Пунікова кислота та її роль у профілактиці неврологічних розладів: огляд, частина 3
Mar 12, 2024
3.2. Вплив пунікової кислоти на нейродегенеративні захворювання
Пунікова кислота може бути пов’язана з профілактикою нейродегенерації через кілька різних шляхів, включаючи (1) внутрішньоклітинні механізми, пов’язані з окислювальним пошкодженням через рецептор, що активується проліфератором пероксисом (PPAR), і асоційовану з ліпопротеїнами високої щільності (HDL) параоксоназу 1 (PON1); (2) локальне тканинне середовище, таке як синаптична функція через кальпаїни, і (3) системне середовище, таке як запалення та метаболізм ліпідів через PPAR і метаболізм глюкози з транспортером глюкози типу 4 (GLUT4) (Таблиця 1).
Екзосоми - це речовини в клітинах, які відіграють важливу роль у підтримці нормальних фізіологічних функцій клітин. Дослідження останніх років виявили, що пероксисоми тісно пов’язані з пам’яттю людини та відіграють важливу роль у покращенні когнітивних здібностей людини.
По-перше, екзосоми можуть сприяти енергетичному обміну в клітинах і підвищувати рівень енергії в організмі. Це особливо очевидно в людському мозку, оскільки мозок є одним із найскладніших органів людського тіла, і йому потрібна велика кількість енергії для підтримки мислення, пам’яті та інших функцій. Якщо рівень пероксисом в організмі можна ефективно підтримувати, пам’ять людей буде більш стабільною та довготривалою.
По-друге, екзосоми можуть сприяти видаленню вільних радикалів в організмі та запобігати пошкодженню клітин під дією вільних радикалів. Вільні радикали є продуктами клітинного метаболізму. Вони присутні у величезній кількості в організмі людини і можуть пошкодити структуру та функцію молекул у клітинах. Якщо пероксисоми в організмі можуть ефективно видаляти ці вільні радикали, можна підтримувати здоров’я та стабільність клітин, тим самим покращуючи пам’ять і когнітивні здібності людей.
Нарешті, оксисоми також можуть покращити антиоксидантну здатність людей, захищаючи таким чином організм від хвороб. Стан здоров'я людини тісно пов'язаний з пам'яттю. Якщо організм знаходиться в здоровому стані, пам'ять і когнітивні здібності людей також будуть сильнішими. Оксизосоми є хорошими антиоксидантами, які захищають організм від вільних радикалів і запобігають ослабленню організму через хворобу.
Коротше кажучи, екзосоми мають дуже значний вплив на людську пам'ять і когнітивні здібності. Вони можуть підтримувати нормальний метаболізм клітин, захищати клітини від вільних радикалів і покращувати антиоксидантну здатність людини. Тому ми повинні активно підтримувати рівень пероксисом в організмі, щоб ще більше покращити пам’ять і когнітивні здібності. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.
Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».
Punicicacid може діяти як агоніст PPAR, підвищуючи експресію мРНК PPAR-, PPAR-, PPAR- і PPAR-, і зв’язуватися як з PPAR-, так і з PPAR- [83,84]. Він підвищує експресію білка GLUT4 [85] і підвищує антиоксидантні властивості активності ЛПВЩ і PON1 [86,87].
Нарешті, пунікова кислота може діяти як інгібітор кальпаїну, який відіграє ключову роль у виробленні АФК, а кальпаїн може відігравати роль у виробленні мітохондріальних АФК і деградації ЛПВЩ [88].
3.2.1. Пунікова кислота посилює експресію рецепторів, активованих проліфераторами пероксисом (PPAR)
Існує зв’язок між роллю PPAR, таких як PPAR-, PPAR-/δ і PPAR-, і нейродегенеративними захворюваннями, зокрема хворобою Альцгеймера. Всередині мозку дії, пов’язані з PPAR, включають зниження окислювального стресу, нейрозапалення, таугіперфосфорилювання, зменшення утворення та агрегації А, метаболізм глюкози, аутофагію, нейротрансмісію та аспекти метаболізму ліпідів, такі як окислення жирного ацил-КоА та біосинтез ПНЖК.
Подібним чином PPAR-/δ регулює процес мієлінізації центральної нервової системи, тоді як PPAR- бере участь у біогенезі нейронів, нейрозапаленні та нейродегенерації [89,90]. У пацієнтів із неврологічними захворюваннями PPAR знижується [91].
Вплив пунової кислоти на PPAR вивчався з часом. Докази свідчать про те, що пунікова кислота зменшує запалення, викликане прозапальними цитокінами фактора некрозу пухлини альфа (TNF-) та інтерлейкіну 6 (IL-6) на преадипоцитах 3T3-L1.
Подібним чином, посилена пунічною кислотою експресія білка PPAR- знижує транскрипційну активність субодиниці p65 ядерного фактора каппа B (NFκB), знижує експресію мРНК супресора передачі сигналів цитокінів 3 (SOCS3) і послаблює білкову тирозинфосфатазу 1B (PTP1B), індуковану TNF- [83,84].
Нещодавнє дослідження на печінці мишей, яких годували дієтою з високим вмістом жиру, доповненою наноемульсіями PSO, показало, що пунікова кислота посилює експресію пов’язаних з метаболізмом ліпідів генів PPAR-, PPAR- і PPAR-, синтази жирних кислот (Fasn) і зв’язування регуляторних елементів стеролу. транскрипційний фактор (Srbp1), а також антиоксидантні гени (альдегідоксидаза 1 (Aox1), глутатіон-S-трансфераза A4 (Gst4), NAD(P)H хінондегідрогеназа 1 (Nqo1), Nrf2 і пероксиредоксин 1 (Prdx1) і зменшилася рівні IL-6 та TNF- [12].
Ефект пунікової кислоти над PPAR також пов’язаний з метаболізмом ЛПВЩ. Кролики, які отримували мікрокапсульований гранат, продемонстрували змінений ліпідний склад частинок ЛПВЩ. PPAR і PPAR можуть змінювати структуру ЛПВЩ шляхом регуляції експресії генів, пов’язаних з метаболізмом ЛПВЩ [86].
3.2.2. Участь пунікової кислоти в інгібуванні гіперактивації кальпаїну
Кальпаїни є кальцій-залежними цистеїновими протеазами, які були причетні до кількох нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та Хантінгтона. Кальпаїни важливі для синаптичної функції та нейропластичності, оскільки вони проявляють нейропротекторний ефект при базовій експресії, тоді як надмірна активація призводить до нейротоксичності. Кальпаїн-1 і кальпаїн-2у великій кількості в мозку, і їхня гіперактивація причетна до пізніх стадій нейродегенеративних захворювань [92].
Кальпаїн -1 надмірно експресується на пізніх стадіях хвороби Альцгеймера, утворюючи токсичні фрагменти тау у відповідь на лікування агрегатом А. З іншого боку, було встановлено, що калпаїн -2 демонструє підвищену ранню активність у патогенезі хвороби Альцгеймера на мишачій моделі та корелює зі зниженням когнітивних функцій і збільшенням А у зразках неокортикальних тканин пацієнтів із хворобою Альцгеймера [92,93].
У мишей з індукованою фенологією хвороби Мачадо-Джозефа (MJD) спостерігалася надмірна активація базової системи кальпаїну, що призвело до збільшення клітинної смерті в мозочку. Усунення кальпаїну -2 у мишей із індукованою фенологією MJD призвело до зниження нейротоксичності та збільшення виживання мишей [94].
Інгібітори кальпаїну, як відомо, мають нейропротекторну дію; тому фармацевтичні компанії розробили інгібітори кальпаїну як потенційні терапевтичні препарати для лікування хвороби Альцгеймера, серед інших хвороб [95].
Ефекти інгібування кальпаїну сприяли нейропротекторним ефектам, виявленим нанокомпозицією PSO, комерційно представленою як продукт GranaGard®. Препарат містить високі рівні пунікової кислоти, що призвело до затримки хвороби Крейтцфельда-Якоба (ХКЯ) на 60–80 днів із подальшим уповільненням прогресування захворювання [88]. Було встановлено, що цей самий препарат знижує утворення А, накопичення циклін-залежної кінази 5 (cdk5) і ключового мітохондріального ферменту цитохром-с-оксидази у трансгенних мишей [43].
Крім того, дослідження качки підтвердили, що метаболіт пунікової кислоти, CLA, пригнічує активний центр µ-кальпаїну, надаючи нейропротекторну дію проти H2O2 та індукованої деградації А в клітинних лініях нейробластоми людини [96].
3.2.3. Пунікова кислота індукує вищу експресію GLUT4
Іншим загальним явищем для кількох нейродегенеративних захворювань є порушення метаболізму глюкози та функції та експресії транспортерів глюкози. Наприклад, гіпометаболізм глюкози внаслідок зниження експресії транспортерів глюкози в мозку виникає при хворобі Альцгеймера [97].
Подібним чином припускають, що порушення метаболізму енергії та глюкози відіграють певну роль у розвитку патології хвороби Хантінгтона [98]. Людський мозок експресує десять різних натрій-незалежних транспортерів глюкози (GLUT), які в поєднанні з натрій-залежними котранспортерами глюкози (SGLT) і уніпортерним білком SWEET відповідають за поглинання глюкози.
GLUT4 є анінсуліночутливим транспортером глюкози, який експресується в гіпоталамусі, сенсомоторній корі, мозочку, гіпокампі та гіпофізі. Його фізіологічна роль невідома, але деякі з його запропонованих функцій включають його участь у сприйнятті глюкози, інсулінової модуляції транспорту глюкози в окремих областях мозку та транспорту глюкози, у разі високої потреби, до рухових нейронів [97,98].
При хворобі Альцгеймера, разом зі зниженим поглинанням глюкози в дуже активних ділянках мозку, таких як кора, гіпокамп і церебральні мікросудини, зменшуються транспортери глюкози (GLUT) [98,99]. Порушення експресії GLUT-4 у нейронах гіпокампу може бути пов’язане з короткочасною втратою пам’яті та дезорієнтацією у пацієнтів з хворобою Альцгеймера [100].
Додавання трьох щоденних капсул PSO у 52 пацієнтів із ожирінням і діабетом 2 типу продемонструвало збільшення експресії гена GLUT-4 і зниження рівня цукру в крові натще [85]. Подібним чином спостерігалося збільшення експресії мРНК і білка GLUT4 в адипоцитах 3T3-L1, оброблених пуновою кислотою [83].
3.2.4. Вплив пунікової кислоти на HDL та PON1
Іншим механізмом, пов’язаним із захворюваннями, пов’язаними з окислювальним стресом, є зміна параоксонази 1 (PON1) у циркулюючій плазмі. Сімейство ферментів параоксонази (PON) — це група поліморфних лактоназ із широкою субстратною специфічністю, які мають потужні антиоксидантні, протизапальні та антиапоптотичні властивості.
Їх багато в ЛПВЩ, а PON1, пов’язаний з ЛПВЩ, допомагає запобігти окисленню ЛПНЩ [101,102]. Низькі рівні холестерину PON1 і HDL пов’язані з високою вразливістю до окислювального пошкодження ліпідів, білків і ДНК і підвищеною імунозапальною відповіддю.
Зниження вмісту PON1 також пов’язане з нейротоксичними ефектами імунозапальних та нітроокислювальних шляхів у людей, які страждають на нейропрогресивні розлади, такі як великий депресивний розлад, біполярний розлад і шизофренія [103]. У НД повідомлялося про зміни PON1 циркулюючої плазми [101]. Крім того, зниження рівня PON1 є поширеним у пацієнтів із ХП порівняно зі здоровими людьми [104].
Гранат індукує модифікацію ліпідного складу та функціональності ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Кролики отримували протягом 30 днів мікрокапсульований гранат, який індукував підвищення рівня холестерину ЛПВЩ і фосфоліпідів ЛПВЩ, знижував рівні не-ЛПВЩ сфінгомієліну та знижував вміст співвідношення тригліцеридів і фосфоліпідів. Спостерігалося підвищення функціональності ЛПВЩ і покращення стійкості до окислення, швидше за все, в результаті зниження рівня тригліцеридів ЛПВЩ і підвищення активності PON1 [86].
У подібному дослідженні жінки з гострим коронарним синдромом отримували мікрокапсульований гранат протягом 30 днів, що зрушило розподіл від великих ЛПВЩ до проміжних і малих частинок, і спостерігалося зниження рівня тригліцеридів і підвищення активності PON1. Ремоделювання ЛПВЩ не змінило спорідненість ліпопротеїну до PON1, оскільки активність PON1 залишалася постійною до або після прийому добавок.
Це означає, що більш висока активність PON1 після прийому гранатових добавок зумовлена його більш високим синтезом [87]. Крім того, ізомери CLA, зокрема c9 і t11, допомагають захистити PON1 від окисного окислення та стабілізації залежно від концентрації шляхом зв’язування зі специфічним сайтом зв’язування на молекулі PON1 [102].
Оскільки мікрокапсульований гранат складається з багатьох корисних нутрицевтичних компонентів, у тому числі пунікової кислоти, необхідно провести нові дослідження для вивчення прямого впливу пунікової кислоти на PON1 і HDL. Таким чином, пунікова кислота (PuA) може діяти як (1) агоніст PPARs. , що зменшує нейрозапалення та гіперфосфорилювання тау та проводить менше утворення та агрегації А.
Пунікова кислота зменшує утворення А шляхом (2) інгібування активації кальпаїну та циклінзалежної кінази 5 (cdk5), обмежуючи гіперфосфорилювання білка тау. Подібним чином (3) PuA збільшує експресію білка GLUT4, регулюючи метаболізм глюкози в мозку, знижуючи резистентність до інсуліну та зменшуючи гіперфосфорилювання тау-білків. Як частина його сильного антиоксидантного ефекту, (4) PuA підвищив антиоксидантні властивості ЛПВЩ і активності PON1, зменшуючи утворення АФК і перекисне окислення ліпідів (рис. 6).
4. Заключні зауваження та перспективи на майбутнє
Пунікова кислота є важливою нутрицевтичною сполукою для профілактики та лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, Паркінсона та Хантінгтона.
Пунікова кислота може зменшити окисне пошкодження та запалення шляхом збільшення експресії рецепторів, що активуються проліфераторами пероксисом. Крім того, він може зменшити утворення бета-амілоїдних відкладень і гіперфосфорилювання тау шляхом збільшення експресії білка GLUT4 і інгібування гіперактивації кальпаїну. Мікрокапсульований гранат із високим вмістом пунікової кислоти підвищує антиоксидантну активність PON1 у ЛПВЩ.
Подібним чином інкапсульовані гранатові препарати з високим вмістом пунікової кислоти показали підвищення антиоксидантної активності PON1 у ЛПВЩ. Однак пунікова кислота демонструє дуже низьку проникність через гематоенцефалічний бар’єр, що призводить до дуже обмеженого впливу на неврологічні розлади.
Щоб подолати цю проблему, формули, націлені на мозок, які обходять ГЕБ, мають кращі результати щодо зменшення симптомів НД, таких як зниження експресії гена білка-попередника амілоїду, окисного стресу та нейрозапалення. У майбутніх дослідженнях, які зосереджуватимуться на впливі пунікової кислоти на нейродегенерацію, необхідно пам’ятати про вплив ГЕБ на біодоступність біоактивної молекули в мозку та спробувати розробити специфічні механізми доставки, які дозволять здійснювати локалізовані ефекти.
Авторські внески: Концептуалізація, MA-R. і DG-F.; розслідування, ЦМГ-В.; письмово-оригінал підготовки чернетки, CMG-V.; написання-рецензування та редагування, MA-R., MM-Á., DG-F. іC.MG-V.; візуалізація, MA-R., DG-F. і MM-Á. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.
Фінансування: ця робота була підтримана Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez стипендія та Школою інженерії та науки Технологіко де Монтеррей.
Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.
Заява про інформовану згоду: не застосовується.
Подяка: автори дякують Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) за стипендію Клаудії Меліси Герра Васкес [CVU 1078786], а також кафедри Nutriomics і Emerging Technologies, а також кафедри досліджень біопроцесів Tecnológico de Monterrey. Фігурки були створені за допомогою BioRender.com.
Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Список літератури
1. Wyss-Coray, T. Старіння, нейродегенерація та омолодження мозку. Nature 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]
2. Checkoway, H.; Лундін, JI; Kelada, SN Нейродегенеративні захворювання. IARC Sci. опубл. 2011, 163, 407–419.
3. Принц, М.; Брайс, Р.; Альбанезе, Е.; Вімо, А.; Рібейро, В.; Ferri, CP Глобальна поширеність деменції: систематичний огляд і метааналіз. Демент Альцгеймера. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]
4. Акбар, М.; Пісня, Б.-Ж.; Есса, М.М.; Хан, М. Гранат: ідеальний фрукт для здоров'я людини. Міжн. J. Nutr. Pharm. Нейрол. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]
5. Віуда-Мартос, М.; Фернандес-Лопес, Дж.; Pérez-Alvarez, JA Гранат і його численні функціональні компоненти, пов’язані зі здоров’ям людини: огляд. компр. Rev. Food Sci. Food Saf. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]
6. Джалал, Х.; Пал, MA; Хамдані, Х.; Ровіда, М.; Хан, Н. Н. Антиоксидантна активність екстрактів порошку шкірки граната та насіння. J.Pharmacogn. Фітохім. 2018, 7, 992–997.
7. Кіралан, М.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Вміст олії та кон’югованої ліноленової кислоти в насінні важливих сортів граната (Punica Granatum L.), вирощених у Туреччині. J. Am. Нафта хім. Соц. 2009, 86, 985–990. [CrossRef]
8. Peng, Y. Порівняльний аналіз біологічних компонентів насіння граната з різних сортів. Міжн. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [CrossRef]
9. Касеке, Т.; Опара У.Л.; Fawole, OA Вплив ферментативної попередньої обробки насіння на фізико-хімічні властивості, біоактивні сполуки та антиоксидантну активність олії насіння граната. Молекули 2021, 26, 4575. [CrossRef]
10. Шабан, Нова Зеландія; Талаат І.М.; Ельрашіді, Ф. Х.; Хегазі, А.Ю.; Султан, А. С. Терапевтична роль екстракту олії насіння граната (Punica Granatum) на оновленні та резорбції кісткової тканини у щурів з яєчниками. J. Nutr. Health Aging 2017, 21, 1299–1306 [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
