Сприятливий вплив екзогенних кетогенних добавок на процеси старіння та вікові нейродегенеративні захворювання. Частина 3

2.4. Мітохондріальна дисфункція

Мітохондріальна дисфункція пов'язана зі зниженням мітохондріальної активності, наприклад з дефектом дихального ланцюга, зниженням синтезу та рівня АТФ, а також збільшенням продукції АФК.

Все більше досліджень показує, що знижена активність мітохондрій може погіршити пам’ять людей. Мітохондрії є важливим компонентом клітини. Вони відповідають за перетворення енергії в хімічні речовини, необхідні клітині, тим самим підтримуючи виживання та функціонування клітини. Мітохондрії є не тільки центром перетворення енергії, але й тісно пов’язані з клітинними мембранами, ендоплазматичним ретикулумом та іншими клітинними структурами. Вони відіграють важливу роль у регулюванні клітинного метаболізму, підтримці клітинного гомеостазу та захисті клітин від пошкодження, викликаного окислювальним стресом.

Дослідження виявили, що мітохондріальна дисфункція тісно пов’язана з погіршенням пам’яті. Наприклад, кількість і функція мітохондрій у клітинах мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера значно знижені, а пошкодження мітохондріальної ДНК або мутації також можуть призвести до виникнення та прогресування деменції. Крім того, деякі дослідження також виявили, що ослаблена антиоксидантна здатність мітохондрій, уповільнений енергетичний метаболізм і порушення метаболізму іонів кальцію також пов’язані з погіршенням пам’яті.

Однак ми повинні дивитися і з позитивного боку. Підтримуючи функцію та здоров’я мітохондрій, ми можемо покращити пам’ять і запобігти багатьом віковим захворюванням. Ось кілька простих способів, які допоможуть вам підтримувати здоров’я мітохондрій:

1. Харчуйтеся збалансовано. У раціоні має бути достатня кількість поживних речовин, включаючи вітаміни, мінерали, білки, вуглеводи та жири. Зверніть особливу увагу на споживання антиоксидантів, багатих на вітамін В, вітамін С, вітамін Е, селен, цинк тощо.

2. Продовжуйте тренуватися. Помірні фізичні вправи можуть сприяти здоров’ю серцево-судинної та дихальної систем і покращити метаболічну ефективність і робочу здатність мітохондрій.

3. Уникайте шкідливих звичок, таких як надмірне вживання алкоголю, куріння, переїдання тощо, які завдають шкоди вашому здоров’ю.

4. Добре висипайтеся. Сон відіграє важливу роль у відновленні та підтримці функції мітохондрій. Рекомендується забезпечити 7-8 годин сну вночі, підтримувати регулярний ритм біологічного годинника та намагатися не лягати спати пізно вночі.

Коротше кажучи, ми повинні приділяти увагу здоров’ю та функціонуванню мітохондрій і сприяти нормальній роботі та метаболізму мітохондрій, дотримуючись здорового способу життя та збалансованого харчування, тим самим покращуючи пам’ять та захищаючи фізичне здоров’я. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам’яті

Ця відмітна ознака старіння може бути викликана, наприклад, зниженням мітохондріального біогенезу, дефектною мітофагією та мутаціями мтДНК, що призводять до процесів (наприклад, посилення запальних процесів), які можуть зменшити тривалість життя, збільшити та ризик вікових захворювань [69,153]. ].

Дійсно, було продемонстровано, що зниження мітохондріальних функцій або пошкодження мітохондрій також може бути на тлі розвитку нейродегенеративних захворювань [154] через надмірне утворення АФК, що призводить до запалення та геномної нестабільності. Ці процеси можуть посилювати клітинне старіння, процеси старіння та розвиток вікових захворювань [154].

Було також продемонстровано, що підвищений рівень АФК може генерувати захисні, гомеостатичні (пом’якшувальні) процеси (наприклад, на клітинні процеси, що обмежують тривалість життя через залежні від АФК, захисні шляхи реакції на стрес), але внаслідок прогресування старіння вище певного рівня , АФК можуть викликати (поглибити) вікові пошкодження [155].

Було продемонстровано, що аутофагія (і мітофагія) зменшується з віком [156], що може генерувати накопичення пошкоджених мітохондрій, тим самим посилюючи запалення (наприклад, через підвищену активацію NLRP3/NOD-подібного рецепторного піринового домену 3 і NF-κB, спричинену рівнем АФК. ), загибель клітин (наприклад, через активацію каспаз і переходу мітохондріальної проникності/пору mPT через надлишок АФК) і пошкодження ДНК (АФК, що призводить до посилення апоптотичної передачі сигналу, наприклад p53) [153].

Крім того, було продемонстровано, що дефекти в мітохондріях і аутофагії (через агрегацію не тільки β-синуклеїну та пептиду А, але й порушених мітохондрій) можуть відігравати роль у розвитку нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера [153,156–158].

Таким чином, ліки або втручання, такі як обмеження калорійності, які можуть сприяти аутофагії та мітофагії, таким чином пригнічувати мітохондріальну дисфункцію, виробництво АФК, агрегацію токсичних білків, запалення, загибель клітин і старіння клітин, можуть затримати вікову дегенерацію, продовжити тривалість здорового життя та полегшити нейродегенеративні захворювання [159–161].

Дійсно, наприклад, було продемонстровано, що SIRT1 відіграє роль у елімінації пошкоджених мітохондрій через аутофагію (за рахунок посилення активності білків аутофагії) [162–164] та в мітохондріальному біогенезі (збільшення мітохондріального біогенезу) через підвищений транскрипційний кофактор PGC{{3 }} активність [87] (рис. 1), тоді як мітохондріальна деацетилаза SIRT3 контролює (знижує) рівень АФК шляхом посилення антиоксидантної активності супероксиддисмутази 2 (SOD2) під час обмеження калорійності, що призводить до підвищення стійкості до окисного стресу [165].

Крім того, було також продемонстровано, що підвищена активність SIRT3 може пригнічувати утворення пор mPT, що може запобігати мітохондріальним дисфункціям [166]. Було також продемонстровано, що активація PGC-1 може посилювати мітохондріальний біогенез і покращувати мітохондріальний енергетичний метаболізм, таким чином збільшуючи тривалість життя та захищаючи від нейродегенеративних захворювань [167].

PGC-1 може зв’язувати та коактивувати фактор транскрипції PPAR (належить до надродини ядерних рецепторів) і сприяє не тільки мітохондріальному біогенезу, але й активності SOD і каталази, метаболізму глюкози та окисного фосфорилювання [162,168–170], тоді як знижує рівень NF-κB і прозапальних цитокінів [171,172], а також генерацію А [173,174].

Дійсно, знижений рівень PGC1- може призвести до зниження мітохондріального дихання та посилення запальних процесів [175]. Крім того, роз’єднання мітохондрій через надмірну експресію білка роз’єднання 1 (UCP1) також може збільшити тривалість життя [176].

2.5. Змінений міжклітинний зв'язок: посилення запальних процесів

Процеси старіння також пов’язані з порушенням регуляції міжклітинних зв’язків і міжклітинного зв’язку, що призводить, серед іншого, до стерильного (активація імунної відповіді без появи патогенів), хронічного, слабкого запалення (названого «запальним») з активацією NF-κB , а також посилений синтез і вивільнення прозапальних цитокінів (наприклад, IL-1 і TNF- / фактор некрозу пухлини- ) [69,125,177,178].

Підвищення запальних процесів і рівнів прозапальних цитокінів також може посилити (запустити) процеси старіння, наприклад, через посилену активацію внутрішньоклітинної багатобілкової сенсорної інфламмасоми NLRP3, викликане старіючими клітинами вивільнення прозапальних цитокінів і рівень NF-κB і передачу сигналів [177,179,180]. Також було продемонстровано порушення аутофагії у старих організмів (наприклад, зниження активності аутофагії), а також у пацієнтів із хворобою Альцгеймера та Паркінсона [181,182].

Було припущено, що старіння (наприклад, зменшення аутофагії з віком) може стимулювати передачу сигналів NF-κB, транскрипційний фактор якого NF-κB (подібно до збільшення АФК мітохондріями та агрегації A ) стимулює запальні процеси, наприклад, через підвищення експресії NLRP3 і Вивільнення IL-1 [161,179,183–185], тоді як аутофагічне захоплення пошкоджених мітохондрій (що призводить до зниження рівня ROS) пригнічує стимуляцію NLRP3 [161]. Таким чином, було припущено, що аутофагія може генерувати протизапальний ефект шляхом інгібування інфламмасоми NLRP3, таким чином пом’якшуючи NLRP3-викликане розщеплення про-IL-1 до його активної форми/IL-1 каспазою -1 [186,187]що призводить до затримки процесів старіння [180].

Крім того, чутливість передачі сигналів AMPK зменшується з віком [180, 188], що пом’якшує його інгібіторну активність щодо передачі сигналів NF-κB [82] (рис. 1) і погіршує аутофагічну активність, що призводить до посилення окислювального стресу та активації запалення [180] і може зменшити тривалість життя [82]. ].

Оскільки mTORC1 здатний інгібувати аутофагію (наприклад, мітофагію або макроаутофагію змінених білків), усі препарати або втручання, які можуть інгібувати mTORC1 (наприклад, обмеження калорійності, що призводить до інгібування mTOR), можуть бути потужними уповільнювачами процесів старіння та продовженням тривалості життя через інгібування запалення [180]. ] (Рисунок 1), за допомогою якого можна полегшити не лише нейрозапалення, але й нейродегенерацію та пов’язані з нею захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та бічний аміотрофічний склероз [183,189]. Дійсно, інгібування передачі сигналу NF-κB вдалося запобігти віковим особливостям у мишачих моделей, подовжуючи їхнє довголіття [190].

2.6. Клітинне старіння

Клітинне старіння може бути викликане внутрішньоклітинними та позаклітинними, геномними та епігеномними шкідливими стимулами та пошкодженнями, що призводять до ознак старіння (наприклад, віковий стрес: окислювальний стрес і вкорочення теломер; метаболічний, а також ER стрес; мітохондріальна дисфункція, втрата протеостазу) [ 191–193].

Однією з головних особливостей старіння є посилення клітинного старіння (необоротна зупинка клітинного циклу, що регулюється, наприклад, стиранням теломер/ушкодженням ДНК, залежною від p53-відповіді на пошкодження ДНК, у якій активується p53).

Надмірне накопичення старіючих клітин, які сповільнюють регенерацію тканин і є стійкими до апоптозу (наприклад, шляхом активації антиапоптотичних білків сімейства Bcl-2/Bcell lymphoma-2, що призводить до резистентності до сигналів, що індукують апоптоз), може викликати шкідливий вплив процеси на навколишніх клітинах шляхом секреції прозапальних агентів (факторів SASP, наприклад, IL-1 ,) та інших компонентів (наприклад, IGF-1) [2,191,194,195].

Наприклад, попередні дослідження показують, що швидке введення IGF-1 може сприяти проліферації та виживанню клітин, тоді як тривале введення IGF-1 сприяє зупинці росту та старінню клітин (причому останнє посилює процеси старіння та пригнічує пухлиноутворення) через SIRT1 інгібування та підвищення активності р53 (через посилення ацетилювання) [196] і пригнічення аутофагії (наприклад, через mTOR) [197] (Малюнок 1).
Дійсно, SIRT1 може пригнічувати не тільки пошкодження ДНК, але й клітинне старіння через деацетилювання (інгібування) p53, що призводить до ефекту антистаріння [198]. На відміну від клітинного старіння, клітинний стан спокою виникає, коли рівень живлення або фактора росту дуже низький (або відсутній), що призводить до оборотної зупинки клітинного циклу. У цьому стані клітини можуть перешкоджати ініціації клітинного старіння [199] і відігравати певну роль у підтримці стовбура [200]. Однак підтримання клітинного балансу, старіння клітин є двосічним мечем [2].

Наприклад, клітинне старіння може зменшити фіброз печінки [201], сприяти відновленню тканин і відігравати роль не лише у фізіологічних, але й патофізіологічних процесах (наприклад, ембріогенез і загоєння ран) [195] і запобігати розвитку раку [202], але перебільшено ослаблення процесів клітинного старіння та накопичення старіючих клітин може породжувати (або посилювати) старіння і, як наслідок, розвиток вікових захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та рак [192,195,203–205].

Таким чином, ліки для клітинного старіння потребують пильної уваги. За умов дефіциту глюкози індукована AMPK активація p53 посилює виживання клітин (p53-залежна зупинка метаболізму), але надмірна (тривала) активація AMPK призводить до посиленого p53-залежного клітинного старіння [206,207]. Однак не тільки SIRT, але й активація AMPK може покращити клітинне старіння за допомогою, наприклад, інгібування прозапальних медіаторів [5,81,82] (рис. 1).

2.7. Втрата протеостазу та виснаження стовбурових клітин

Порушення білкового гомеостазу (втрата протеостазу) з віком також може бути на тлі старіння та супутніх захворювань (наприклад, нейродегенеративних захворювань), що призводить до дисрегуляції білкового синтезу, деградації та агрегації, дезагрегації, збирання, згортання та торгівлі білками [208]. ].

Наприклад, активність f-убіквітин-протеасомної системи та аутофагії зменшуються з віком [209], тоді як підвищена активність f-протеостазної мережі (наприклад, посилена аутофагія) подовжує тривалість здоров’я та життя [210]. Інгібування шляхів mTOR (наприклад, шляхом обмеження калорій через зниження синтезу білка та активації аутофагії) може покращити білковий гомеостаз і подовжити тривалість життя [211, 212] (рис. 1).

Було продемонстровано, що підтримуваний мітохондріальний протеостаз подовжує тривалість життя та знижує агрегацію білка А на моделях хвороби Альцгеймера [213]. Крім того, знижена активність аутофагіально-лізосомального шляху може відігравати роль у розвитку як хвороби Альцгеймера, так і хвороби Паркінсона та інших нейродегенеративних захворювань [77].

Дійсно, активація мітофагії (за допомогою якої аутофагійно-лізосомальний шлях переміщує пошкоджені/дисфункціональні мітохондрії) змогла збільшити тривалість життя черв’яків і усунути когнітивний дефіцит у моделях хвороби Альцгеймера [214,215]. Активація AMPK може брати участь у підтримці протеостазу через інгібування mTOR і фосфорилювання eIF2 (еукаріотичний фактор ініціації 2; в результаті ослаблення синтезу білка) і через активацію аутофагії [79,80] (рис. 1). Крім того, було також продемонстровано, що аутофагію можна посилити за допомогою інгібування mTOR за допомогою SIRT1 [216] (рис. 1).

Таким чином, активація AMPK/SIRT1 і інгібування активності mTOR (mTORC1, але не mTORC2, тому що останній необхідний для аутофагії) можуть бути перспективною мішенню в терапії проти старіння [77]. Дійсно, старіння та захворювання, пов’язані з віком, можуть підвищувати регуляцію mTORC1 [77]. 69]. Виснаження стовбурових клітин може відігравати певну роль у старінні та появі вікових захворювань через втрату регенеративної здатності клітин, тканин, органів і органів.

Наприклад, активність і кількість гемопоетичних клітин і кишкових стовбурових клітин зменшується з віком, що призводить до зменшення кількості лімфоїдних клітин і адаптивної імунної відповіді, збільшення ризику розвитку анемії та кількості мієлоїдних клітин, а також збоїв у роботі кишечника [217,218] . Крім того, також було продемонстровано залежне від віку зниження функції n інших стовбурових клітин, таких як нейрональні стовбурові клітини [71].

Було припущено, що старіння стовбурових клітин може бути викликано кількома факторами, такими як пошкодження та мутація ДНК, клітинне старіння, дефекти протеостазу, мітохондріальна дисфункція та стирання теломер [63,71].

Таким чином, ми можемо зробити висновок, що активація AMPK/SIRTs-модульованих сигнальних шляхів, інгібування ефектів mTOR (наприклад, шляхом інгібування шляху IIS) і модуляція експресії генів (наприклад, інгібіторами HDAC) можуть пом’якшити процеси старіння (відмітні ознаки) через прямі та непрямі дії. таким чином (наприклад, покращення однієї з ознак старіння, як-от стирання теломер, може покращити інші ознаки старіння, такі як старіння та мітохондріальна дисфункція), що призводить до подовження тривалості життя та затримки появи нейродегенеративних захворювань.

For more information:1950477648nn@gmail.com