ТМА, пов’язана з вагітністю, у 13--річної пацієнтки, яку успішно пролікували екулізумабом: звіт про випадок
Jul 04, 2024
Дитячий стаціонарний курс
На момент прибуття у пацієнта була гіпертензія та дихальна недостатність, що потребувало BiPAP. У зв’язку з перевантаженням рідиною їй почали курс акваферезубезперервна ультрафільтрація. Протягом наступних 48 годин було видалено сім літрів об’єму (додаткова рис. 1), з покращенням її стану.кров’яний тиск. Після стабілізації вона пройшла aбіопсія ниркина 10 день післяпологового періоду, що виявилосятромботична мікроангіопатія(TMA), див. рис. 1. Гістологія показала тромби та артеріолярні крововиливи в клубочках, деякі з повним некрозом, а дрібні артерії показуютьфібриноїдний некрозі набряк ендотелію без помітного пошкодженняниркові канальціабо інтерстицію. Додаткове дослідження продемонструвало нормальну активність ADAMTS13 (67%) і нормальну оцінку комплементу, включаючи sC5B9 (237 нг/мл; норма<244ng/mL), C3 (115mg/dL; normal 71–150mg/ dL), C4 (30.2mg/dL; normal 15.7–47.0mg/dL), and CH50 (272units; normal 101–300units) values, normal factor H and I levels, and absence of Factor H autoanti bodies. Hemolysis labs showed elevated LDH at 1751U/L and low haptoglobin at <8mg/dL (See Fig. 2). Shiga toxin testing was not performed due toвідсутність діареї.
НОВІ ТРАВИ ДЛЯХРОНІЧНА ХВОРОБА НИРОК
Печінкові ферменти були заспокійливими, з нормальною АЛТ на рівні 14 одиниць/л. Пацієнтка була розпочата з блокади комплементу за допомогою екулізумабу одразу після результатів біопсії (11-й день після пологів) після імунізації проти менінгококової інфекції (див. Додатковий рис. 2). Профілактику пеніциліном було розпочато та продовжено протягом терапії екулізумабом.
Завдяки покращенню об’ємного статусу, респіраторного статусу та гематологічних параметрів її швидко перевели від безперервної замісної ниркової терапії до ІХС (див. Додатковий рис. 1). Невдовзі після початку застосування екулізумабу її гемоліз покращився (див. рис. 2). Її орієнтовна суха вага зрештою була встановлена як 62,5 кг (див
Рис. 1 A H&E, 400-кратне збільшення. Присутні три клубочки, причому один клубочок (стрілка) демонструє повне некротичне пошкодження, а інші показують тромби та артеріолярний крововилив. B H&E, 400-кратне збільшення. У дрібних артеріях спостерігається фібриноїдний некроз і набряк ендотелію. C Трихром, 400-кратне збільшення – Трихром висвітлює деякі фібринові тромби в клубочкових капілярних петлях. Електронна мікроскопія показує звуження просвіту клубочкового капіляра з підняттям пухкого, реактивного ендотелію від базальної мембрани та аморфного матеріалу між ендотелієм і BM
Додаткова рис. 1). Вона отримувала екулізумаб по 900 мг кожні 72 години за чотири дози. Ефективність екулізумабу оцінювали за допомогою лабораторної оцінки CH50 (ціль<14U), ecuomalizumab drug levels (goal >99 мкг/мл), sC5b9 (нг/мл), а також такі маркери, як гемоліз (включаючи гемоглобін і ЛДГ, рис. 2). Після виписки її перевели на підтримуючу дозу екулізумабу 1200 мг щотижня. Вона проходила діаліз 3 дні на тиждень і почала виділяти сечу.
Спостереження за пацієнтом
Функція нирокі виділення сечі продовжувало покращуватися в амбулаторних умовах. Рівні CH50 та рівні екулізумабу залишалися терапевтичними (екулізумаб 277 мкг/мл, CH50 12U, додаткова рис. 2). Частоту дозування екулізумабу можна було розподілити, спочатку кожні 2 тижні, потім кожні 4 тижні через 6 місяців після прояву захворювання, зі стабільністю в лабораторіях гемолізу (див. рис. 2). Через 6 тижнів після звернення вона виробляла 2 л сечі на день, і гемодіаліз було припинено. Її сироватковий Cr стабілізувався на рівні 1,3–1,5 мг/дл (див. Додатковий рис. 3) з оцінюваною швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) 53 мл/хв/1,73 м2, і всі добавки/терапію хронічної хвороби нирок було припинено. Вона залишалася лише на антигіпертензивній терапії, включаючи інгібітор АПФ для стійкої протеїнурії (яка була розпочата після того, як пацієнтка почала приймати контрацептивний засіб тривалої дії). Її екулізумаб був припинений через 12 місяців, коли її маркери гемолізу (ЛДГ, гаптоглобін) були нормальними, зі стабільними тромбоцитами та гемоглобіном (див. рис. 2). Панель генетичного тестування комплементу з 10 генів, асоційованих з aHUS (C3, CFB, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, DGKE, MCP, THBD), не виявила жодних клінічно значущих варіантів.
Обговорення та висновки
The diagnosis of pregnancy-associated TMA can be difficult, as preeclampsia, HELLP syndrome and pregnancy-associated HUS have overlapping features. However, these diagnoses are a spectrum of TMA. Pregnancy-related acute kidney injury (PR-AKI) has seen a rising incidence in the United States in the past decade, from 2.3 to 4.5 per 10,000 deliveries, with hypertensive disorders of pregnancy, such as preeclampsia, being a common cause of PR-AKI [1–3]. The incidence of pregnancy-associated TMA is rare, estimated at 1 in 25,000 pregnancies. Pregnancy-associated TMA is defined by the occurrence of fibrin and/ or platelet thrombi in the microvasculature, leading to mechanical hemolysis and thrombocytopenia during pregnancy or postpartum, not resolved by delivery. The only treatment for pre-eclampsia and HELLP syndrome is delivery, with resolution of the associated pre-eclampsia and HELLP syndrome symptoms typically seen within 72 hours of delivery [4–6]. Pregnancy-associated HUS in pregnancy is associated with dysregulation of the alternative complement pathway and is often a diagnosis of exclusion [4, 5]. Pregnancy-associated HUS primarily occurs postpartum in three-fourths of cases, and the combination of LDH>600 ОД/л з Cr > 1,9 мг/дл асоціюється з диференціацією ГУС, пов’язаного з вагітністю, від HELLP у післяпологовому періоді [4–7]. Наша пацієнтка відповідає цьому опису з післяпологовим початком, підвищеними ЛДГ і Cr, а також патологічною презентацією фібрину та тромбоцитарних тромбів у мікроциркуляторному руслі. Стійкий гемоліз із прогресуючою нирковою недостатністю та гіпертензією (які зберігалися понад 72 години після пологів), а також виключення ТТП також підтверджують діагноз.
ТМА рідко зустрічається у пацієнтів зі злоякісною гіпертензією, спричиненою захворюваннями, відмінними від ГУС, пов’язаного з вагітністю, що робить злоякісну гіпертензію малоймовірною причиною захворювання пацієнта [8].
Фактори ризику П-ГУС включають дисрегуляцію системи комплементу, прееклампсію, післяпологову кровотечу, відшарування плаценти, ненародження та особистий або сімейний анамнез атипового ГУС [1]. Значна частка пацієнтів із ГУС, пов’язаним із вагітністю, може мати тяжкий ГПН, що потребує діалізу; Довгострокові ускладнення можуть включати хронічну хворобу нирок проти ниркової недостатності, яку необхідно лікувати за допомогою тривалої діалізної терапії та/або можливої трансплантації нирки [1, 2, 5, 6]. Історично склалося так, що лікування ГУС, пов’язаного з вагітністю, включало обмін плазми з частотою відповіді близько 50% [5]. В епоху блокади комплементу за допомогою таких препаратів, як екулізумаб, результати значно покращилися [9]. Жодних контрольованих клінічних випробувань не проводилося; однак, за оцінками, майже 90% пацієнтів досягають гематологічної та ниркової ремісії. Віддалені результати та тривалість лікування залишаються неясними, а повторна вагітність потребуватиме мультидисциплінарної оцінки, оскільки це буде високим ризиком як для матері, так і для дитини [5]. У нещодавньому дослідженні Rondeau та ін. [10] оцінювали 44 вагітності у 41 пацієнтки з попереднім діагнозом аГУС, з яких 24 вагітних отримували екулізумаб. Було чотири пацієнтки, кожна з яких повідомила про 1 подію ТМА під час вагітності, лише 1 отримувала екулізумаб до події ТМА. Наступні пацієнти продовжували приймати екулізумаб, двоє з яких продовжували народжувати здорових дітей.
Абревіатури ТМА: Тромботична мікроангіопатія;ХХН: Хронічна хвороба нирок; AKI: гостре ураження нирок; PR-AKI: гостре ураження нирок, пов’язане з вагітністю; CR: креатинін; HELLP: гемоліз, підвищення рівня печінкових ферментів, низький рівень тромбоцитів; iHD: переривчастий гемодіаліз; ШКФ: швидкість клубочкової фільтрації; ГУС: гемолітичний уремічний синдром; MICU: Медичне відділення інтенсивної терапії.
Додаткова інформація
Онлайн-версія містить додаткові матеріали, доступні за адресою https://doi. org/10.1186/s12882-022-02766-y. Додатковий файл 1: Додатковий малюнок 1. Вага над допуском. Зелені стрілки представляють початок HD, кожна крапка представляє вагу після лікування. Червона лінія позначає час акваферезу. Фіолетова лінія позначає час на CRRT. Після переходу CRRT назад на HD останнє лікування пацієнта HD позначено помаранчевою стрілкою. Додатковий файл 2: Додатковий малюнок 2. Сині точки представляють рівні екулізумабу пацієнта протягом усього перебігу хвороби. Пунктирна блакитна лінія позначає цільовий рівень екулізумабу (99 мкг/мл). Зелені точки представляють рівень CH50 пацієнта протягом усього перебігу хвороби, а пунктирна зелена лінія представляє ціль придушення CH50 (12 ОД). Червоні/сині точки представляють рівень sC5b9 пацієнта протягом курсу, а пунктирна червона лінія представляє цільовий рівень (244 нг/мл). Чорна стрілка позначає першу та останню дози екулізумабу. Додатковий файл 3: Додатковий малюнок 3. Сироватковий креатинін протягом клінічного перебігу. Зелена стрілка позначає початок HD і остаточне лікування. Подяка Автори хочуть подякувати Кетрін ВанденХойваль, доктору медичних наук, за її допомогу із зображеннями біопсії нирок. Внески авторів EC, DC, VT та EE зробили внесок у концепцію та дизайн дослідження. Підготовку матеріалу, збір та аналіз даних виконувала ЕК. Першу чернетку рукопису написав EC, а DC, VT і EE прокоментували попередні версії рукопису. EC, DC, VT та EE прочитали та схвалили остаточний рукопис. Фінансування не застосовується. Наявність даних і матеріалів Не застосовується.
