Альтернативні мішені для боротьби з хворобою Альцгеймера: фокус на астроцитах. Частина 1

Анотація:

Доступні методи лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера (БА) не є лікувальними. Численні клінічні випробування за останні десятиліття зазнали невдачі. Тому вченим необхідно шукати нові способи боротьби з цією хворобою.

Хвороба Альцгеймера - це нейродегенеративне захворювання, яке тісно пов'язане з пам'яттю і зазвичай виникає у літніх людей. Хвороба призводить до того, що мозок пацієнта поступово зменшується та втрачає багато важливих неврологічних функцій, включаючи пам’ять, мислення, мову та контроль за рухами тіла. Коли пацієнти втрачають велику кількість нервових клітин, вони можуть виявити, що в них починаються проблеми з пам’яттю, що також є одним із найбільш очевидних і тривожних симптомів для багатьох пацієнтів з хворобою Альцгеймера.

Хоча хвороба Альцгеймера викликає поступове погіршення пам'яті, слід звернути увагу на те, що хвороба Альцгеймера не дорівнює втраті пам'яті. Рання діагностика та лікування можуть значно полегшити перебіг захворювання та дозволити пацієнтам вести відносно здорове та щасливе життя. Порівняно зі звичайним лікуванням медикаментозне лікування має значний ефект у полегшенні симптомів і відстроченні захворювання. Крім того, допоміжні методи лікування, такі як фізіотерапія та логопедія, також можуть використовуватися, щоб допомогти пацієнтам підтримувати оптимальний фізичний та психічний стан.

Крім того, є багато заходів, які сім'я пацієнта та особи, які доглядають за ним, можуть вжити, щоб допомогти пацієнтам підтримувати нормальне повсякденне життя. Наприклад, розробка регулярного щоденного плану, дотримання звичайної дієти, участь у громадських заходах тощо можуть допомогти пацієнтам уповільнити прогресування захворювання та зберегти когнітивну та поведінкову автономію. Крім того, товариство та підтримка родичів і друзів також можуть позитивно вплинути на пацієнтів, зробити їх більш оптимістичними.

Коротше кажучи, хоча хвороба Альцгеймера завдає шкоди пам’яті пацієнтів, активне лікування та догляд можуть допомогти пацієнтам підтримувати відносне здоров’я та щастя. Я вірю, що якщо все наше суспільство приділяє увагу та підтримує, ми можемо забезпечити краще життя для всіх пацієнтів. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і цистанхе може значно покращити пам’ять, оскільки цистанхе є традиційною китайською медициною з багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність цистанчі пов’язана з різними активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

У цьому огляді ми коротко підсумовуємо відомі на сьогоднішній день патологічні механізми AD, на основі яких були розроблені різні терапевтичні інструменти. Потім ми зосереджуємося на конкретному підході, спрямованому на астроцити. Дійсно, ці ненейрональні клітини мозку реагують на будь-яку травму, травму або захворювання мозку, включаючи AD.

Вивчення астроцитів ускладнюється тим фактом, що вони виконують безліч гомеостатичних функцій, і їхні зміни, спричинені хворобою, можуть залежати від контексту, часу та хвороби. Однак ця складна, але палка область досліджень створила велику кількість даних, спрямованих на різні функції астроцитів із застосуванням фармакологічних підходів.

Тут ми розглядаємо найновіші результати літератури, які були опубліковані за останні п’ять років, щоб стимулювати нові гіпотези та ідеї для роботи, підкреслюючи особливість пальмітоілетаноламіду модулювати астроцити відповідно до їх морфофункціонального стану, що, зрештою, свідчить про можливе потенційне захворювання - модифікуючий терапевтичний підхід до AD.

Ключові слова: хвороба Альцгеймера; астроцити; астрогліоз; бета-амілоїд; нейрозапалення; нейропротекція; реактивний гліоз; пальмітоілетаноламід.

1. Вступ

Адуканумаб, моноклональне антитіло, спрямоване проти агрегованої форми бета-амілоїдного пептиду (A), був останньою безрезультатною спробою лікування хвороби Альцгеймера (AD).

На початку листопада 2020 року експерти Консультативного комітету з лікарських засобів периферичної та центральної нервової системи Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів висловили певну стурбованість щодо реальної ефективності адуканумабу, тим самим перешкоджаючи його маркетинговій заявці [1].

ADfield покладав великі очікування на клінічні випробування адуканумабу, перш за все тому, що це моноклональне антитіло людського IgG1 було розроблено для вибіркового зв’язування агрегатів А, включаючи розчинні олігомери та нерозчинні фібрили, але не мономери [2], що свідчить про можливість подолання раніше невдалих підходів інших антитіл до А. .

На жаль, цілі так і не були досягнуті, незважаючи на те, що вони були добре продемонстровані на доклінічному рівні та на ранніх стадіях клінічного випробування. Ця подія ще раз показує обмеження як фундаментальних, так і медичних досліджень, спрямованих на протидію А при AD [3].

БА є найпоширенішою формою деменції у людей похилого віку, яка вражає близько 47 мільйонів людей у ​​всьому світі [4]. Більшість випадків AD є спорадичними, вражаючи людей старше 65 років, і старіння є найбільшим фактором ризику [5].

У міру того, як тривалість життя збільшується, розумно передбачити, що кількість пацієнтів з AD зростатиме в наступні десятиліття. Однак, крім старості, були виявлені й інші фактори ризику.

Зростаюча кількість епідеміологічних даних підтверджує наявність зв’язку між метаболічними розладами та AD [6–10], а також припускають кореляцію між травмою голови та майбутнім ризиком деменції. Ризик розвитку AD або судинної деменції підвищується при багатьох патологічних станах серця і кровоносних судин, включаючи серцеву недостатність, діабет, інсульт, високий кров'яний тиск і високий рівень холестерину [11].

Сімейний анамнез і спадковість є найважливішими факторами ризику генетичної форми цього захворювання, яке вражає приблизно 1% осіб з AD, і чиї симптоми з’являються вже у віці 35 років [12].

На відміну від спадковості та старіння, які є незмінними факторами, інші фактори ризику можна контролювати шляхом загального покращення способу життя та ефективного лікування нездорових станів. Дійсно, здорове старіння, яке включає як фізичні, так і розумові вправи, збалансоване харчування, збереження соціальної активності та відмову від куріння, зберігає як тіло, так і мозок і знижує ризик розвитку деменції [13–15].

На молекулярному рівні наявність двох специфічних ознак характеризує головний мозок: (I) старечі бляшки, утворені відкладенням пептидів A у позаклітинному просторі, та (II) нейрофібрилярні клубки (NFT) через гіперфосфорилювання мікротрубочок- асоційовані білки тау.

Однак зростає кількість доказів, які вказують на те, що самі по собі старечі бляшки та НФТ не відповідають за когнітивні порушення, які спостерігаються при AD [16]. Нейрозапалення та аномальні реакції астроцитів і мікроглії відіграють ключову роль у патогенезі та прогресуванні AD, таким чином підкреслюючи складність цієї патології [17–19].

AD можна розглядати як континуум, який охоплює десятиліття [20], із змінами мозку, які починаються за 10–20 років до клінічних проявів і змінюються протягом прогресування захворювання [21].

Були класифіковані різні клінічні стадії, такі як безсимптомна доклінічна, продромальна, легка, помірна та важка AD [22, 23], яка також називається стадією 1–6 [24, 25].

Кожна стадія характеризується специфічними молекулярними змінами, які можуть бути можливими мішенями для різних терапевтичних підходів [26–28]. AD — це нейродегенеративне захворювання, яке впливає на пам’ять і пізнання. На додаток до прогресуючого погіршення розумових здібностей зазвичай з’являються інші виснажливі некогнітивні симптоми, включаючи порушення сну, втрату апетиту та нейропсихічні стани, включаючи депресію та/або апатію [29,30].

На останніх стадіях симптоми погіршуються настільки, що заважають повсякденній діяльності, тому люди, які страждають на AD, потребують постійного догляду. Як наслідок, економічний тягар AD є вражаючим, головним чином через те, що наразі схвалені ліки не є лікувальними.

Незважаючи на десятиліття інтенсивних досліджень, немає засобів лікування, які б зупинили, уповільнили або вилікували AD, і терапія все ще покладається на інгібітори холінестерази (донепезил, ривастигмін і галантамін) і антагоніст N-метил-D-аспартату (NMDA) мемантин.

Будь-який з цих препаратів трохи допомагає впоратися з поведінковими симптомами, зберегти розумові здібності та уповільнити прогресування захворювання. Однак їхні наслідки є оборотними та зменшуються з часом через продовження прогресування захворювання [31,32]. Остаточний і підтверджений діагноз AD може бути поставлений лише шляхом посмертної ідентифікації гістопатологічних ознак.

Щоразу, коли у пацієнта є підозра на AD, він/вона вже знаходиться на легкій або помірній стадії патології, і вже відбулася значна незворотна нейрональна дисфункція та втрата. Сьогодні клініцисти сходяться на думці, що втручання на ранній стадії захворювання може призвести до кращого результату [22,33].

Для цього буде необхідно ідентифікувати біологічні маркери, які дозволять поставити діагноз на безсимптомній (або, щонайбільше, продромальній) стадії захворювання, щоб розпізнати безсимптомних осіб із групи ризику та направити їх до застосування препаратів, що модифікують захворювання.

Цей підхід може бути підступним і його важко досягти, оскільки він належить до сфери профілактики. Незважаючи на те, що доклінічна стадія AD може являти собою тимчасове вікно, в якому можливо зменшити частоту та прогресування захворювання [34], поки що доступно небагато доклінічних даних на цій стадії патології [35].

Щоб розробити профілактичні терапевтичні підходи до AD у найближчі роки, необхідно з’ясувати ключові нейробіологічні механізми AD. У цьому огляді ми обговорюємо найновіші відкриття як старих, так і нових механізмів, причетних до AD, з особливим посиланням на роль, яку відіграють гліальними клітинами. Гомеостатичні функції мозку, які здійснюються глією, можуть представляти нову перспективу в лікуванні AD, пропонуючи нові стратегії лікування цього захворювання.

2. Старі та нові патофізіологічні механізми при AD

2.1. Гіпотеза амілоїдного каскаду

Кореляція між відкладенням А та деменцією широко вивчалася протягом останніх десятиліть, і амілоїдогенний шлях широко досліджувався як мішень для розробки ліків [36]. Сам Алоїс Альцгеймер описав наявність бляшок під час гістологічного дослідження мозку свого пацієнта на ім'я Августин [37,38].

Пізніше такі бляшки було визнано білковими відкладеннями, головним чином A-пептидами [39,40]. Кілька форм пептидів А були виявлені в мозку AD [41,42]. Поздовжні дослідження ПЕТ показали, що білки починають відкладатися приблизно за два десятиліття до появи перших симптомів [43]; Таким чином, утворення зубного нальоту є повільним і тривалим процесом.

Бляшки інтенсивно накопичуються по всій корі головного мозку, причому найбільше уражаються потилична та скронева частки [44]. Пептиди A утворюються шляхом розщеплення трансмембранного білка-попередника амілоїду (АРР) типу I, білка, який експресується всюди, біологічні функції якого залишаються неясними [45, 46]. АРР особливо багато в головному мозку, і дані показують, що він має трофічні властивості [47].

Він відіграє важливу роль у розвитку мозку, сприяючи проліферації нервових стовбурових клітин (NSC), диференціації клітин і дозріванню нейронів [46,48]. APP здається необхідним для синаптогенезу, ремоделювання синапсів і розростання нейритів [49, 50], а також для розростання аксона після пошкодження в мозку дорослої людини [51].

Була висунута гіпотеза про нейродегенеративну роль brainAPP, навіть якщо молекулярні механізми ще не з’ясовані. Виробництво APP збільшується в деяких фізіологічних станах, наприклад під час дозрівання та диференціації нейронів, а також у деяких патологічних, включаючи AD, травми головного мозку та Синдром Дауна [52].

Щоб ускладнити картину, альтернативний транскрипційний сплайсинг може створити від 8 до 11 різних ізоформ АРР [53]. Ферментативна обробка АРР дає різні пептиди з різними функціями через три різні протеолітичні шляхи, серед яких лише один, здається, є амілоїдогенним.

Цей процес вивільняє в основному два мономери A: приблизно 90% становить A 40, який вважається нетоксичним, оскільки він не сильно самоагрегується, а решта складається в основному з довших A-пептидів [54].

Будучи більш гідрофобними та схильними до агрегації, ніж коротші ізоформи, A 42 і A 43 можуть утворювати олігомери та фібрили; таким чином, вони вважаються нейротоксичними ізоформами [36, 55]. Крім A 42 і A 43, деякі звіти також вважають, що внутрішньоклітинний домен білка-попередника амілоїду бере участь у патофізіології AD [52,56,57].

Вважається, що неамілоїдогенний шлях не генерує токсичний А, і нещодавно був описаний третій протеолітичний шлях, що включає η-секретазу, яка розрізає позаклітинний домен АРР, вивільняючи розчинний ектодомен.

Біологічні функції всіх пептидів, отриманих через цей нещодавно описаний шлях, ще не розкриті. Хоча більшість досліджень досліджували нейротоксичність пептидів А, вони також виконують біологічні функції.

Вони не виражені у великій кількості, навіть в ADbrains [58], і вони виконують трофічні дії, включаючи специфікацію клітинної долі та проліферацію. Екзогенне застосування розчинних і фібрилярних А-пептидів (але не олігомерних форм) стимулює проліферацію ембріональних стовбурових клітин людини (ESC) [59]. Олігомерні А-пептиди зменшують проліферативний потенціал НСК людини, сприяючи їх диференціації в бік гліальних замість нейрональних клітин [60].

Здається, A 40 переважно посилює нейрогенез, тоді як A 42, здається, сприяє гліогенезу [61,62]. Деякі автори також спостерігали нейрогенез, індукований олігомерами А 42, а не А 40, у НСК гіпокампу щурів [63]. Подальші дослідження виправдані, оскільки ці суперечливі результати, ймовірно, пов’язані з використанням різних форм А.

Гіпотеза амілоїдного каскаду стверджує, що прогресуюче накопичення та олігомеризація A 42 створює дифузні бляшки в паренхімі головного мозку, спричиняючи нейрозапалення та, згодом, нейрофібрилярні клубки, що зрештою призводить до синаптичної дисфункції або втрати та смерті нейронів [36,64].

Цю гіпотезу було сформульовано після ідентифікації гена АРР на 21-й хромосомі разом із спостереженням про те, що у людей із синдромом Дауна на ранньому етапі життя розвиваються симптоми, подібні до AD. Кілька патогенних кодуючих мутацій у гені АРР були ідентифіковані та пов’язані з появою аутосомно-домінантного AD [64–66].

Ця гіпотеза підтверджується кореляцією між аутосомно-домінантними мутаціями як в АРР, так і в генах, що кодують частини секретази, такі як пресенілін (PSEN) 1 і PSEN2, із частотою AD [36,64,67]. Однак знижений кліренс пептидів А також може бути причиною їх накопичення в мозку.

Білок, який бере участь як у кліренсі А, так і в його здатності агрегувати та утворювати фібрили, — це аполіпопротеїн Е (ароЕ) [68,69]. Гомозиготні носії ізоформи ε4 мають приблизно 12-рази вищий ризик розвитку спорадичного БА, тоді як носії рідшої ізоформи ε2 мають низький ризик розвитку БА [70,71].

Незважаючи на всі висновки, які рішуче підтверджують гіпотезу амілоїдного каскаду, натомість інші дані свідчать про те, що накопичення старечих бляшок у мозку не корелює з когнітивними порушеннями.

Дійсно, масивне церебральне накопичення бляшок А також спостерігалося в осіб без будь-яких когнітивних порушень. Крім того, зниження навантаження A за допомогою імунотерапії не покращує когнітивні функції у пацієнтів з AD [72]. Крім того, усі клінічні випробування, проведені досі, спрямовані на виробництво або накопичення A, виявилися невдалими.

У літературі точаться гарячі дебати, і, безсумнівно, необхідні додаткові дослідження для з’ясування точного механізму (механізмів), за допомогою якого відкладення A призводять до утворення клубків і, отже, до нейродегенерації [3].

2.2. Нейрофібрилярні клубки

Нейрофібрилярні клубки вважаються важливими для нейропатологічної діагностики AD [26]. Вони являють собою внутрішньонейронні пучки ниток, виготовлених з гіперфосфорильованих тау-білків, асоційованих з мікротрубочками [73].

Їх накопичення спричиняє втрату мікротрубочок цитоскелета та білків, асоційованих з тубуліном, що призводить до морфологічних модифікацій дендритів та аксонів нейронів [74].

Оскільки поява NFT у мозку, здається, слідує шаблону, у основоположній статті Braakand Braak запропонував класифікувати AD на шість стадій на основі нейропатологічних знахідок [44,75]. У фізіологічних умовах білок тау в основному локалізований в аксоні, і це важливо для стабілізації мікротрубочок [76].

Його фосфорилювання є високоймовірним, оскільки тау має 85 потенційних місць фосфорилювання, які легко доступні через розгорнуту структуру білка [77]. Тау було виявлено неправильно локалізованим (розсортованим) у соматодендритному відділі на ранніх стадіях нашої ери.

Оскільки навантаження NFT корелює зі зниженням когнітивних функцій і втратою синапсів [74], було запропоновано роль неправильного сортування тау в AD [78], який служить діагностичним критерієм для визначення стадії прогресування захворювання [79].

Цікаво, що аномальне фосфорилювання тау можна виявити ще до утворення NFT. Незгодно, зменшення тау має сприятливий ефект у доклінічних моделях AD, тоді як таумілокалізація від аксонів до дендритів має шкідливий ефект [80,81].

Загалом, основними модифікаціями тау, виявленими в AD, є гіперфосфорилювання, неправильне сортування, агрегація олігомерів і ниток, що утворюють парні спіральні нитки, дисоціація від мікротрубочок та інші посттрансляційні модифікації [78].

Мутації в генах, що кодують тау, не були пов’язані з AD. Однак миші з таукнокаутом демонструють дуже помірні зміни росту нейритів і відсутність дефектів, пов’язаних з мікротрубочками [82,83]. Результати досліджень на людях показали, що щільність мікротрубочок знижена у пацієнтів з АД, але це зменшення на диво не пов’язане з аномаліями тау [84].

Відповідно до вищезазначеного, простої втрати функції тау недостатньо, щоб пояснити втрату мікротрубочок, що спостерігається при AD, і, ймовірно, задіяні інші механізми. Було запропоновано кілька методів лікування AD, націлених на тау.

Ці підходи базуються головним чином на (i) інгібуванні кіназ (відповідальних за аномальне фосфорилювання тау), (ii) інгібуванні агрегації тау та (iii) стабілізації мікротрубочок. Імунотерапія, націлена на тау, у клінічних випробуваннях показала високу токсичність та/або недостатню ефективність і була припинена [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com