Рецидив 2,8-дигідроксіаденін-кристалічної нефропатії у реципієнта трансплантованої нирки: звіт про випадок та огляд літератури

Анотація:Ми повідомляємо про випадок апацієнт з пересадженою ниркоюзрецидив обструктивної нефропатіїякий не був діагностований як аденінфосфорибозилтрансфераза (APRT) дефіцитпоки тестування генів не виявило патогенний гомозиготний варіант через три роки після трансплантації нирки. Згодом пацієнта лікували алопуринолом, і функція алотрансплантата поступово зросла до норми. Крім того, 20 випадків вдефіцит APRTвреципієнти трансплантованої ниркитакож були переглянуті. Сподіваємось на цей випадокпідвищує обізнаність про APRTдефіцит повторної обструктивної нефропатії після трансплантації, яка є виліковним захворюванням, для якого слід уникати неправильної діагностики або запізнілої діагностики.

Ключові слова:дефіцит аденінфосфорибозилтрансферази, 2,8-дигідроксіаденін, трансплантація нирки, біопсія нирки, втрата трансплантата

Підтримка добавки CistancheДобавка для функції нирок

вступ

Дефіцит аденінфосфорибозилтрансферази (APRT) є рідкісним аутосомно-рецесивним розладом метаболізму аденіну, який часто не помічають лікарі через відсутність специфічних клінічних проявів і лабораторних доказів (1). Рецидив захворювання у реципієнтів ниркового трансплантата є недостатньо діагностованою етіологією дисфункції трансплантата. Рідко повідомляють про випадки дефіциту APRT, що призводить до дисфункції алотрансплантата. Ми зіткнулися з випадком рецидивів обструктивної нефропатії алотрансплантата, яка була діагностована як гомозиготний дефіцит APRT за допомогою генетичного аналізу через три роки після трансплантації нирки. Рівень сироваткового креатиніну був підвищений протягом періоду клінічного спостереження, а біопсія алотрансплантата показала обструктивну нефропатію, спричинену відкладеннями кристалів у канальцях. Рівень сироваткового креатиніну нормалізувався після лікування алопуринолом. Також були розглянуті інші випадки дефіциту APRT в літературі.

Звіт про випадок

Пацієнт, з яким ми зіткнулися, мав двосторонні камені в нирках і лівобічний уретеролітіаз у віці 9 років у 2003 році, а рівень креатиніну в сироватці крові становив 200 мкмоль/л. Результатів аналізу сечі не було. У нього не було болю в боці та вираженої гематурії. Встановлено обструктивну нефропатію, зроблено ліву уретеролітотомію, але камені на хімічне дослідження не відправляли. Рівень його сироваткового креатиніну коливався між 200-300 мкмоль/л під час регулярних контрольних візитів, а потім поступово збільшувався, зрештою досягнувши 1400 мкмоль/л у 2010 році. Згодом було розпочато підтримуючий гемодіаліз, який проводився протягом шести років. У вересні 2016 року пацієнт отримав алотрансплантат від 45--річного донора чоловічої статі після смерті мозку та серця (китайський тип III), і всі процедури відповідали принципам Стамбульської декларації. Виключено первинну гіпероксалурію (негативне генетичне тестування генів AGXT, GRHPR та DHDPSL у 2015 р.). Біопсія алотрансплантата була виконана відразу після реперфузії крові, показуючи нормальні канальцеві епітеліальні клітини без відкладення кристалів (рис. 1A). Імунодепресанти включали базиліксимаб як індукцію та мікофенолат, такролімус і стероїди як підтримуючу дію. Через 20 днів після трансплантації рівень креатиніну в сироватці крові залишався високим — 204 мкмоль/л, а рівень сечової кислоти в сироватці крові підвищився до 578 мкмоль/л. Потім пацієнт пройшов другу біопсію алотрансплантата, яка виявила пошкодження канальцевих епітеліальних клітин із розсіяним відкладенням кристалів (рис. 1B-D). Таким чином, пацієнт отримував алопуринол по 100 мг двічі на день для лікування високого рівня сечової кислоти. Через 6 місяців після операції рівень креатиніну в сироватці крові поступово знизився до 120 мкмоль/л. У його родині не було шлюбів між двоюрідними братами чи сестрами чи захворювань нирок.

З січня 2019 року алопуринол було скасовано, оскільки рівень сечової кислоти знизився до 326 мкмоль/л, а рівень креатиніну в сироватці крові — до 132 мкмоль/л. Однак через шість місяців функція алотрансплантата знову погіршилася, рівень креатиніну сироватки склав 202 мкмоль/л. Результати гістопатології виявили гостре опосередковане Т-клітинами відторгнення (тип IB) на основі критеріїв Банфа 2017 року, ускладнене ушкодженням епітеліальних клітин канальців і утворенням кристалізації в просвіті (рис. 2). Пацієнт отримував внутрішньовенну ін’єкцію метилпреднізолону по 500 мг/добу протягом 3 днів і послідовне введення імуноглобіну проти тимоцитів людини по 50 мг/добу протягом 5 днів. Пацієнта виписали, коли рівень креатиніну в сироватці крові знизився до 168 мкмоль/л. Регулярне контрольне лабораторне обстеження показало, що рівень креатиніну в сироватці крові підтримувався на рівні 180-190 мкмоль/л.

Через два місяці після виписки з лікарні рівень креатиніну в сироватці крові підвищився до 228 мкмоль/л, а рівень сечової кислоти знову становив 416 мкмоль/л. Четверта біопсія ниркового алотрансплантата не показала явного відторгнення, опосередкованого Т-клітинами, але було відмічено пошкодження канальцевих епітеліальних клітин разом із утворенням кристалів із клітинами запалення навколо кристала (рис. 3). Потім був проведений генетичний аналіз, який показав один гомозиготний варіант із делецією фенілаланіну, а також серину та вставкою серину в амінокислоти 174 і 175; NM_ 000485(гена APRT): c521_523delTCT (p.174_175 delFSinsS), визначений як такий, що має патогенне значення згідно з Американським коледжем медичної генетики та геноміки (ACMG) керівництво. Пацієнта згодом лікували алопуринолом у дозі 200 мг/добу та дотримувалися дієти з низьким вмістом пуринів, а також забезпечували споживання достатньої кількості рідини. Його ниркова функція врешті-решт покращилася, з контрольним рівнем креатиніну в сироватці крові 124 мкмоль/л і рівнем сечової кислоти 297 мкмоль/л у липні 2020 року.

Огляд літератури

Двадцять випадків дефіциту APRT у пацієнтів після трансплантації нирки були виявлені під час нашого пошуку в PubMed (2-18), зведені в табл. Були використані такі ключові слова: «дефіцит аденінфосфотрансферази» АБО «дефіцит APRT» АБО «2,8-дигідроксіаденін» АБО «2,8-DHA» у поєднанні з «трансплантатом». Дата публікації пошуку з 01.01.1974 по 01.07.2020. Всього було 24 щеплення. Інформація щодо клінічних проявів була недоступна для одного трансплантата, і включала сечокам’яну хворобу у п’яти трансплантатах, помутніння сечі в одному трансплантаті, затримку функції трансплантата у дев’яти трансплантатах, гостру дисфункцію трансплантата у трьох трансплантатах та хронічну дисфункцію трансплантата у п’яти трансплантатах. Методами діагностики були аналіз каменів/кристалів (3 випадки); аналіз каменів/кристалів і ферментний аналіз (5 випадків); лише ферментний аналіз (5 випадків); аналіз каменів/кристалів, ферментний аналіз та генний аналіз (3 випадки); генний аналіз (1 випадок); аналіз каменів/кристалів і аналіз генів (1 випадок). Деталі щодо специфічного лікування були недоступні для одного трансплантата та не були жодного лікування для п’яти трансплантатів; алопуринол, низький вміст пурину та гідратація в п'яти трансплантатах; алопуринол і низький вміст пурину в п'яти трансплантатах; алопуринол у п'яти графтах; фебуксостат, низький вміст пурину та гідратація в одному трансплантаті; і алопуринол і фебуксостат у двох графтах. Результати були недоступні в 1, втрата трансплантата в 11 (без лікування в 5 і лікування в 6), а покращення функції нирок у 12.

Обговорення

Дефіцит APRT є рідкісним аутосомно-рецесивним спадковим захворюванням дисфункції пуринового обміну. Аденін зазвичай перетворюється на аденінмонофосфат за допомогою APRT, але це так