пероральний прийом води, багатої воднем (HRW), ін’єкція насиченого воднем фізіологічного розчину (HS), і пряме введення (ванна, очні краплі та інші) [14,15]. ].

Повідомлялося, що Н2 є терапевтичним газом у щурячій моделі ішемічно-реперфузійного (ІР) ушкодження головного мозку та має профілактичний ефект на ІЧ-ушкодження зорових нервів у моделі білої речовини мозку [16]. Крім того, захисний ефект H2 у питній воді через антиоксидантну дію дофамінергічних нейронів компактної частини чорної субстанції (SNpc) вивчався на тваринній моделі [17].

Крім того, що цікаво, інше дослідження показало, що вживання розчиненої H{0}}води (HW) і періодичний вплив H2 запобігає нейротоксичності PD [18]. Клінічне випробування, проведене Нагатані та його колегами, показало, що внутрішньовенне введення HRW виявилося безпечним для пацієнтів, які страждають від гострого інфаркту мозку, у тому числі тих, хто отримував лікування тканинним активатором плазміногену [19].

Крім того, дослідження показало, що вдихання газу Н2, спричиненого оклюзією середнього відділу головного мозку у щурів, покращило когнітивні показники та зменшило травму головного мозку у пацієнтів із гострим інфарктом мозку [20].

У різних клінічних і доклінічних дослідженнях легких когнітивних порушень було встановлено, що H2 має лікувальний і ергогенний ефект [21,22]. Більшість ушкоджень головного мозку в нашій нервовій системі реагують на нейрозапалення, яке вирізняється фенотиповими змінами в мікроглії та астроцитах, а також надмірним виробництвом вільних радикалів, цитокінів і нейротрофінів.

Докази вказують на те, що регуляція окисно-відновного статусу мікроглії відіграє важливу роль у модулюванні нейрозапальної відповіді [23]. Дослідження показали, що регулярне споживання ГВ знижує інтенсивність гострих поведінкових наслідків і сприяє одужанню після нейрозапалення [24]. H2 може зменшувати активацію прозапальних цитокінів, мікроглії та 8-гідрокси-2-дезоксигуанозину (8-OHdG), щоб зменшити окисне пошкодження та нейрозапалення в мозку плода на тваринних моделях [24,25] .

Крім того, дослідження показало, що HW має захисну дію проти гіпоксично-ішемічної енцефалопатії новонароджених шляхом зниження рівнів сироваткової нейрон-специфічної енолази, інтерлейкіну -6 (IL-6) і фактора некрозу пухлини (TNF- ) [26]. Таким чином, ця оглядова стаття підкреслює участь ОС у НД та вплив H2 на лікування цих захворювань.

2. Характеристика молекулярного водню

Н2 діє як помірний, але ефективний антиоксидант [13,27]. Водень є найпоширенішим елементом у світі, на нього припадає близько 75% світової маси. Водень присутній у воді та органічних, а також неорганічних сполуках. Газ H2 — двоатомний газ без кольору та запаху, який потребує палива. В атмосфері Землі міститься менше 1 ppm водню [28].

H2 не реагує з більшістю сполук, включаючи газоподібний кисень, при кімнатній температурі. Газ H2 легкозаймистий лише при температурах вище 537 ◦C. H2 (4–75%, об./об.) вибухонебезпечний через швидку ланцюгову реакцію окиснення. H2 може бути розчинений у воді під атмосферним тиском до 0.8 mM (1,6 ppm, w/v) [28]. Останніми роками різноманітні дослідження, пов’язані з H2, привернули увагу дослідників у всьому світі завдяки його захисним і терапевтичним властивостям. ефекти [14,15]. Крім того, водень має більш значну перевагу перед іншими газами, що використовуються в медичних цілях, з точки зору його токсичності; водень залишається нетоксичним навіть у високих концентраціях і навіть використовується для дайвінгу [29,30].

Дослідження виявили, що наслідки вдихання водню неочевидні та не впливають на артеріальний тиск чи інші параметри, такі як pH і температура. Таким чином, для порівняння, водень має менше побічних ефектів, ніж інші антиоксиданти, оскільки він лише зменшує •OH [13,31].

3. Шляхи введення водню

H2 може вводитися або надходити в організм різними шляхами. Ці шляхи можна розділити на три типи: вдихання газу H2, пиття HW та ін’єкція HS. Вдихання газу H2 є найпростішим і найбільш часто використовуваним методом з моменту перших повідомлень про використання H2 [13]. Вдихуваний Н2 дифундує в легеневі альвеоли і транспортується по всьому тілу.

Ця процедура, однак, може бути незручною і навіть небезпечною, оскільки газ H2 вибухонебезпечний при концентраціях вище 4% у повітрі [27]. Таким чином, змішана газова концентрація H2 зазвичай підтримується між 1% і 4%. Вдихання газу H2 покращує гострі стани, такі як ішемічно-реперфузійне ушкодження (IRI) і кілька пошкоджень пересадженого органу. HRW є безпечнішим і комфортнішим, ніж вдихання газу H2.

Повідомлялося, що HW ad libitum запобігає артеріосклерозу у мишей з нокаутним аполіпопротеїном Е, моделлю атеросклерозу, який розвивається спонтанно [32]. Споживання H2 запобігає викликаним стресом порушенням у виконанні залежних від гіпокампу завдань навчання під час хронічного фізичного обмеження у мишей [33].

Нещодавно вдихання H2 і споживання HW показали різні коригування сигналу та експресії генів у мишей [34]. Незважаючи на те, що процес є інвазивним, нейропротекторна ефективність у мозку після внутрішньочеревної ін’єкції ГС IRI була подібною до ефективності інгаляції газу H2 [35]. У шлунково-кишковому тракті людини H2 виробляється кишковими бактеріями та відіграє ключову роль у метаболічних шляхах.

Він функціонує як відмінний антиоксидант і запобігає серцево-судинним захворюванням [15]. Одне з досліджень показало, що кишкові бактерії відіграють певну роль у прогресуванні неврологічних розладів. У зв’язку з цим було виявлено, що у пацієнтів, які страждають різними захворюваннями ЦНС, підвищена кишкова проникність, що створює перехід шкідливих метаболітів з кишечника в кров, що сильно впливає на ЦНС [36].

Дослідження показало, що пероральне введення HW призводить до захисних ефектів на моделях БП у щурів і мишей [17]. Ці результати демонструють потенційне використання HRW для захисту від NDs, а також можливість використання HRW для лікування гострих розладів мозку, як показано на малюнку 1. Шлях пов’язаного з ядерним фактором еритроїдного 2-фактора 2 (Nrf2) відіграє життєво важливу роль роль у захисті клітин від різних стресорів та її дисфункція корелює зі зниженою толерантністю до ОС [37]. Nrf2 є важливим механізмом захисту мозку від токсинів як у гліальних, так і в нейрональних клітинах [38,39].

Шлях Nrf2 націлений на різні гени, наприклад гемоксигеназу-1 (HO-1), глутатіон-S-трансферазу, SOD, CAT, NAD(P)Hдегідрогеназу (хінон)1 та інші, таким чином захищаючи нейрони ЦНС проти ОС [40,41]. Nrf2 і різні антиоксидантні ферменти також можуть посилювати експресію протизапальних медіаторів, ферментів фази I і II, що метаболізують ліки, і мітохондріальних шляхів [42,43].

Недавні дослідження показали, що Nrf2 відіграє захисну дію проти нейротоксинів, таких як 6-гідроксидофамін і 1-метил-4-феніл-1, 2, 3,6-тетрагідропіридин ( MPTP), як у моделях БП in vitro, так і in vivo [44,45]. У цьому відношенні пероральне введення HRW показало нейропротекторний ефект проти черепно-мозкової травми (TBI) шляхом активації сигнального шляху Nrf2.

Крім того, подібні результати були отримані при різних НД, таких як ХП, БА, ІР та геморагічний інсульт, і ці ефекти пов’язані з антиоксидантними властивостями HRW [46–48].

4. H2 діє як антиоксидант

Hz є високоактивним, денатурує білок і сприяє розпаду ДНК. Він може вибірково зменшувати OH та ONOO-, викликаючи широку реакцію з білками, ліпідами та нуклеїновими кислотами [49]. Базуючись на моделях на тваринах і клінічних спостереженнях, накопичена сукупність доказів показала, що H можна ефективно використовувати для захисту від захворювань, пов’язаних з окисним пошкодженням [50].

Він зменшує кількість цитотоксичних АФК (®ОН), успішно захищаючи клітини [50]. Інші дослідження продемонстрували подібні захисні ефекти проти lR1 в таких органах, як печінка, серце та кишечник [51]. У моделях гострого інсульту у щурів від 1% до 4% H вдихання зменшує розміри інфаркту [52]. H, вдихання запобігає критичному окисному пошкодженню в 1–3 % випадків [53].

Споживання HRW пом'якшує навчання та погіршення пам'яті у мишей шляхом зменшення окисного пошкодження. Повідомляється, що дихання газу низького рівня (л, 3 об./100 об.) знижує ЗВ, виключну дисліпідемію, спричинену гіпоксією, гіпертрофію кардіоміоцитів і периваскулярний фіброз у лівому шлуночку мишей C57BL/6 [54Крім того, прийом HRW викликає Nrf2/ шлях антиоксидантного захисту та експресія антиоксидантного гена для прискорення зменшення ураження слизової оболонки порожнини рота у щурів [55].

Подібним чином результати іншого дослідження показали, що HRW сприятливо впливає на гострі рани шкіри у щурів, спричинені радіацією [56]. Кілька замінних шляхів в даний час вивчаються як основні компоненти енергетичних модеруючих характеристик Hz, включаючи (1) пов’язану з греліном регуляцію рецептора греліну (GHS-R1); (2) пов'язана з греліном мотивація транспортера глюкози 1; (3) не пов'язана з греліном стимуляція транспортера глюкози 4; і (4) покращена експресія фактора росту фібробластів 21 (FGF21), який є регулятором енергетичних витрат [57,58], не пов’язаний з греліном.

HRW продемонстрував нейропротекторні властивості на мишачій моделі PD, індукованої MTTP [45,59,60]. Лін та його колеги повідомили, що HRW знижує ЗВ у пацієнтів із хронічним гепатитом В і метаболічним синдромом [61]. Дослідження показали, що H2, можливо, сприяв активації сигнального шляху Nrf2, таким чином покращуючи антиоксидантну активність і зменшуючи ЗВ, апоптоз і запалення [46,62]. ].

H2 підвищує антиоксидантну активність ферментів при радіації та ЧМТ за рахунок регуляції Nrf2 [63]. Основний протизапальний механізм Н2 може навіть використовуватися макрофагами через сигнальний шлях Nrf2 [64]. Nrf2 є транскрипційним фактором, який поєднує елементи антиоксидантної відповіді для контролю експресії антиоксидантів, захисту організму від травм і запалень від окисного пошкодження [65].

5. Протизапальні ефекти Н2 у різних моделях нейродегенеративних захворювань

Численні дослідження повідомляють про протизапальну дію H2 [63,64,66]. Швидке поширення, висока проникаюча здатність і відсутність явних побічних ефектів – одні з його переваг. Н2 поглинає радикали АФК і є надзвичайно ефективним у зменшенні запалення багатьох тканин і органів, включаючи серце, мозок і легені, і визнаний захисником від окисного пошкодження [67,68].

HRW широко вивчалася на предмет його здатності пригнічувати запальні реакції та полегшувати нейрональний апоптоз [18,69]. Мікроглія, ймовірно, викликає нейрозапалення в мозку. Активована мікроглія та АФК виробляють прозапальні цитокіни. Одне з досліджень показало, що H2 має багатообіцяючу дію на профілактику та запалення, пов’язані з перинатальним ушкодженням головного мозку в моделях in vitro та in vivo [70].

Крім того, у тому ж дослідженні повідомляється, що HW запобігає індукованому ліпополісахаридом (ЛПС) виробленню АФК мікроглією та зменшує мікрогліальну нейротоксичність, спричинену ЛПС [70]. Кілька досліджень показали, що ГС може пом’якшити кишкові інфекції, такі як кишкове ІР-пошкодження, виразковий коліт і запалення товстої кишки [71,72].

Крім того, HRW продемонстрував профілактичний ефект проти утворення супероксидних іонів у мишей з нокаутом SMP30/GNL, дефіцит вітаміну С під час умов гіпоксії-реоксигенації [73]. Крім того, одне з досліджень показало, що додавання H2 до розчинів для гемодіалізу має протизапальну та антигіпертензивну дію на пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, що свідчить про те, що це терапевтичний варіант для пацієнтів з уремією [74]. В іншому дослідженні роль скорочення м'язів спортсменів була посилена за допомогою Н2 у разі інтенсивних фізичних вправ [21].

Домокі та його колеги повідомили, що 2,1% вентиляція повітря, посилена воднем, значною мірою підтримувала цереброваскулярну реактивність до гіперкапнії та зменшувала пошкодження нейронів, спричинене повторною вентиляцією після асфіксії, у моделі новонароджених свиней із перинатальною асфіксією [75]. Крім того, HRW запобігав ендоплазматичному стресу та посилював HO{ {5}} вираз [64].HRW також покращує когнітивні порушення у мишей із прискореним старінням [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com