Радіаційно-індукована ниркова токсичність: молекулярний і клітинний патогенез

Річард Клаус¹, Максиміліан Ніязі^2,3і Бербель Ланге-Сперандіо^1*

Анотація

Радіаційна нефропатія (РН) - це aниркатравмавикликані іонізуючим випромінюванням. У клінічних умовах іонізуюче випромінювання використовується в променевій терапії (ПТ). Використання та інтенсивність променевої терапії обмежені пошкодженням нормальних тканин, включаючи токсичність нирок. Різні пороги дляниркатоксичність існує для різних суб'єктів РТ. Гістопатологічні особливості RN включають судинне, клубочкове та тубулоінтерстиціальне пошкодження. Різні молекулярні та клітинні патомеханізми, залучені до РН, не повністю вивчені. Іонізуюче випромінювання викликає дволанцюгові розриви в ДНК з подальшою загибеллю клітин, включаючи апоптоз і некроз ниркових ендотеліальних, тубулярних і клубочкових клітин. Особливо в латентній фазі RN окислювальний стрес і запалення були запропоновані як передбачувані патомеханізми, але досі не було знайдено чітких доказів. Клітинне старіння, активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та судинна дисфункція можуть сприяти РН, але доступні лише обмежені дані. У тваринних моделях RN було ідентифіковано кілька сигнальних шляхів, і досліджено різні підходи до пом’якшення RN. Було протестовано препарати, які послаблюють загибель клітин і запалення або зменшують окислювальний стрес і фіброз нирок. Показано, що блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, антиапоптотичні препарати, статини та антиоксиданти зменшують тяжкість РН. Ці результати є обґрунтуванням для розробки нових стратегій запобігання або зменшення спричинених радіацієюниркатоксичність.

Ключові слова:Променева нефропатія, Загальне опромінення тіла, Радіотерапія,нирковий фіброз, старіння клітин, пошкодження ДНК,нирковий запалення

Контакт: ali.ma@wecistanche.com

Натисніть, щобCistanche tubulosa переваги та побічні ефекти длянирка захворювання

Радіотерапія

Променева терапія (ПТ) окремо або в поєднанні з хіміотерапією, хірургічним втручанням або тим і іншим є основним варіантом лікування солідних злоякісних пухлин. У всьому світі захворюваність на рак зростає через збільшення тривалості життя людини та впливу факторів ризику раку [1]. У 2018 році приблизно у 18 мільйонів людей було діагностовано рак і більше 9 мільйонів людей померли від раку [2]. Прогнози свідчать про те, що рак може стати основною причиною смерті в двадцять першому столітті, і більше 60 відсотків хворих на рак отримуватимуть РТ протягом усього режиму терапії [3]. РТ можна застосовувати як зовнішню променеву терапію (телетерапію). Внутрішня променева терапія включає брахітерапію, коли імплантують джерело радіації [4], інтраопераційну променеву терапію або радіонуклідну терапію, коли терапевтичні радіонукліди вводять парентерально [5].

РТ зовнішнього променя з використанням лінійних прискорювачів є найбільш поширеним видом РТ [6, 7]. Завдяки технологічному прогресу останніх років були введені нові методи випромінювання, такі як променева терапія з модуляцією інтенсивності (IMRT) та її ротаційна підформа об’ємно-модульована дугова терапія (VMAT) [8, 9]. Паралельно було вдосконалено променеву терапію з контролем зображення (IGRT), і найбільш часто використовуваними варіантами є планарне зображення kV/MV, конусно-променева КТ, ультразвук, поверхневі сканери з рентгенівським зображенням та магнітно-резонансна радіотерапія (MRgRT). ) [10– 12]. І все ж терапію частинками з пучками протонів або важких іонів можна використовувати за конкретними показаннями, оскільки їхній профіль глибинної дози дозволяє отримати круті градієнти за межами цілі. Цей процес супроводжувався покращеним розмежуванням цільового об’єму, інверсним плануванням променевої терапії та можливістю адаптивної доставки дози опромінення [13, 14]. Крім прицільної RT, широко використовуваною технологією є загальне опромінення тіла (TBI). Це один із режимів кондиціонування для підготовки пацієнтів до трансплантації кісткового мозку (ТКМ). Щорічно у світі реєструється понад 20 000 BMT [15].

Радіаційна токсичність

Спочатку представлені загальні принципи радіаційної токсичності. Конкретні докази впливу цих передбачуваних патомеханізмів на радіаційну нефропатію будуть обговорені окремо пізніше.

Хоча променева терапія є дуже ефективною для контролю росту пухлини та подовження загального виживання, вона негативно впливає на здорові тканини в полі радіації. Вибіркове охоплення лише ракової тканини залишається однією з головних проблем при РТ [16]. Токсичність для здорових тканин обмежує застосовувані дози RT і, таким чином, призводить до неоптимального контролю пухлини. Крім того, поєднання з хіміотерапією збільшує токсичність для нормальних тканин і, отже, призводить до ще більшого зниження допустимої максимальної дози [7].

Основною мішенню променевої терапії є ДНК. Іонізуюче випромінювання завдає прямої шкоди, руйнуючи хімічні зв’язки та вибиваючи електрони. Іонізуюче випромінювання також завдає непрямої шкоди через утворення активних форм кисню (АФК) [17]. Коли АФК переважають над антиоксидантами, виникає окислювальний стрес. АФК пошкоджують клітинні макромолекули, наприклад ліпіди, білки або ДНК [17, 18]. Дволанцюгові розриви ДНК (DSB) є найважчим явищем ПТ [19]. Клітини відчувають DSB за допомогою системи, яка називається реакцією на пошкодження ДНК (DDR). DDR починається протягом декількох хвилин після опромінення та активує контрольні точки клітинного циклу та відновлення ДНК для досягнення виживання. Коли процеси репарації є невдалими, DSB зрештою викликає геномну нестабільність, клітинну загибель або клітинне старіння [20]. Реакція на DSB залежить від ураженої тканини та інтеграції DDR в уражені клітини. У швидко відтворюваних тканинах (таких як цільові пухлинні клітини, а також гемопоетичні клітини та епітелій слизової оболонки) невідновлений DSB і наступні раунди аберантного мітозу завершуються морфотипом мітотичної катастрофи та загибеллю клітин [21]. Це відображає терапевтичну користь від знищення пухлинних клітин, а також гостру клінічну токсичність променевої терапії як наслідок загибелі клітин нормальної тканини. Зазвичай це відбувається протягом перших двох тижнів. Тканини, що повільно відтворюються (такі як фібробласти), радше реагують продовженою зупинкою клітинного циклу замість індукції клітинної смерті [22]. Тоді як гостра радіаційна токсичність характеризується гострою загибеллю клітин, процеси хронічної токсичності зазвичай характеризуються фіброгенезом і відкладенням позаклітинного матриксу. Ці процеси, швидше за все, є вторинними через хронічне запалення та клітинне старіння [23]. Запалення присутнє, наприклад, при радіаційних ураженнях шлунково-кишкового тракту [24] і легенів [25]. Фіброзна реорганізація призводить до дегенерації та зниження функції певного органу [26].

Функції нирки

Theниркиє важливими органами для регуляції рідин, електролітів і кислотно-лужного обміну в організмі. Нирки виводять відпрацьовані метаболіти, модулюють артеріальний тиск, виробляють еритропоетин для стимуляції еритропоезу та активації вітаміну D [27]. Після радіаційного ураження,ниркадисфункція призводить до гіпертонії, анемії та остеодистрофії. Токсичні відходи метаболітів накопичуються і викликають уремію, електролітні розлади, такі як гіперкаліємія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, і, зрештою, хронічну ниркову недостатність [28]. Термінальна стадія ниркової недостатності (ESRD) із втратою функції нирок призводить до замісної ниркової терапії з необхідністю діалізу або трансплантації нирки [29].

Клінічний перебіг променевої нефропатії

Клінічний перебіг променевої нефропатії вперше був описаний Luxton et al. [30] (табл. 1). Окрім дуже високих доз опромінення понад 50 Гр, які не мають відношення до людського досвіду, у перші 6 місяців після опромінення немає жодних симптомів або клінічних ознак. Це так званий латентний період РН. Перше клінічне пошкодження стає очевидним у гострій фазі [6–18 місяців] після опромінення. Люкстон та ін. спостерігали перші клінічні ознаки через 6-13 (в середньому 8,5) місяців після опромінення [30]. Хронічне ураження нирок стає клінічно очевидним більше ніж через 18 місяців після ЛТ.

Гострий РН може початися безсимптомно. Азотемія або протеїнурія можуть бути виявлені до появи симптомів. При наявності симптомів у пацієнтів можуть спостерігатися втома, набряки, головні болі та важка анемія, непропорційна порушенню функції нирок [31]. Може виникнути навіть гіпертонічний криз з енцефалопатією або застійною серцевою недостатністю [31]. Хронічний РН (ХРН) проявляється гіпертензією, протеїнурією та хронічною нирковою недостатністю [32]. Атрофію нирки, типову для CRN, можна виміряти за втратою об’єму нирок [33] (табл. 1). На закінчення, CRN клінічно не відрізняється від хронічної хвороби нирок (ХНН) будь-якої іншої причини. Можна стверджувати, що зниження функції нирок після ПТ у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями є наслідком хіміотерапії або кількох нефротоксичних препаратів, таких як протимікробні засоби. Проте є дві великі серії пацієнтів із ТКМ без ЧМТ, у яких не повідомлялося про хронічне захворювання нирок [34, 35]. Крім того, CRN рідше зустрічається у пацієнтів, які перенесли ЧМТ із частковим екрануванням нирок [36]. Спостереження за пацієнтами з РТ з 1970-х років показали, що латентний період для CRN може досягати 8–19 років [37]. Коли пацієнти з ХРН досягають ESRD, виживання набагато гірше, ніж при інших причинах ESRD [38].

Порогові значення доз і особливі наслідки для радіаційної токсичності нирок

The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Гр [41, 42]. Дози, які використовуються в клінічних умовах під час повного або часткового опромінення тіла та внутрішнього опромінення, є набагато нижчими, як зазначено нижче, і викликають пізні ефекти, що стосуються клубочків, тубулоінтерстицію та ниркової судинної системи [43]. Немає даних про конкретні пороги променевої терапії для різних відділів нирки.

In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 місяців часу спостереження [45]. Є дані кількісного аналізу ефектів здорових тканин у клініці (QUANTEC). Дані QUANTEC показують, що до 50 відсотків пацієнтів розвивають клінічно значущу дисфункцію нирок, якщо обидві нирки опромінюються середньою дозою > 18 Гр. Якщо менше 20 відсотків об’єму нирки піддається впливу 28 Гр (V28 < 20=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">

У пацієнтів, які перенесли ЧМТ у рамках підготовки до ТКМ, променева нефропатія з ХХН та артеріальна гіпертензія все ще належать до поширених пізніх ускладнень. Однак через нові робочі процеси та технології кількість зменшилася [31, 47, 48]. У серії з 1993 року до 25 відсотків пацієнтів розвинули променеву нефропатію [31]. У мета-аналізі 2006 року Kal та ін. запропонував, що біологічно ефективна доза (BED) повинна бути менше 16 Гр у частках<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">

Фракціонування доз дозволяє отримати більш високі загальні дози, оскільки це дозволяє відновити сублетальні пошкодження, відновити популяцію, реоксигенацію та перегрупувати клітини в клітинному циклі. У діючих стандартах зовнішнє опромінення застосовується в частках 1,5–2 Гр [16]. Оцінки показують, що у людей одноразова доза 4 Гр може призвести до ураження нирок [50]. Опромінення одноразовими дозами з високою потужністю дози більше не використовується в клінічній практиці, але може виникнути під час радіаційних аварій або радіологічного тероризму. Anno та ін. підраховано, що одноразова доза іонізуючого випромінювання з високою потужністю 7 Гр може бути витримана за наявної на даний момент оптимальної медичної підтримки [51]. Кілька десятиліть тому 50-відсоткові смертельні дози в Нагасакі та Чорнобилі становили 2–4 Гр і 5–6 Гр відповідно. Ці висновки означають, що променева нефропатія буде актуальною проблемою для тих, хто пережив такі сценарії [52].

При радіонуклідній терапії — формі внутрішньої РТ, яка використовується для різних видів раку, включаючи нейроендокринні пухлини — нирки особливо чутливі до радіаційної токсичності через клубочкову фільтрацію, канальцеве поглинання та утримання радіонуклідів у проксимальних канальцях [5]. Після клубочкової фільтрації приблизно 3 відсотки загальної активності реабсорбується та утримується проксимальним тубуліном, що призводить до тривалого радіаційного опромінення нирок [53]. У пацієнтів, які отримували радіонукліди, виникала тяжка нефротоксичність із частотою побічних ефектів 4–5 ступеня (до 14 відсотків) (ESRD або смерть) [50]. Через різний характер застосування пороги відрізняються від зовнішньої променевої терапії. У той час як зовнішнє опромінення рівномірно застосовується з високими потужностями дози, радіонукліди неоднорідно розподіляються в органі, а потужність дози є значно нижчою, змінюється з часом і з експоненціальним зменшенням. Для доз 90Y-DOTATOC і 177Lu-DOTATATE менш ніж 40 Гр були безпечними для пацієнтів без будь-яких факторів ризику, тоді як для пацієнтів з факторами ризику ХХН — головним чином гіпертензією та діабетом — рекомендовано поріг 28 Гр [54]. Для зменшення всмоктування в проксимальних канальцях рекомендується одночасне вливання позитивно заряджених амінокислот, таких як L-лізин і L-аргінін. Це зменшує поглинену дозу в діапазоні від 9 до 53 відсотків. Пристосування дозиметрії до індивідуальних пацієнтів є важливим заходом для покращення терапевтичного потенціалу та зниження ниркової токсичності.

Незважаючи на те, що порогові значення дози та BED нирки можуть відрізнятися в різних режимах променевої терапії, не слід очікувати, що молекулярні та клітинні патомеханізми будуть різними. Пошкоджуючий подразник — іонізуюче випромінювання — завжди залишається незмінним. Таким чином, патомеханізми обговорюються незалежно від форми заявки.

Гістопатологія

Гострі морфологічні зміни в нирці після ЛТ мають переважно судинний і клубочковий характер. Втрата ендотеліальних клітин із субендотеліальним розширенням є ранньою ознакою радіаційного ураження. Капілярні петлі закупорені та закупорені. У клубочкових капілярах присутні як тромбози, так і зліпки дегенерованих еритроцитів. Мезангіоліз - ще одна поширена знахідка. Електронна мікроскопія показує пошкодження ендотеліальних клітин і субендотеліальне розширення базальної мембрани клубочка [55, 56]. Хронічні зміни характеризуються посиленням інтерстиціального фіброзу нирок і втратою маси нефрону. Склероз міжчасточкових і дугоподібних артерій, атрофія канальців і рубцювання клубочків є пізніми ознаками РН [56, 57].

Патомеханізми радіаційної токсичності

Молекулярні та клітинні патомеханізми хронічної хвороби нирок (ХХН) загалом представляють великий інтерес, оскільки ХХН вражає понад 700 мільйонів пацієнтів у всьому світі [58]. Незважаючи на те, що існує багато етіологій ХХН, існує загальний кінцевий шлях із гломерулосклерозом, інтерстиціальним фіброзом нирок та атрофією канальців із порушенням функції нирок [23]. Хронічне запалення та клітинне старіння є рушійними факторами фіброзних процесів майже в усіх етіологіях ХХН [59, 60].

При РН початкове ураження ниркових клітин, яке може розпочати каскад до ХХН, є DSB ДНК через іонізуюче випромінювання, або через прямі події іонізації в ДНК, або опосередковано через посередництво продуктів іонізації води та/або активних форм кисню [ 61] (рис. 1). Це гостре пошкодження ДНК може спричинити негайну загибель клітин у нирках [62–64]. У онкологічних хворих, які проходять ПТ, дослідження транскриптомного профілю показали нефротоксичність із посиленням регуляції генів ниркового некрозу та апоптозу [65]. У клітинах, які пережили гостру фазу, механізми репарації ДНК сильно активовані [66]. Навіть якщо клітини не гинуть від гострого пошкодження, неправильно відремонтований DSB все ще може викликати загибель клітин або клітинне старіння в довгостроковій перспективі [20]. Цитокіни, що вивільняються під час загибелі клітини [67], клітинного старіння [60] та самого іонізуючого випромінювання [7], викликають хронічне запалення. Нарешті, хронічне запалення та клітинне старіння можуть призвести до фіброзу нирок [23].

Таким чином, передбачувані молекулярні та клітинні сигнальні шляхи RN починаються в межах спектру пошкодження ДНК та механізмів її відновлення в нирках. Загибель клітин, окислювальний стрес, судинна дисфункція, клітинне старіння, запалення, вивільнення профіброзних агентів і активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) є ймовірними патомеханізмами променевої нефропатії (табл. 2). Патомеханізми Tose та наявні на даний момент дані будуть обговорені в наступних параграфах.

Окислювальний стрес

Окислювальний стрес (OS) присутній, коли активні форми кисню (ROS) переважають ферментативні та неферментативні антиоксиданти. АФК реагують з ліпідами, білками та ДНК [17]. Це призводить до клітинного пошкодження та старіння [92]. У радіаційно-індукованих пошкодженнях тканин роль ОС у гострій фазі з пошкодженням ДНК добре встановлена ​​[17]. Крім того, OS є важливим патомеханізмом ХХН, ХХН-ускладнень і ХХН-прогресування [93, 94]. Отже, ОС також може відігравати певну роль у RN.

Однак важливо розуміти різницю між ОС, що генерується одразу після опромінення, та ОС у латентному періоді РН. Щоб довести, що OS відіграє роль в етіології хронічної променевої нефропатії, OS має бути присутнім у латентному періоді. Такі дані є рідкісними і все ще суперечливими. Чжао та ін. висунули гіпотезу, що хронічний ОС відповідає за RN. Автори показали посилене окислення ДНК у життєздатних клубочках і тубуліні у щурів через 4-24 тижні після опромінення одноразовою дозою 20 Гр [71]. Навпаки, Lenarczyk et al. не виявили жодних доказів хронічної ОС у латентному періоді у щурів, які перенесли ЧМТ з 18,8 Гр за 6 фракцій або 10 Гр за одну дозу. Не було жодних ознак перекисного окислення ліпідів або окислення білка в сечі в перші 42 дні. Через 89 днів ниркова тканина не показала ознак окислення ДНК або білка [74]. Подібним чином аналіз експресії генів не виявив істотного збільшення генів, пов’язаних із ОС, у перші 49 днів після одноразової ЧМТ 10 Гр [73]. У щурів спостерігалися симптоми протеїнурії приблизно через 6 тижнів після опромінення, а уремічна захворюваність виникала через 26 тижнів. Таким чином, досліджувані часові точки були в латентній фазі експериментального RN, не демонструючи жодних доказів ОС у латентний період.

Коен та ін. не виявили пом’якшення RN для деферіпрону, геністеїну та апоциніну антиоксидантного агента при введенні в латентний період після одноразової дози ЧМТ 10 Гр у щурів [72]. Навпаки, захист від OS був показаний в експериментальних умовах, коли антиоксидантні речовини вводилися перед опроміненням. Меркатепе та ін. показали, що антиоксидант N-ацетилцистеїн, що поглинає АФК, підвищує рівень глутатіону у щурів, опромінених ЧМТ 6 Гр. N-ацетилцистеїн пом’якшував гістопатологічну РН і знижував експресію каспази-3. У цьому дослідженні N-ацетилцистеїн вводили за 5 днів до та через 2 дні після ЧМТ. Автори дійшли висновку, що переваги були отримані за рахунок зниження OS [68]. Подібні результати отримали Amiri та ін. використання гіполіпідемічних статинів в експериментальній РН. Окрім впливу на ліпідний обмін, статини мають протизапальну, антиапоптозну та антиоксидантну дію [95]. Щоденне лікування аторвастатином за 7 днів до 2 Гр ЧМТ зменшувало перекисне окислення ліпідів як маркер ОС, покращувало функцію нирок, знижувало експресію 3-капази та полегшувало пошкодження канальців у мишей [70]. Нефропротекторний і антиоксидантний ефекти також були показані для антагоністів лейкотрієнових рецепторів. Монтелукаст є селективним антагоністом лейкотрієнового рецептора CysLT1-, який був розроблений для респіраторної дисфункції. Цей протизапальний препарат також покращував OS [96]. Хорматі та ін. виявили, що монтелукаст, який вводили мишам за 2 тижні до 3 Гр ЧМТ, міг знизити ЗВ і пом’якшити РН [69].

Загалом дані про ОС при радіаційній нефропатії свідчать про те, що ОС відіграє важливу роль у пошкодженні ДНК одразу після опромінення. Крім того, застосування антиоксидантів перед опроміненням, як наслідок, пом’якшує RN. Навпаки, у латентній фазі OS не виявлявся у значній кількості, а фармакологічне ослаблення OS не могло пом’якшити RN. Таким чином, OS, здається, не відіграє ролі після самого раннього моменту опромінення. Однак наслідки ОС — пошкодження ДНК, загибель клітин і індукція клітинного старіння — є вирішальними при РН.

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС) складається з ферментів та їх пептидних субстратів і залучає багато органів. РААС є важливим регулятором артеріального тиску та електролітів. Ренін виробляється в нирках. Він розщеплює ангіотензиноген з печінки на ангіотензин I (AT I), який потім перетворюється на ангіотензин II (AT-II) за допомогою ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), який походить з легенів. Проте всі окремі компоненти РААС присутні в нирках і називаються внутрішньонирковими РААС. Внутрішньониркова активація РААС відіграє критичну роль при захворюваннях нирок, особливо при нирковій гіпертензії [97].

Інгібування РААС за допомогою каптоприлу пом’якшувало RN у рандомізованому контрольованому дослідженні у пацієнтів після ЧМТ 14 Гр у 9 фракціях із екрануванням нирок, що дало загальну дозу 9,8 Гр під час підготовки до ТКМ. Каптоприл або плацебо застосовували після приживлення трансплантата та покращували 1-річну ШКФ та загальну виживаність пацієнтів [76]. Інгібування РААС було корисним на тваринних моделях РН (одноразова доза 10 Гр TBI у щурів, застосування 177Lu-DOTATATE у мишей) [77–79]. Пом’якшення за допомогою інгібування РААС було більш ефективним в експериментах на тваринах, ніж у пацієнтів після ТКМ. Найбільш ймовірним поясненням є те, що у пацієнтів ЧМТ не є єдиним нефротоксичним агентом у процесі ТКМ. Хіміотерапія, інфекції та протиінфекційні препарати сприяють ХХН після ТКМ, а пригнічення РААС не пом’якшує всі форми ураження нирок.

Інгібування РААС також є корисним при радіаційних ураженнях легенів [98] і головного мозку [99]. Ці висновки гостро викликають питання про те, чи відіграє РААС механістичну роль у РН після РТ. Наразі не існує твердих доказів індукції РААС у RN. Коен та ін. показали відсутність активації РААС при нормальній активності реніну, нормальному рівні білка реніну та нормальних значеннях сироваткового та внутрішньониркового AT-II після 17 Гр ЧМТ у 6 фракціях [82]. Зв’язування з рецептором AT-II мембрани ниркових клітин однаково спостерігалося у щурів після ЧМТ з 18,8 Гр або 20,5 Гр, які вводили шістьма фракціями протягом 3 днів, і в контрольній групі [81]. Альдостерон є периферичним компонентом системи РААС, що бере участь у різних типах ушкоджень нирок [100]. В одному дослідженні не було виявлено підвищення рівня альдостерону після одноразової дози ЧМТ 10 Гр у щурів, а антагоніст альдостерону спіронолактон не пом’якшував РН [79]. Однак інша група виявила, що спіронолактон пом’якшує RN після внутрішнього опромінення альфа-частинками у мишей [101]. Схоже, що так само, як блокада AT II, ​​антагоністи альдостерону можуть пом'якшувати RN, хоча сам альдостерон не регулюється.

Очевидно сприятливий ефект інгібування RAAS без вимірної підвищеної активності RAAS свідчить про те, що або нормальна активність RAAS шкідлива для опромінених суб’єктів, або протилежні системи RAAS, такі як оксид азоту (NO), знижуються після опромінення [79]. Є докази зниження NO у RN у щурів після 17 Гр TBI у 6 фракціях протягом 3 днів, і RN можна було послабити каптоприлом [102]. Загалом пригнічення РААС стабілізує перебіг багатьох захворювань нирок різної етіології. Його нефропротекторний ефект опосередкований зниженням внутрішньоклубочкового тиску і, отже, зменшенням протеїнурії з подальшим зменшенням тубулоінтерстиціального пошкодження [103]. Підсумовуючи, інгібування РААС може мати захисний ефект шляхом зниження внутрішньоклубочкового тиску, ниркового фіброзу та балансування зниження NO у RN. Таким чином, блокада РААС є дуже перспективною стратегією терапії РН.

Клітинне старіння

Клітинне старіння (CS) — це комбінація зупинки клітинного циклу, пригнічення шляхів апоптозу, високої метаболічної активності та пов’язаного зі старінням секреторного фенотипу (SASP). SASP включає підвищену секрецію IL-1, IL-6, IL-8, сполучнотканинного фактора росту, трансформуючого фактора росту, фактора росту ендотелію судин і TNF- [104, 105]. Хоча це частина нормального хронологічного процесу старіння, що характеризується стиранням теломер, передчасне старіння викликається факторами стресу, такими як іонізуюче випромінювання, прямо або опосередковано OS [106, 107]. У головному мозку [108], серці [109] і легенях [98] CS сприяє радіаційно-індукованому пошкодженню органів. При ХХН іншої етіології, ніж CRN, CS також є припущеним патомеханізмом [60]. В експериментальній РН з одноразовою дозою 18 Гр у щурів було показано ХС у ендотеліальних клітинах клубочків і подоцитах щурів, що підкреслює вплив ХС на РН. Пошкодження ендотелію клубочків було домінуючим, що призвело до збільшення тромботичної мікроангіопатії, колапсу клубочків і зменшення кількості ендотеліальних клітин в експериментальній РН. Ниркові клітини продемонстрували підвищену регуляцію маркерів клітинного старіння (p53, p21, p16), зупинку клітинного циклу та мали SASP із підвищеною секрецією IL-6. Секреція TNF-, IL-8 і VEGF-A істотно не збільшувалася. На цій експериментальній моделі РН виявлено пошкодження клубочків і порушення функції нирок [83]. Таким чином, клітинне старіння, здається, активується в RN.

Запалення

Запалення було запропоновано як механізм RN, оскільки воно присутнє при інших променевих ураженнях, таких як променеве ураження шлунково-кишкового тракту [110] і радіаційний пневмоніт [25]. Крім того, механічне запалення пов’язує ураження ниркових клітин і ХХН. Некротичні тубулярні клітини вивільняють пов’язані з пошкодженням молекулярні патерни (DAMP) і запускають секрецію прозапальних цитокінів і хемокінів у тканинних клітинах і рекрутованих лейкоцитах [111]. Макрофаги, наприклад, виробляють такі цитокіни, як TNF- та IL-6. Тезе повідомляє: обов’язкові відповіді призводять до ще більшої загибелі клітин і підживлюють порочне коло загибелі клітин і запалення [67], що супроводжується погіршенням функції нирок і початком ниркового фіброзу [112]. Однак даних про активне запалення при РН мало. Було виявлено, що прозапальні цитокіни, такі як TNF-, IL-1 та інтерферон-, є основними регуляторами посиленої регуляції транскриптів у мишей після введення 177Lu-октреотату [84]. Рівні експресії TNF зросли та корелювали з метаболічною активністю, виявленою в [18F]-FDG-PET-CT у тибетських міні-свиней після 2, 5, 8, 11 та 14 Гр однодозової ЧМТ [85]. Подальші докази участі запалення в RN походять із спостереження, що монтелукаст був здатний пом’якшувати RN у мишей після 3 Гр однієї дози TBI залежно від дози [69]. Монтелукаст має протизапальну дію через інгібування активації ядерного фактора κB та зниження протизапальних цитокінів, таких як TNF- та IL-6 [113].

Навпаки, є нещодавні дослідження, проведені на макаках-резусах, які демонструють, що запалення відіграє лише незначну роль або не відіграє жодної ролі в RN. Ван Кліф та ін. досліджували хронічну РН у макак за допомогою гістологічного аналізу через 6-8 років після одноразової дози опромінення 4,5–8,5 Гр або двох фракцій по 5 Гр. У порівнянні з контрольною групою відповідного віку не було значної різниці в інфільтрації лейкоцитів у нирках, і лише трохи збільшена кількість макрофагів була присутня в корі нирок [57]. Однак після такого тривалого періоду часу слід очікувати, що запалення вже припинилося і фіброз зайняв верх. Паркер та ін. піддавали макак часткове опромінення тіла в 10, 11 або 12 Гр з 5-відсотковим захистом кісткового мозку. Приблизно через 100 днів після опромінення запальна клітинна інфільтрація або збільшення популяції макрофагів не спостерігали помітних гістологічних ознак [56]. Зовсім недавно Cohen et al. не показали відповідного клітинного запалення в нирках через 180 днів після часткового опромінення тіла 10 Гр у макак з 5-відсотковим збереженням кісткового мозку або 2,5-відсотковим збереженням кісткового мозку. Клітинне запалення майже ніколи не перевищувало 1 відсоток площі паренхіми нирки [87]. Стимуляція гемопоетичних ліній гранулоцитостимулюючим фактором не змінювала лейкоцитарну інфільтрацію і не мала ні негативного, ні сприятливого ефекту в експериментальній РН. Під час тестування на опромінених кроликах потужний протизапальний засіб преднізолон негативно вплинув на 6-тижневе та 9-місячне виживання [86]. Навіть якщо можливо, що неклітинне, але опосередковане цитокінами запалення відіграє певну роль у РН, це виглядає малоймовірним, оскільки клітини, які здійснюють опосередковане цитокінами запалення, відсутні. Повністю відкинути роль макрофагів у функціональному аналізі RN цих популяцій наразі немає, оскільки відомо, що тканинні макрофаги сприяють захворюванню нирок [114].

Підсумовуючи, поточні дані свідчать про те, що запалення — на відміну від інших органів — не є значущим патомеханізмом для РН, і пошук варіантів лікування має зосередитися на інших шляхах.

Судинна дисфункція

Ендотеліальна дисфункція та змінена гемодинаміка є відомими ознаками радіаційно-індукованої ниркової токсичності [88]. Епоксіейкозатрієнові кислоти (ЕЕТ) виробляються в ендотелії ферментами CYP-епоксигеназою. EET походять від арахідонової кислоти і, як було показано, захищають нирки в різних моделях ниркових патологій [89, 90]. Експериментальне опромінення призводить до зниження ниркових CYP-епоксигеназ і рівнів EET у сечі, до пошкодження ендотелію та судин із аферентною артеріолярною дисфункцією та порушенням ауторегуляторних реакцій у нирках. Eet-аналоги вводили щодня з 2 дня до 12 тижнів щурам після одноразової дози 11 Гр TBI. Функція аферентних артеріол була покращена, гіпертензія пом’якшена та нирковий апоптоз зменшився через шлях Fas/FasL [91]. Таким чином, аналоги EET, здається, пом’якшують RN за допомогою механізмів, відмінних від OS і запалення, і тому можуть бути перспективними для майбутніх терапій.

Фіброз

Фіброз нирок — утворення рубців у паренхімі. Це патологічний шлях нормального загоєння рани з активацією та міграцією міофібробластів, відкладенням позаклітинного матриксу та ремоделюванням нирок. Фіброз є загальним кінцевим шляхом майже для всіх етіологій ХХН. Механізми, що призводять до фіброзу, можуть бути корисними для відновлення тканин при гострій травмі, однак, якщо вони постійно виникають при ХХН, вони призводять до нефункціональної тканини та спричиняють зниження функції нирок [23]. My-фібробласти є основним джерелом позаклітинного матриксу. Колаген I є найпоширенішим матриксним білком при фіброзі нирок, але також зустрічаються типи II, IV, V і XV [115]. Трансформуючий фактор росту бета (TGF-) стимулює диференціювання міофібробластів при фіброзі нирок [116].

Іншими важливими стимулами для активації міофібробластів і фіброзу нирок є вроджена та адаптивна імунна система [112]. Існує лише мало гістологічних і механічних даних про фіброз при хронічному РН. Проте наявні дані підтверджують гіпотезу про наявність фіброзу при РН. У макак нирковий фіброз виявлявся приблизно через 100 днів після ЧМТ 10, 11 або 12 Гр із 5-відсотковим захистом кісткового мозку. Усі знахідки спостерігалися по всій нирці, включаючи кору та мозковий шар. Під час розтину TGF- був однаково підвищений в опромінених нирках і контрольній групі, що було несподівано, враховуючи великий фіброз після RT. Ці результати свідчать про незалежний від TGF- - ефект на фіброз нирок. Нирковий фіброз здебільшого був присутній у тварин, які вижили найдовше, що свідчить про довготерміновий ефект, як це відомо при інших формах ураження нирок [56]. Блокада РААС із застосуванням інгібіторів АПФ, а також аналогів EET зменшила відкладення позаклітинного матриксу та нирковий фіброз і виявилася корисною в експериментальній РН.

Висновок

Хоча дані про молекулярні та клітинні патомеханізми при радіаційно-індукованій нирковій токсичності існують, вони рідкісні. На сьогоднішній день точні сигнальні та патомеханізми не повністю вивчені. Є деякі дані про пацієнтів, але більшість із них походить від експериментальних моделей (переважно щурів і приматів). Схеми застосування іонізуючого випромінювання та дози різняться, що ще більше ускладнює порівняння. РН у багатьох аспектах має спільні риси з гострим ураженням нирок, що переходить у хронічну хворобу нирок. Гострим подразником при РН є іонізуюче випромінювання, а звичайною кінцевою стадією є фіброз нирки з атрофією органу та зниженням функції нирок. Вважалося, що окислювальний стрес і запалення є релевантними патомеханізмами в латентній фазі, але твердих доказів жодного з них немає.

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система виглядає перспективним кандидатом. Інгібітори РААС пом'якшують прогресування РН у пацієнтів і на експериментальних моделях. Ниркова васкулярна дисфункція присутня при РН і може бути послаблена епоксіейкозатрієновими кислотами. Було показано, що клітинне старіння присутнє в експериментальній РН. Оскільки фіброз є кінцевою стадією РН, блокування відкладення позаклітинного матриксу може бути багатообіцяючими цілями для майбутніх терапій. Біомаркери для діагностики та оцінки прогресування та тяжкості РН все ще відсутні, і їх необхідно ідентифікувати. Вони можуть вказувати на нові шляхи для майбутніх досліджень і терапевтичних цілей у РН.

Список літератури

1. Wild CP, Espina C, Bauld L, Bonanni B, Brenner H, Brown K та ін. Профілактика раку в Європі. Mol Oncol. 2019;13(3):528–34.

2. Брей Ф., Ферлей Дж., Соерджоматарам І., Сігел Р.Л., Торре Л.А., Джемал А. Глобальна статистика раку 2018: оцінки GLOBOCAN щодо захворюваності та смертності в усьому світі від 36 видів раку в 185 країнах. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424.

3. Bristow RG, Alexander B, Baumann M, Bratman SV, Brown JM, Camphausen K, et al. Поєднання точної променевої терапії з молекулярним націлюванням та імуномодулюючими агентами: рекомендації Американського товариства радіаційної онкології. Ланцет Онкол. 2018;19(5):e240–51.

4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X та ін. Майбутні напрямки брахітерапії. Semin Radiat Oncol. 2020;30(1):94–106.

5. Erbas B, Tuncel M. Оцінка функції нирок під час терапії радіонуклідами пептидних рецепторів. Semin Nucl Med. 2016;46(5):462–78.

6. Orth M, Lauber K, Niyazi M, Friedl AA, Li M, Maihofer C, et al. Сучасні концепції клінічної радіаційної онкології. Radiat Environ Biophys. 2014;53(1):1–29.

7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi-Johnson F. Radiotherapy toxicity. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5 (1): 13.

8. de Crevoisier R, Chauvet B, Barillot I, Lafond C, Mahe M, Delpon G. Image-guided radiotherapy. Рак Radiother. 2016; 20 (Додаток): S27-35.

9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Volumetric modulated arc therapy: огляд поточної літератури та клінічного використання на практиці. Br J Radiol. 2011;84(1007):967–96.

10. Грегуар В., Гукенбергер М., Хаустерманс К., Лагендайк Дж.Дж.В., Менар С., Поттер Р. та ін. Керівництво зображеннями в променевій терапії для кращого лікування раку. Mol Oncol. 2020;14(7):1470–91.

11. Corradini S, Alongi F, Andratschke N, Belka C, Boldrini L, Cellini F, et al. МРТ‑настанова в клінічній реальності: поточні виклики лікування та майбутні перспективи. Променева онкол. 2019; 14 (1): 92.

12. Кугеле М, Маннерберг А, Норрінг Бекке С, Алкнер С, Берг Л, Махмуд Ф та ін. Променева терапія з поверхневим наведенням (SGRT) покращує точність налаштування пацієнта з раком молочної залози. J Appl Clin Med Phys. 2019; 20 (9): 61–8.

13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Відбір пацієнтів для променевої терапії протонами з метою зменшення побічних ефектів: модельний підхід. Radiother Oncol. 2013; 107 (3): 267–73.

14. Дуранте М., Ореккіа Р., Лофер Дж.С. Терапія раку зарядженими частинками: клінічне застосування та майбутні перспективи. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):483–95.

15. Paix A, Antoni D, Waissi W, Ledoux MP, Bilger K, Fornecker L та ін. Загальне опромінення тіла в режимах кондиціонування алогенної трансплантації кісткового мозку: огляд. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;123:138–48.

16. Шауе Д., Макбрайд В.Х. Можливості та проблеми променевої терапії для лікування раку. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):527–40.

17. Wei J, Wang B, Wang H, Meng L, Zhao Q, Li X та ін. Радіаційно-індуковане пошкодження нормальних тканин: окислювальний стрес та епігенетичні механізми. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342.

18. Lord CJ, Ashworth A. Реакція на пошкодження ДНК і лікування раку. природа 2012;481(7381):287–94.

19. Гольдштейн М., Кастан М.Б. Реакція на пошкодження ДНК: наслідки для реакції пухлини на радіацію та хіміотерапію. Annu Rev Med. 2015;66:129–43.

20. Махамуд О, Со Дж, Чуа М.Л.К., Брістоу Р.Г. Націлювання на репарацію ДНК для точної променевої терапії: збалансування терапевтичного співвідношення. Curr Probl Cancer. 2017;41(4):265–72.